Résumé des caractéristiques - LEVETIRACETAM ACCORD 100 mg/ml, solution buvable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
LEVETIRACETAM ACCORD 100 mg/ml, solution buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lévétiracétam......................................................................................................................100 mg
Pour 1 ml de solution buvable.
Excipients à effet notoire : chaque ml contient 1.5 mg deparahydroxybenzoate de méthyle (E218), 0,18 mg de parahydroxybenzoate depropyle (E216) et 300 mg de maltitol liquide (E965).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable.
Solution claire, incolore, aromatisée au raisin.
pH 5,0 à 7,0.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
LEVETIRACETAM ACCORD est indiqué en monothérapie dans le traitement descrises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte etl’adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellementdiagnostiquée.
LEVETIRACETAM ACCORD est indiqué en association :
· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisationsecondaire chez l’adulte, l’adolescent, l’enfant et le nourrisson àpartir de 1 mois présentant une épilepsie.
· dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et del’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniquejuvénile.
· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primairesde l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant uneépilepsie généralisée idiopathique.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieEn monothérapie pour adulte et adolescent à partir de 16 ans :
La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doitêtre augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 foispar jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jourtoutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale estde 1500 mg 2 fois par jour.
Traitement en association pour adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à17 ans) pesant 50 kg ou plus :
La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dosepeut être débutée dès le premier jour de traitement.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidiennepeut être augmentée jusqu’à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations etdiminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois parjour toutes les 2 à 4 semaines.
Arrêt du traitement
Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il estrecommandé de l’arrêter progressivement (par exemple, chez les adultes etles adolescents pesant plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois par jourtoutes les deux à quatre semaines ; chez les nourrissons de plus de 6 mois,les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg : la diminution de dose nedoit pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines ; chezle nourrisson (moins de 6 mois) : la diminution de dose ne doit pas dépasser7 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines).
Populations particulières
Personnes âgées (65 ans et plus) :
Un ajustement de la dose est recommandé chez les patients âgés présentantune altération de la fonction rénale (voir „Insuffisance rénale“ci-après).
Insuffisance rénale :
La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.
Pour l’adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie commeindiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr)du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de lavaleur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l’adulte et l’adolescentde plus de 50 kg selon la formule suivante :
[140-âge (années)] x poids (kg)
CLcr (ml/min) = ------------------------------------------- (x 0.85 pour lesfemmes)
72 x créatinine sérique (mg/dl)
Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporellecomme suit :
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73
Surface corporelle (m2)
Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent pesant plus de50 kg ayant une insuffisance rénale :
| Groupe | Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) | Posologie et fréquence d’administration | |
| Fonction rénale normale Insuffisance rénale légère Insuffisance rénale modérée Insuffisance rénale sévère Insuffisance rénale terminale sous dialyse (1) | ≥ 80 50–79 30–49 < 30 – | 500 à 1500 mg 2 fois par jour 500 à 1000 mg 2 fois par jour 250 à 750 mg 2 fois par jour 250 à 500 mg 2 fois par jour 500 à 1000 mg une fois par jour (2) | |
| (1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour dutraitement par lévétiracétam. (2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à500 mg est recommandée. | |||
Chez l’enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit êtreajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam estdépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chezl’adulte insuffisant rénal.
La CLcr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de ladétermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent,l’enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule deSchwartz) :
Taille (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------
Créatinine sérique (mg/dl)
ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu’à 1 an ; ks =0,55 chez l’enfant de moins de 13 ans et chez l’adolescente ; ks =0,7 chez l’adolescent
Adaptation posologique chez le nourrisson, l’enfant et l’adolescentpesant moins de 50 kg atteint d’insuffisance rénale :
| Groupe | Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²) | Dose et fréquence (1) | |
| Nourrissons de 1 à moins de 6 mois | Nourrissons de 6 à 23 mois, enfants et adolescents pesant moins de50 kg | ||
| Fonction rénale normale | ≥ 80 | 7 à 21 mg/kg (0,07 à 0,21 ml/kg) 2 fois par jour | 10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30 ml/kg) 2 fois par jour |
| Insuffisance rénale légère | 50–79 | 7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) 2 fois par jour | 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 2 fois par jour |
| Insuffisance rénale modérée | 30–49 | 3,5 à 10,5 mg/kg (0,035 à 0,105 ml/kg) 2 fois par jour | 5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg) 2 fois par jour |
| Insuffisance rénale sévère | < 30 | 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) 2 fois par jour | 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) 2 fois par jour |
| Patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal sous dialyse | -- | 7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) une fois par jour (2) (4) | 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) une fois par jour (3) (5) |
(1) Levetiracetam, solution buvable doit être utilisée pour les dosesinférieures à 250 mg, pour des doses non multiples de 250 mg, quand la doserecommandée ne peut être atteinte en prenant plusieurs comprimés ainsi quepour les patients ne pouvant pas avaler de comprimé.
