LEUSTATINE 1 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEUSTATINE 1 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cladribine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..10,00 mg

Pour un flacon

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie à tricholeucocytes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose usuelle : le traitement recommandé consiste en une cure unique deLEUSTATINE administrée en perfusion intraveineuse continue pendant 7 joursconsécutifs à raison de 0,1 mg/kg/jour (3,6 mg/m²/jour). Il n’est pasconseillé de s’écarter de cette posologie.

Si le patient ne répond pas à une première cure de LEUSTATINE entraitement d'une leucémie à tricholeucocytes, il est peu vraisemblable qu'iltire un quelconque bénéfice d'une cure ultérieure.

Cependant, l'expérience limitée disponible semble indiquer qu'un résultatsupplé­mentaire peut être obtenu par un deuxième traitement chez les patientsqui rechutent après avoir répondu au traitement initial.

LEUSTATINE doit être diluée avec du chlorure de sodium 0,9 % pourpréparations injectables avant administration. L'emploi de dextrose à 5 %comme diluant est déconseillé en raison d'une intensification de ladégradation de la cladribine.

Utiliser des récipients, poches et tubulures à perfusion en PVC (voirrubrique 6.2).

En cas d'utilisation d'une même tubulure en vue de la perfusionséqu­entielle de différents produits, la tubulure doit être rincée avec duchlorure de sodium pour préparation injectable avant et après la perfusion deLEUSTATINE.

Préparation d'une dose journalière unique :

La solution de LEUSTATINE doit être filtrée à travers un filtre pourseringue stérile, hydrophile, jetable, de 0,22 µm de porosité, avantintroduction dans une poche pour perfusion.

· Ajouter la dose calculée de LEUSTATINE, à travers le filtre stérile,dans une poche pour perfusion contenant 100 à 500 ml de chlorure de sodiuminjectable à 0,9 %.

· Perfuser en continu pendant 24 heures.

· Répéter l'opération chaque jour pendant une durée totale de 7 joursconsécutifs.

·

En cas d'administration périveineuse accidentelle, une altérationtis­sulaire locale est peu vraisemblable. En cas d'extravasation, interrompreim­médiatement l'administration du produit et la réinitier dans une autreveine. On peut également surélever le bras et appliquer de la glace pourréduire l'œdème.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationno­tamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Patients VIH positifs,

En association avec un vaccin vivant atténué et jusqu’à au moins sixmois après l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5 Interacti­onsavec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

LEUSTATINE est un antinéoplasique puissant qui peut entraîner des effetsindésirables sévères. Son administration doit être supervisée par unmédecin ayant l'expérience de l'utilisation des traitementsan­tinéoplasiques

Leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés aprèsutilisation de cladribine. Des cas de LEMP ont été rapportés de six mois àplusieurs années après un traitement par cladribine. Une association avec lalymphopénie prolongée a été rapportée dans plusieurs de ces cas. Undiagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patientsprésentant des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementauxou une aggravation de ces signes ou symptômes.

Le diagnostic d’une LEMP repose sur un examen par un neurologue, uneimagerie par résonance magnétique du cerveau et un dosage de l’ADN du virusJC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaîne parpolymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d’un test dedépistage du JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter uneLEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellemen­tjustifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi. Les patients pourlesquels une LEMP est suspectée ne devraient plus recevoir de traitement parcladribine.

La myélosuppression qui entraine neutropénie, anémie et thrombopénie,doit être anticipée. Elle est généralement réversible etdose-dépendante.

Pendant les 2 premières semaines qui suivent le début du traitement, lenombre moyen de plaquettes, la numération absolue de neutrophiles, et laconcentration en hémoglobine ont successivement diminué puis augmenté pourrevenir à la normale après respectivement 15 jours, 5 semaines et8 semaines. Les effets myélosuppresseurs de LEUSTATINE sont principalemen­tobservés au cours du premier mois suivant le traitement. Une surveillancehé­matologique stricte est recommandée pendant et après le traitement, enparticulier pendant les 4 à 8 premières semaines suivant le traitement parLEUSTATINE. La prudence s'impose chez des patients ayant une insuffisancemé­dullaire de quelque origine que ce soit, une hypoplasie prolongée étantprévisible (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

En raison de l’immunosuppression prolongée associée à l’utilisation­d’analogues nucléosidiques tels que la cladribine, il existe un risquepotentiel de tumeurs malignes secondaires. Des hémopathies malignes primairessont également un facteur de risque de tumeurs malignes secondaires.