(2) Une dose de charge de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée lepremier jour de traitement par lévétiracétam.
(3) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15ml/kg) est recommandée le premierjour de traitement par lévétiracétam.
(4) Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à0,07 ml/kg) est recommandée.
(5) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à0,10 ml/kg) est recommandée.
Insuffisance hépatique :
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le patient atteintd'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteintd'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peutsous-estimer l’insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 %de la dose quotidienne d’entretien est recommandée en cas de clairance de lacréatinine < 60 ml/min/1,73 m2.
Population pédiatrique
Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et ledosage les plus adaptés en fonction de l’âge, du poids et de la dose.
Lévétiracétam solution buvable est la forme pharmaceutique adaptée àl’utilisation chez le nourrisson ou l’enfant de moins de six ans. De plus,les dosages disponibles en comprimé ne sont pas appropriés au traitementinitial des enfants pesant moins de 25 kg, aux patients ne pouvant pas avalerde comprimé ou à l’administration de doses inférieures à 250 mg. Danstous ces cas, Lévétiracétam solution buvable doit être utilisée.
En monothérapie
La sécurité et l’efficacité de Lévétiracétam chez l’enfant etl’adolescent de moins de 16 ans n’ont pas été établies enmonothérapie.
Pas de donnée disponible.
Traitement en association chez le nourrisson de 6 à 23 mois, l’enfant(2 à 11 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg :
La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut êtreaugmentée jusqu’à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations etdiminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutesles 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.
La posologie chez l’enfant de 50 kg ou plus est la même que chezl’adulte.
Recommandations posologiques chez le nourrisson à partir de 6 mois,l’enfant et l’adolescent :
| Poids | Dose initiale : 10 mg/kg 2 fois par jour | Dose maximale : 30 mg/kg 2 fois par jour |
| 6 kg (1) | 60 mg (0,6 ml) 2 fois par jour | 180 mg (1,8 ml) 2 fois par jour |
| 10 kg (1) | 100 mg (1 ml) 2 fois par jour | 300 mg (3 ml) 2 fois par jour |
| 15 kg (1) | 150 mg (1,5 ml) 2 fois par jour | 450 mg (4,5 ml) 2 fois par jour |
| 20 kg (1) | 200 mg (2 ml) 2 fois par jour | 600 mg (6 ml) 2 fois par jour |
| 25 kg (1) | 250 mg 2 fois par jour | 750 mg 2 fois par jour |
| À partir de 50 kg (2) | 500 mg 2 fois par jour | 1 500 mg 2 fois par jour |
(1) Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence initier letraitement avec Lévétiracétam 100 mg/ml, solution buvable.
(2) La posologie chez l’enfant et l’adolescent de 50 kg ou plus est lamême que chez l’adulte.
Traitement en association chez le nourrisson âgé de 1 mois à moins de6 mois :
La dose thérapeutique initiale est de 7 mg/kg 2 fois par jour.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut êtreaugmentée jusqu'à 21 mg/kg deux fois par jour. Les augmentations oudiminutions de doses ne doivent pas dépasser 7 mg/kg deux fois par jour toutesles 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.
Le traitement chez le nourrisson doit être initié avec Lévétiracétam100 mg/ml, solution buvable.
Recommandations posologiques chez le nourrisson âgé de 1 mois à moins de6 mois:
| Poids | Dose initiale: 7 mg/kg 2 fois par jour | Dose maximale: 21 mg/kg 2 fois par jour | |
| 4 kg | 28 mg (0,3 ml) 2 fois par jour | 84 mg (0,85 ml) 2 fois par jour | |
| 5 kg | 35 mg (0,35 ml) 2 fois par jour | 105 mg (1,05 ml) 2 fois par jour | |
| 7 kg | 49 mg (0,5 ml) 2 fois par jour | 147 mg (1,5 ml) 2 fois par jour |
Trois présentations sont disponibles:
· Flacon de 300 ml avec une seringue pour administration orale de 10 ml(délivrant jusqu'à 1000 mg de lévétiracétam) graduée tous les 0,25 ml(correspondant à 25 mg). Cette présentation doit être prescrite pour lesenfants de 4 ans et plus, les adolescents et les adultes.
· Flacon de 150 ml avec une seringue pour administration orale de 3 ml(délivrant jusqu'à 300 mg de lévétiracétam) graduée tous les 0,1 ml(correspondant à 10 mg). Afin d'assurer la précision du dosage, cetteprésentation doit être prescrite chez le nourrisson et chez le jeune enfant de6 mois à moins de 4 ans.
· Flacon de 150 ml avec une seringue pour administration orale de 1 ml(délivrant jusqu'à 100 mg de lévétiracétam) graduée tous les 0,05 ml(correspondant à 5 mg). Afin d'assurer la précision du dosage, cetteprésentation doit être prescrite chez le nourrisson de 1 mois à moins de6 mois.
Mode d'administrationLa solution buvable peut être diluée dans un verre d'eau ou un biberon etpeut être prise pendant ou en dehors des repas. Après administration orale, legoût amer du lévétiracétam peut être perçu.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou aux autres dérivés de lapyrrolidone ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Insuffisance rénaleL'administration de LEVETIRACETAM ACCORD à l'insuffisant rénal peutnécessiter une adaptation de la dose. Chez le patient atteint d'insuffisancehépatique sévère, l'évaluation de la fonction rénale est recommandée avantde déterminer la dose à administrer (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale aiguëL'utilisation du lévétiracétam a été très rarement associée à uneinsuffisance rénale aiguë, avec un temps d'apparition allant de quelques joursà plusieurs mois.
Numération de la formule sanguineDe rares cas d’altération de la numération de la formule sanguine(neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie)ont été décrits en association avec l'administration de lévétiracétam,généralement en début du traitement. Une numération de la formule sanguinecomplète est conseillée chez les patients souffrant de faiblesse importante,de fièvre, d’infections récurrentes ou de troubles de la coagulation (voirrubrique 4.8).
SuicideDes cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidairesont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (ycompris le Lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés,contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques amontré une légère augmentation du risque de pensées et comportementssuicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.
Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ oudes idées et comportements suicidaires devront être surveillés et untraitement approprié devra être envisagé. Il devra être recommandé auxpatients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical si dessignes de dépression et/ou des idées et comportements suicidairessurviennent.
Comportements anormaux et agressifsLe lévétiracétam peut provoquer des symptômes psychotiques et destroubles du comportement, y compris une irritabilité et une agressivité. Lespatients traités par du lévétiracétam doivent être surveillés afin dedétecter l’apparition de signes psychiatriques symptomatiques d’importantschangements humeur et/ou de la personnalité. Si de tels comportements sontobservés, l’adaptation au traitement ou l’arrêt progressif du traitementdoivent être envisagés. Si une interruption du traitement est envisagée,veuillez vous référer à la rubrique 4.2.
Population pédiatriqueLes données disponibles chez l'enfant ne suggèrent pas d'effet sur lacroissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l'enfant surl'apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctionsendocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurentinconnus.
ExcipientsLEVETIRACETAM ACCORD 100 mg/ml, solution buvable contient duparahydroxybenzoate de méthyle (E 218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216) qui peuvent entrainer des réactions allergiques (pouvant êtreretardées).