Le traitement par LEUSTATINE entraîne une immunodépression durable avecdiminution du taux de lymphocytes CD4, pouvant se compliquer d'infectionsop­portunistes (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Les patients qui ont un test de Coombs positif ou dont le test de Coombsdevient positif doivent être surveillés attentivement en raison du risqued’hémolyse.

Une toxicité neurologique grave de type sensitivo-motrice (incluant desparaparésies et des tétraparésies irréversibles) a été rapportée chez despatients recevant LEUSTATINE en perfusion continue à fortes doses (4 à9 fois la dose recommandée dans les leucémies à tricholeucocytes). Latoxicité neurologique semble en relation avec la dose administrée ; cependant,des neurotoxicités graves ont été rapportées dans de rares cas à la doserecommandée. En cas de neurotoxicité, le médecin doit envisager le report oul'arrêt du traitement.

Des cas graves d’infections (infection respiratoire, pneumonie etinfections cutanées virales) incluant des infections d’issue fatale(septicémies) ont été rapportés (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).Toute infection active doit être traitée avant de recevoir LEUSTATINE.

Dans des essais cliniques, une fièvre a été associée à l’utilisationde LEUSTATINE chez approximativement 72% des patients (89/124). La plupart desépisodes fébriles se sont produits durant le 1er mois et n’ont pas étéassociés à des infections documentées.

La majorité des épisodes fébriles survenant chez des patientsneutro­péniques, il convient de surveiller étroitement les patients pendant lepremier mois de traitement et d'instaurer un traitement empirique parantibiothérapie s’il est cliniquement nécessaire.

Les épisodes fébriles doivent être explorés de façon appropriée.

Les patients présentant des infections à herpès doivent être traités paraciclovir.

Le prescripteur devra prudemment évaluer le rapport bénéfice/risque d'uneadministration de LEUSTATINE à des patients présentant une infectionactive.

La fièvre pouvant être accompagnée d’une augmentation des pertesliquidiennes, une bonne hydratation des patients devra être maintenue (voirrubrique 4.8 Effets indésirables).

De rares cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés lors dutraitement par cladribine chez des patients atteints d’hémopathies malignesavec une masse tumorale élevée.

Chez les patients présentant une numération leucocytaire initialementélevée, une hydratation appropriée et un traitement par allopurinol doiventêtre envisagés afin de réduire le risque de syndrôme de lyse tumorale liéau traitement.

Certains patients recevant de fortes doses de LEUSTATINE ont développé uneinsuffisance rénale aigue. En l'absence de données sur les doses àadministrer chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques, la prudenceest conseillée lors de l’administration du médicament à ces patients. Commeavec les autres agents puissants de chimiothérapie, la surveillance desfonctions rénale et hépatique doit être faite selon le contexte clinique,parti­culièrement chez les patients atteints de troubles rénaux ou hépatiquessous-jacents. En cas de néphro- ou d'hépatotoxicité, le report ou l’arrêtdu traitement devra être envisagé (voir rubrique 4.8 Effets indésirables et4.9 Surdosage).

En l'absence de données pharmacocinétiques chez le sujet âgé, il convientde surveiller étroitement ces patients.

Ils doivent faire l’objet d’une évaluation individuelle et d’unesurveillance attentive des numérations sanguines et des fonctions hépatique etrénale. En raison des risques, une évaluation au cas par cas estnécessaire

Pendant et après le traitement, l’hémogramme doit être surveillérégu­lièrement pour déterminer le degré de myélosuppression. Dans lesétudes cliniques, après une diminution réversible globale de la numérationsanguine, la numération plaquettaire moyenne a atteint 100 × 109/l après15 jours, le nombre absolu moyen de polynucléaires neutrophiles a atteint1500 × 106/l après 5 semaines, et le taux moyen d’hémoglobine a atteint12 g/dl après 8 semaines.