Il contient également du maltitol liquide (E965); les patients souffrantd’intolérance au fructose (maladie métabolique héréditaire rare) nedoivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Médicaments antiépileptiquesLes études cliniques menées chez l’adulte montrent que Levetiracetam nemodifie pas les concentrations plasmatiques des autres médicamentsantiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque,phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n’ontpas d’influence sur la pharmacocinétique de Levetiracetam.
Comme chez l’adulte, il n’a pas été mis en évidence d’interactionmédicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu’à60 mg/kg/jour de lévétiracétam.
Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez desenfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) a confirmé que letraitement en association par le lévétiracétam administré par voie oralen’influence pas les concentrations sériques à l’état d’équilibre de lacarbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Toutefois,des données suggèrent une augmentation de la clairance du lévétiracétam de20 % chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteursenzymatiques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
ProbénécideLe probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétiontubulaire rénale, s’est avéré inhiber la clairance rénale du métaboliteprincipal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de cemétabolite reste faible.
MéthotrexateIl a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam etde méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant uneaugmentation/prolongation de la concentration sanguine en méthotrexatejusqu’à des niveaux potentiellement toxiques. Les taux plasmatiques deméthotrexate et lévétiracétam doivent être surveillés attentivement chezles patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.
Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiquesLe lévétiracétam à la dose de 1000 mg par jour n’a pas modifié lapharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol etlévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante etprogestérone) n’ont pas été modifiés.
Le lévétiracétam à la dose de 2000 mg par jour n’a pas modifié lapharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine ; les temps de prothrombinen’ont pas été modifiés. L’administration concomitante avec la digoxine,les contraceptifs oraux et la warfarine n’a pas modifié la pharmacocinétiquedu lévétiracétam.
LaxatifsDes cas isolés de diminution de l’efficacité du lévétiracétam ontété rapportés lorsque le laxatif osmotique macrogol a été administré defaçon concomitante à la prise orale de lévétiracétam. C’est pourquoi lemacrogol ne doit pas être pris par voie orale pendant 1 heure avant et1 heure après la prise de lévétiracétam.
Nourriture et alcoolL’importance de l’absorption du lévétiracétam n’a pas étémodifiée par la consommation d’aliments, mais le taux d’absorption a étélégèrement réduit.
Aucune donnée n’est disponible quant à l’interaction dulévétiracétam et de l’alcool.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréerUn avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge deprocréer. Le traitement par lévétiracétam doit être réévalué lorsqu'unefemme envisage une grossesse. Comme avec tous les médicamentsantiépileptiques, l'arrêt brutal du lévétiracétam doit être évité carcela peut entraîner des crises épileptiques dont les conséquences pour lafemme et l'enfant à naître peuvent être graves. La monothérapie doit êtreprivilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieursmédicaments antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevéde malformations congénitales par rapport à une monothérapie en fonction desantiépileptiques associés.
GrossesseUn grand nombre de données post-commercialisation concernant les femmesenceintes exposées au lévétiracétam en monothérapie (plus de 1800, dontplus de 1500 expositions au cours du 1er trimestre) ne suggère pasd’augmentation du risque de malformations congénitales majeures. Seules desdonnées limitées sur le neurodéveloppement des enfants exposés in utero àlévétiracétam en monothérapie sont disponibles. Cependant, les étudesépidémiologiques actuelles (sur environ 100 enfants) ne suggèrent pasd’augmentation du risque de troubles ou retards neurodéveloppementaux. Siaprès une évaluation attentive le traitement est considéré commecliniquement nécessaire, le lévétiracétam peut être utilisé au cours de lagrossesse. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.
Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter laconcentration en lévétiracétam. Une diminution des concentrationsplasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cettediminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu’à 60 %de la concentration de base avant grossesse). Une prise en charge cliniqueappropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra êtreassurée.
AllaitementLe lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent,l’allaitement n’est pas recommandé. Toutefois, si un traitement par lelévétiracétam est nécessaire pendant l’allaitement, le rapportbénéfice/risque du traitement devra être évalué en considérantl’importance de l’allaitement.
FertilitéAucun impact sur la fertilité n’a été détecté lors des études surl’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible, lerisque potentiel pour l’homme est inconnu.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.