En raison des possibles effets génotoxiques et tératogènes de lacladribine, les patients des deux sexes en périodes d’activité génitaledoivent suivre une contraception efficace pendant le traitement et durant6 mois après le traitement.

Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d’atteintedes gamètes et des moyens de préserver leur fertilité avant la mise en routedu traitement.

La sécurité et l'efficacité de LEUSTATINE n'ont pas été établies chezl'enfant.

Ce médicament est déconseillé avec la phénytoïne ou la fosphénytoïne,les analogues nucléosidiques et la lamivudine (voir rubrique 4.5 Interacti­onsavec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

Ce médicament contient 38,2 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à1,91% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte. A prendre en compte chez les patients suivant unrégime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

La vaccination par un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquéependant la chimiothérapie et jusqu’à au moins six mois après l’arrêt dela chimiothérapie.

· Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

· Analogues nucléosidiques

En raison des similitudes de métabolisme intracellulaire, des résistancescroisées avec d’autres analogues nucléosidiques tels que la fludarabine oula 2’-deoxycoformycine peuvent se produire, c’est pourquoil’admi­nistration simultanée d’analogues nucléosidiques et de cladribinen’est pas recommandée.

· Lamivudine

Risque de diminution de l’efficacité de la cladribine par lalamivudine.

· Antivitamine K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.

· Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, temsirolimus,si­rolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

LEUSTATINE doit être administrée avec prudence lorsqu’elle est utiliséeen relai ou en association avec d’autres médicaments pouvant causer unemyélosuppres­sion. Après administration de LEUSTATINE, des précautions doiventêtre prises avant d’administrer d’autres traitements immunosuppresseurs oumyélosuppresseurs (voir rubriques 4.4 Mises en garde spéciales etprécautions d’emploi et 4.8 Effets indésirables).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison des possibles effets génotoxiques et tératogènes de lacladribine, les patients des deux sexes en périodes d’activité génitaledoivent suivre une contraception efficace pendant le traitement. Il estpréconisé de poursuivre ces mesures contraceptives durant 6 mois après letraitement.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène et génotoxique.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique deLEUSTATINE lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence LEUSTATINE est déconseillé pendant la grossesse. Cetélément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruptionsys­tématique de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à unesurveillance prénatale.

Si LEUSTATINE est utilisé durant la grossesse ou si une patiente devientenceinte alors qu’elle prend ce médicament, elle devra être informée desrisques potentiels encourus par le fœtus.

Le passage de la cladribine dans le lait maternel n’est pas connu. Enconséquence, par mesure de prudence, il est souhaitable de suspendrel’alla­itement pendant le traitement par LEUSTATINE.

Une étude de toxicité menée chez le singe Cynomolgus a montré que lacladribine entraîne des effets testiculaires (voir rubrique 5.3). Les patientshommes et femmes doivent être informés du risque d’atteinte des gamètes etdes moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début dutraitement (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné la pathologie sous-jacente des patients, la prudence estnécessaire lorsqu’un patient sous LEUSTATINE pratique des activitésnéces­sitant de bonnes conditions physiques.

4.8. Effets indésirables

La sécurité de LEUSTATINE a été évaluée chez 576 patients atteints deleucémie à tricholeucocytes traités par LEUSTATINE (études K90–091 etL91–048, n=576). Ces sujets ont reçu au moins une injection de LEUSTATINE etont fourni des donnés de sécurité. Sur la base de données compilées desécurité issues des essais cliniques sur le traitement de la leucémie àtricholeucocytes, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés(ayant une incidence ≥ 10%) étaient : pyrexie, fatigue, nausées, éruptionscutanées, céphalées et réaction au site d’administration.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés dans lesessais cliniques lors de l’utilisation de LEUSTATINE chez les patientsatteints de leucémie à tricholeucocytes et depuis la commercialisation deLEUSTATINE. Les catégories de fréquences sont définies selon la conventionsuivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), trèsrare (< 1/10000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles issues des essais cliniques).