En raison de la possibilité de différences individuelles en matière desensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter,particulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la dose,une somnolence ou d’autres symptômes impliquant le système nerveux central.Il est donc recommandé à ces patients d’être prudents lors del’exécution de tâches délicates telles que la conduite d’un véhicule oul’utilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduireou de ne pas utiliser de machines tant qu’il n’a pas été établi que leurscapacités pour de telles activités ne sont pas affectées.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de toléranceLes effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été :rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Leprofil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur l’analyse del’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés danstoutes les indications, soit un total de 3416 patients traités parlévétiracétam.
Ces données sont complétées par celles de l’utilisation dulévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsi quepar celles issues de la surveillance après commercialisation Le profil detolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein desdifférentes classes d’âge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutesles indications approuvées dans l’épilepsie.
Liste tabulée des effets indésirablesLes effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte,adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis lacommercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans letableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité et leur fréquence est définie de la façon suivante :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; et très rare(< 1/10000).
| MedDRA SOC | Catégories de fréquence | |||
| Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | |
| Infections et infestations | Rhinopharyngite | Infection | ||
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Thrombocytopénie, leucopénie | Pancytopénie, neutropénie, agranulocytose | ||
| Affections du système immunitaire | Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS), hypersensibilité (y compris angiœdème etanaphylaxie) | |||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Anorexie | Perte de poids, prise de poids | Hyponatrémie | |
| Affections psychiatriques | Dépression, hostilité/agressivité, anxiété, insomnie,nervosité/irritabilité | Tentative de suicide, idée suicidaire,trouble psychotique, trouble ducomportement, hallucination, colère, état confusionnel, attaque de panique,labilité émotionnelle/sautes d’humeur, agitation | Suicide, trouble de la personnalité, trouble de la pensée, idéesdélirantes | |
| Affections du système nerveux | Somnolence, céphalée | Convulsion, trouble de l’équilibre, sensation vertigineuse, léthargie,tremblement | Amnésie, trouble de la mémoire, trouble de la coordination /ataxie,paresthésie, trouble de l’attention | Choréoathétose, dyskinésie, hyperkinésie, trouble de la marche,encéphalopathie |
| Affections oculaires | Diplopie, vision trouble | |||
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | Vertige | |||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Toux | |||
| Affections gastro-intestinales | Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, vomissement, nausée | Pancréatite | ||
| Affections hépatobiliaires | Anomalies des tests de la fonction hépatique | Insuffisance hépatique, hépatite | ||
| Affections du rein et des voies urinaires | Insuffisance rénale aiguë | |||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Eruption cutanée | Alopécie, eczéma, prurit | Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythèmepolymorphe | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Faiblesse musculaire, myalgie | Rhabdomyolyse et élévation du taux de créatine phosphokinase (CPK)* | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Asthénie/fatigue | |||
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Blessure | |||
*La prévalence est significativement plus élevée chez les patientsjaponais par rapport aux patients non japonais.
Des cas rares d’encéphalopathie ont été observés après administrationde lévétiracétam. Ces effets indésirables sont généralement survenus endébut de traitement (quelques jours à quelques mois) et ont disparu aprèsl’arrêt du traitement.
Description d’effets indésirables sélectionnésLe risque d’anorexie est plus important lorsque le lévétiracétam estco-administré avec du topiramate.
Dans plusieurs cas d’alopécie, une régression a été observée àl’arrêt du lévétiracétam. Une aplasie médullaire a été identifiée dansquelques cas de pancytopénie.
Des cas d’encéphalopathie sont généralement survenus en début detraitement (quelques jours à quelques mois) et ont disparu après l’arrêt dutraitement.
Population pédiatriqueChez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. Soixante de cespatients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un totalde 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. 233 de cespatients ont été traités par le lévétiracétam au cours des étudescontrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux tranches d’âgespédiatriques sont complétées par la surveillance de l’utilisation dulévétiracétam après commercialisation.
De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans uneétude de sécurité post-autorisation. Aucun nouveau signal de sécurité n’aété identifié pour les nourrissons épileptiques âgés de moins de 12 moistraités par lévétiracétam.
Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire ausein des différentes tranches d’âge et dans toutes les indicationsapprouvées dans l’épilepsie. Les résultats de tolérance des patientspédiatriques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sontcomparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, àl’exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques quisont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants etles adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements (très fréquents,11,2 %), l’agitation (fréquent, 3,4 %), les sautes d’humeur (fréquent,2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent, 1,7 %), l’agressivité(fréquent, 8,2 %), le comportement anormal (fréquent, 5,6 %) et laléthargie (fréquent, 3,9 %) ont été rapportés plus fréquemment que dansles autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance général. Chezles nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans,l’irritabilité (très fréquent, 11,7 %) et les troubles de la coordination(fréquent, 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autresclasses d’âge ou que dans le profil de tolérance général.
Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de noninfériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permisd’évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques de Levetiracetam chezles enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu queLevetiracetam n’était pas différent (non inférieur) du placebo pour lamodification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Compositedans la population per protocole par rapport au score à l’inclusion. Lesrésultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ontindiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités parLevetiracetam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant uninstrument validé, la Child Behavior CheckList d’Achenbach (CBCL). Cependant,les sujets traités par Levetiracetam dans l’étude de suivi à long terme enouvert n’ont pas présenté, en moyenne, d’altération des fonctionscomportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportementagressif n’ont pas montré d’aggravation par rapport aux valeurs àl’inclusion.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
SymptômesSomnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience,dépression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avecLévétiracétam.
Conduite à tenir en cas de surdosageAprès un surdosage important, des vomissements peuvent être provoqués ouun lavage gastrique réalisé. Il n’existe aucun antidote spécifique dulévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourracomporter une hémodialyse. Le taux d’élimination par dialyse est de 60 %pour le lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiépileptique, autres antiépileptiques,code ATC : N03AX14
Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (leS-énantiomère de l’acétamide a-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquementnon apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.
Mécanisme d’actionLe mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas complètementélucidé. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam nemodifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmissionnormale.
Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur lesconcentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canauxcalciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réservesintra-neuronales.
De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’effet inhibiteur duzinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et GLYCINergiques. Parailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à unsite spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est laprotéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans lafusion vésiculaire et l’excrétion cellulaire des neurotransmetteurs. Lelévétiracétam et ses analogues montrent un degré d’affinité pour laprotéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance deprotection contre les crises dans le modèle d’épilepsie des sourisaudiogènes. Cette découverte suggère que l’interaction entre lelévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuerau mécanisme d’action antiépileptique du médicament.
Effets pharmacodynamiquesLe lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grandnombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primairesgénéralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principalest inactif. Chez l’homme, une activité dans les épilepsies partielles etgénéralisées (décharge épileptiforme / réponse photoparoxystique) aconfirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.
Efficacité et sécurité cliniquesEn association dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire de l’adulte, l’adolescent, l’enfant et lenourrisson de plus de 1 mois épileptique
Chez l’adulte, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée danstrois études double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de 1000 mg,2000 mg ou 3000 mg par jour, répartis en deux prises sur une durée detraitement allant jusqu’à 18 semaines. Dans une analyse poolée, lepourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de lafréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base àdose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour lespatients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétamet de 12,6 % pour les patients sous placebo.
Population pédiatriqueChez les enfants (de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam aété établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placeboincluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, lespatients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour(répartis en 2 prises).
44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patientssous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à lavaleur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec untraitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crisedepuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.
Chez les jeunes enfants (de 1 mois à moins de 4 ans), l’efficacité dulévétiracétam a été établie au cours d'une étude en double aveugle,contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitementde 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dosequotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable,en suivant le plan de titration indiqué pour leur âge. Dans cette étude, unedose de 20 mg/kg/jour allant jusqu’à 40 mg/kg/jour a été utilisée pourles nourrissons d’un mois à moins de six mois et une dose de 25 mg/kg/jourallant jusqu’à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et lesenfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a étéadministrée en deux prises par jour.