Tableau A : Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniquesdans la leucémie à tricholeucocytes et après commercialisation

a Evénements rapportés comme effets indésirables aprèscommerci­alisation

b Les anémies hémolytiques incluent des anémies hémolytiques d’origineauto-immune

c La confusion inclue une désorientation

d La toxicité neurologique inclue neuropathie périphérique sensitive,neu­ropathie motrice (paralysie), polyneuropathie et paraparésie. Dans de rarescas, une neurotoxicité sévère a été rapportée.

e Les infiltrats pulmonaires interstitiels incluent infiltration pulmonaire,maladie interstitielle pulmonaire, pneumonie et fibrose pulmonaire. Dans laplupart des cas, ces infiltrats pulmonaires étaient d’origineinfec­tieuse.

f Les dyspnées incluent dyspnées, dyspnées d’effort et râlessibilants

g Les douleurs abdominales incluent gêne abdominale et douleur abdominale(douleur haute et basse)

h Les éruptions cutanées incluent érythème et éruption cutanée(éruption maculaire, maculo-papulaire, papulaire, prurigineuse, pustuleuse etérythémateuse)

I Les douleurs incluent douleur, mal de dos, douleur de poitrine, douleurarthritique, douleur osseuse, et douleur des extrémités

j L’insuffisance rénale inclue une insuffisance rénale aigue et uneatteinte de la fonction rénale

k Les réactions au site d’administration incluent réactions au sited’injection, réactions sur la zone du cathéter (cellulite, érythème,hémorragie et douleur) et réaction au site de perfusion (érythème, œdèmeet douleur)

Les données de sécurité suivantes sont basées sur un sous-groupe de124 patients atteints de leucémie à tricholeucocytes qui ont été inclusdans l’étude pivot (K90–091). Au cours du premier mois, une neutropéniesévère a été rapportée chez 70% des patients et une infection chez 31% despatients. Une fièvre a été rapportée chez 72% des patients. La plupart deseffets indésirables non hématologiques étaient de sévérité faible àmodérée.

La plupart des épisodes de nausées étaient de faible sévérité, nes’accompagnaient pas de vomissements et ne nécessitaient pas de traitementpar antiémétique. Chez les patients nécessitant des antiémétiques, lesnausées étaient facilement contrôlées, le plus souvent par de lachlorpromazine.

La majorité des cas d’éruptions cutanées étaient d’intensitélégère.

Myélosuppression

Dans l’étude K90–091, une myélosuppression a été fréquemmentobservée durant le premier mois suivant l’initiation du traitement parLEUSTATINE. Une neutropénie (polynucléaires neutrophiles inférieurs à500/mm3) a été observée chez 69% des patients (comparé à 25% lors del’initiation du traitement). Une anémie sévère (hémoglobine inférieure à8,5 g/dl) est apparue chez 41% des patients (comparé à 12% lors del’initiation du traitement) et une thrombopénie (plaquettes inférieures à20 × 103/mm3) est apparue chez 15% des patients (comparé à 5% lors del’initiation du traitement). Au cours du 1er mois, 43% des patients ont reçudes transfusions de globules rouges et 13% ont reçu des transfusions deplaquettes.

Le traitement par la cladribine est associé à une diminution prolongée dutaux de lymphocytes CD4 et à une diminution transitoire du taux de lymphocytesCD8. Au cours de l’examen de 78 des 124 patients inclus dans l’essaiclinique, le taux de CD4 avant le traitement était de 766/µL. Le Nadir moyende CD4, qui est survenu 4 à 6 mois après le traitement, était de 272/µL.Quinze mois après le traitement le taux moyen de CD4 restait inférieur à500/µL. Bien que le taux de CD8 soit initialement diminué, une augmentation dece taux a été observée après 9 mois. La signification clinique de cettelymphopénie CD4 prolongée n’est pas établie.

Une hypocellularité prolongée de la moelle osseuse (< 35 %) a étéobservée. On ne sait pas si cette hypocellularité est due à la fibrose de lamoelle associée à la pathologie ou à un effet toxique de LEUSTATINE.

Fièvre/infection

La fièvre fut un évènement indésirable fréquemment observé au cours dupremier mois de l’étude K90–091. Au cours du 1er mois, 12% des patients ontprésenté une fièvre sévère (supérieure ou égale à 40°C). Parmi les124 patients de l’étude, 11 présentaient une infection documentée aucours du mois précédant le traitement. 31% des patients fébriles avaient uneinfection documentée : 13,7% des patients présentaient des infectionsbac­tériennes, 6,5% des infections virales et 6,5% des infections fongiques. 70%de ces patients ont été traités de manière empirique par desantibiotiques.

Des infections graves, parfois fatales (septicémies, pneumonies) ont étéobservées chez 7 % des patients.

Au cours du second mois, le taux global d’infections documentées était de8%. Ces infections étaient légères à modérées et aucune infectionsystémique sévère n’a été rapportée. Après le 3ème mois, l’incidencemen­suelle des infections était inférieure ou égale à celle des moisprécédant le traitement par LEUSTATINE.

Parmi les 124 patients atteints de leucémie à tricholeucocytes et inclusdans les 2 essais, il y eut 6 morts suite au traitement : 1 cas était dû àune infection, 2 cas à une maladie cardiaque sous-jacente, et 2 cas à lapersistance de la leucémie à tricholeucocytes avec des complicationsin­fectieuses. Un patient est décédé d’une progression de la maladie aprèsavoir reçu un traitement supplémentaire par un autre agent dechimiothérapie.

Tumeurs

L’immunosuppression prolongée associée à l’utilisation d’analoguesnu­cléosidiques tels que la cladribine entraine un risque potentiel de tumeurssecondaires. Les hémopathies malignes constituent également un facteur derisque de tumeurs secondaires.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de LEUSTATINE chez l’enfant n’ont pasété établies.

Au cours d’une étude de phase 1 incluant des patients de 1 à 21 ansatteints de leucémie, LEUSTATINE a été administré par perfusion à des dosescomprises entre 3 et 10,7 mg/m2/ jour pendant 5 jours (une fois et demi àdeux fois la dose recommandée dans la leucémie à tricholeucocytes). Latoxicité dose-limitante était une myélosuppression sévère accompagnéed’une thrombopénie et d’une neutropénie profonde. A la dose la plusélevée, 3 des 7 patients ont développé une myélosuppression irréversibleet des infections systémiques bactériennes ou fongiques d’issue fatale.Aucune toxicité spécifique n’a été observée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes et symptômes d’un surdosage peuvent inclure : nausées,vomis­sements, diarrhée, myélosuppression sévère (incluant anémie,thrombo­pénie, leucopénie et agranulocytose), insuffisance rénale aigue,toxicité neurologique irréversible (paraparésie, tétraparésie), syndrômesde Guillain Barre et de Brown Sequard. Une neurotoxicité et unenéphrotoxicité aigües irréversibles ont été décrites chez des patientstraités à des doses ≥ 4 fois la dose recommandée dans les leucémies àtricholeucocytes.

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Les mesures indiquées en cas desurdosage en cladribine sont l’arrêt immédiat du traitement, unesurveillance étroite et l’initiation de mesures de soutien appropriées(tran­sfusions sanguines, dialyse, hémofiltration, traitementanti-infectieux…).

Les patients ayant fait un surdosage en cladribine doivent faire l’objetd’une surveillance hématologique.

Dans une étude où la LEUSTATINE a été administrée à fortes doses (4 à9 fois la dose thérapeutique recommandée) pendant 7 à 14 jours, enassociation au cyclophosphamide et à une irradiation corporelle totale en vued'une greffe médullaire, une néphrotoxicité aiguë (dysfonctionnement ouinsuffisance rénale aiguë survenant une à deux semaines après l'instaurationdu traitement), une neurotoxicité d'apparition tardive (déficit moteurprogressif et irréversible des extrémités à type de paraparésie,té­traparésie, survenant 5 à 12 semaines après le début du traitement àhautes doses) et une imunosuppression sévère avec neutropénie, anémie etthrombopénie ont été décrites.

Une polyneuropathie axonale périphérique a été observée à forte dose(environ 4 fois la dose thérapeutique) chez des patients ne recevant pas decyclophosphamide ni soumis à une irradiation totale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antimétabolites, code ATC : L01BB04 (L:antinéoplasiques et immunomodulateurs)

LEUSTATINE est un analogue purique non métabolisé parl'adénosine-déaminase ; elle est phosphorylée en 2-CdATP (ou2-chloro-2'-désoxy ATP) qui bloque la synthèse de l'ADN en inhibant laribonucléotide-réductase et l'ADN polymérase alfa.

LEUSTATINE se distingue des autres agents chimio-thérapeutiques intervenantsur le métabolisme purique par le fait qu'elle est cytotoxique à la fois pourles cellules en phase de division active comme en phase de quiescence. Dans lescellules au repos, l'accumulation progressive de 2-CdATP (ou 2-chloro-2'-désoxyATP) provoque un profond déséquilibre du pool de désoxyribonuclé­otides etempêche la réparation correcte de l'ADN.

Les lymphocytes et les monocytes sont plus sensibles que les autres cellulescar leur rapport désoxycytidine-kinase sur désoxynucléotidase est plusélevé. La désoxycytidine-kinase est responsable de la phosphorylation de ladésoxyadénosine en dérivés triphosphates. En raison de ce rapport plusélevé, ces cellules accumulent plus de 2 CdATP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre sont d'environ6 ng/ml avec une clairance corporelle totale estimée à environ 640 ml/h/kgaprès administration de LEUSTATINE par perfusion intraveineuse continue pendant7 jours. Il n'a été noté aucune accumulation de LEUSTATINE sur la périodede traitement de 7 jours. Chez les patients atteints de leucémie àtricholeucocytes, il ne semble pas exister de relation entre les concentration­ssériques et l'évolution clinique.

Pour les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie finalemoyenne était de 5,4 heures. Les valeurs moyennes de la clairance et du volumede distribution à l'état d'équilibre étaient respectivement égales à933 ± 403 ml/h/kg et 4,32 ± 2,69 l/kg.

La fixation de LEUSTATINE aux protéines plasmatiques est de l'ordre de20 %.

En dehors du mécanisme de toxicité cellulaire, on ne dispose d'aucune autreinformation quant au métabolisme ou à la voie d'excrétion de LEUSTATINE chezl'homme. Les conséquences d'une insuffisance rénale et hépatique surl'élimination de LEUSTATINE n'ont pas été étudiées chez l'homme.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude de carcinogénèse n'a été réalisée avec la cladribine.Ce­pendant, compte tenu de la génotoxicité démontrée de la cladribine, sonpouvoir carcinogène ne peut être totalement écarté.

Sur des cellules de mammifères en culture, la cladribine cause undéséquilibre intracellulaire en triphosphate désoxyribonuclé­otide.

Ce déséquilibre engendre l'inhibition de la synthèse de l'ADN ou de saréparation avec comme conséquence des cassures de brins d'ADN entraînant lamort cellulaire.

L’inhibition de l'incorporation de la thymidine dans les celluleslympho­blastiques humaines était de 90% à la concentration de 0,3 µM. Lacladribine était également incorporée dans l'ADN de ces cellules.

De plus, la cladribine s'est révélée capable d'induire des anomalieschro­mosomiques lors d'essais in vivo sur le micronucleus (moelle osseuse desouris) et in vitro sur les cellules ovariennes de hamster chinois.

La cladribine n’a pas été mutagène chez des bactéries et n’a pasinduit de synthèse anormale d’ADN dans des cultures primairesd’hé­patocytes de rat.

LEUSTATINE est tératogène chez la souris et le lapin.

Une augmentation significative des modifications fœtales a été observéechez des souris recevant 1,5 mg/kg/jour (4,5 mg/m2, une dose proche de la dosede 3,6 mg/m2 recommandée chez l’homme). Une augmentation des résorptions,une diminution de la taille des portées, et une augmentation des malformationsfœta­les ont été observées quand les souris recevaient 3,0 mg/kg/jou­r(9 mg/m2) Des malformations et une mort fœtale ont été observées chez deslapins qui recevaient 3,0 mg/kg/jour (33,0 mg/m2). Aucun effet indésirabletouchant le fœtus n’a été rapporté chez la souris à la dose de0,5 mg/kg/jour (1,5 mg/m2) ni chez le lapin à la dose de 1,0 mg/kg/jou­r(11,0 mg/m2).

La cladribine inhibe les cellules à renouvellement rapide y compris lescellules testiculaires quand elle est administrée par voie IV chez le singeCynomolgus.

Chez la souris, bien que la cladribine administrée par voie sous-cutanée à30 mg/kg/j n'affecte pas la fertilité, elle induit une diminution de lamobilité et du dénombrement des spermatozoïdes (non statistiquemen­tsignificatif) et une augmentation du nombre de spermatozoïdes non mobiles. Leseffets sur la fertilité chez l'homme ne sont pas connus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide phosphorique, phosphate disodique heptahydraté,eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Les solutions renfermant LEUSTATINE ne doivent pas être mélangées avecd'autres produits intraveineux, médicaments ou autres, ni perfuséessimul­tanément dans la même tubulure, les tests de compatibilité n'ayant pasété réalisés.

L'emploi de dextrose à 5 % comme diluant est déconseillé en raison d'uneintensifi­cation de la dégradation de la cladribine.

Utiliser des récipients, poches et tubulures à perfusion en PVC.

Des données limitées en matière de compatibilité étant disponibles, ilest conseillé d'adopter les solutés de dilution et le système de perfusionrecom­mandés.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Les solutions diluées de LEUSTATINE peuvent être conservées entre 2°C et8°C (au réfrigérateur) pendant un délai n'excédant pas 24 heures avant ledébut de l'administration.

Après le début de la perfusion, la solution diluée de LEUSTATINE eststable au moins 24 heures (durée de la perfusion) à une température nedépassant pas 25°C en lumière fluorescente ambiante normale.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur) et conserver leconditionnement primaire dans l'emballage extérieur d’origine, à l’abri dela lumière.

En cas d'exposition de LEUSTATINE à de basses températures, il peut seformer un précipité ; celui-ci pourra être re-dissous en laissant le solutése réchauffer naturellement à une température ne dépassant pas 25°C et enl'agitant énergiquement.

En cas de congélation, laisser décongeler naturellement à une températurene dépassant pas 25°C. NE PAS CHAUFFER OU PASSER au MICRO-ONDES ; une foisdégelé, le flacon de LEUSTATINE est stable jusqu'à la date limite deconservation indiquée sur le flacon, s'il est stocké entre + 2°C et +8°C (auréfrigérateur). NE PAS RECONGELER.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml en flacon (verre).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les risques potentiels associés aux cytotoxiques ont été parfaitementdéfinis et il convient de prendre les précautions qui s'imposent lors de lamanipulation, de la préparation et de l'administration de LEUSTATINE par lepersonnel infirmier ou médical afin d'assurer la protection du manipulateur etde son environnement (voir rubrique 4.2). Au cas où LEUSTATINE entrerait encontact avec la peau ou les muqueuses, rincer aussitôt abondamment la surfaceimpliquée à l'eau courante.

Les flacons de LEUSTATINE sont exclusivement à usage unique. Avantutilisation, vérifier l'absence de particules et de coloration. Toute fractionnon utilisée doit être détruite conformément à la réglementation envigueur.

Le produit ne renfermant aucun agent conservateur antimicrobien ni aucunbactérios­tatique, il est indispensable de respecter des conditions d'asepsierigou­reuses pour la préparation de la solution diluée de LEUSTATINE.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ATNAHS PHARMA NETHERLANDS B.V.

COPENHAGEN TOWERS

ØRESTADS BOULEVARD 108, 5.TV

DK-2300 KØBENHAVN S

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 561 242 3 7 : 10 ml en flacon (verre) ; boîte de 1

· 34009 558 495 1 3 : 10 ml en flacon (verre) ; boîte de 7

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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