Le critère principal d’efficacité a été le taux de patients répondeurs(pourcentage de patients présentant une réduction de la fréquence quotidiennemoyenne des crises partielles supérieure ou égale à 50 %, par rapport à lapériode de référence) évalué par une lecture centralisée en aveugle surune vidéo-EEG de 48 heures. L’analyse de l’efficacité a porté sur109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la périodede référence et pendant la période d’évaluation. 43,6 % des patientstraités par le lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont étéconsidérés comme répondeurs. Les résultats sont concordants dans tous lesgroupes d’âge. Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6 % despatients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8 % pendant aumoins 1 an.
35 nourrissons âgés de moins de 1 an présentant des crises partiellesont été exposés dans les études cliniques contrôlées versus placebo, dontseulement 13 étaient âgés de moins de 6 mois.
Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentantune épilepsie nouvellement diagnostiquée
L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie aucours d’un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupesparallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ourécemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles nonprovoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques.
Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP 400–1200mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvaitaller jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.
73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traitéspar carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différenceabsolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 % : –7,88,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et souscarbamazépine LP respectivement).
Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limitéde patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association(36 patients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu êtrearrêtés.
En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et del’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniquejuvénile
L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique etprésentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. Lamajorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.
Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de3000 mg/jour répartis en deux prises.
58,3 % des patients traités par lévétiracétam et 23,3 % des patientssous placebo ont présenté au moins une réduction de 50 % du nombre de joursavec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme,28,6 % des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins6 mois et 21,0 % étaient libres de crises myocloniques pendant au moinsun an.
En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniquesprimaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentantune épilepsie généralisée idiopathique
L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes,des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsiegénéralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniquesprimaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsiemyoclonique juvénile, épilepsie- absences de l’adolescent,épilepsies-absences de l’enfant, épilepsie avec crises Grand-mal duréveil).
Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jourpour l’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant répartisen 2 prises.
72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patientssous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ouplus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % despatients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et31,5 % pendant au moins un an.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profilpharmacocinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- etinter-individuelle. Il n’y a pas de modification de la clairance après uneadministration répétée. Il n’existe aucune preuve de variabilitésignificative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral.Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et lepatient épileptique.
Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les tauxplasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose oraleexprimée en mg/kg de poids corporel. Il n’est donc pas nécessaire desurveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.
Une corrélation significative entre les concentrations salivaire etplasmatique a été montrée chez l’adulte et l’enfant (rapport desconcentrations salivaire/plasmatique de 1 à 1,7 pour la forme comprimé et4 heures après l’administration pour la solution buvable).
Adultes et adolescents AbsorptionLe lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. Labiodisponibilité orale absolue est proche de 100 %.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1,3 heureaprès la prise. L’état d’équilibre est obtenu après 2 jours d’unschéma d’administration biquotidienne.
Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement égales à 31 et43 µg/ml après respectivement une dose unique de 1000 mg et une doserépétée de 1000 mg 2 fois par jour.
L’ampleur de l’absorption est indépendante de la dose et n’est pasmodifiée par les aliments.
DistributionAucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chezl'homme.
Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal, ne se lient de façonsignificative aux protéines plasmatiques (< 10 %).
Le volume de distribution du lévétiracétam est d’environ 0,5 à0,7 l/kg, une valeur proche de celui de l’eau échangeable.
BiotransformationLe lévétiracétam n’est pas métabolisé de façon importante chezl’homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en unehydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métaboliteprincipal, ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450hépatique. L’hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveaud’un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métaboliteucb L057 est pharmacologiquement inactif.
Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L’un obtenu parhydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l’autre parl’ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés,non identifiés, n’ont représenté que 0,6 % de la dose.
In vivo, aucune interconversion énantiomérique n’a été mise enévidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.
In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’ont pasmontré d’inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 et 1A2) de l’enzyme glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’hydroxylase époxyde. En outre, invitro le lévétiracétam n’affecte pas la glucuronidation de l’acidevalproïque.
Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pasd’effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé unelégère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Les données in vitro et les donnéesd’interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarinemontrent qu’aucune induction enzymatique significative n’est attendue invivo. En conséquence, une éventuelle interaction de Lévétiracétam avecd’autres molécules ou vice versa est peu probable.
ÉliminationLa demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7±1 heures et ne varie pasavec la dose, la voie d’administration ou la répétition des doses. Laclairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.
La principale voie d’élimination est urinaire, représentant environ 95 %de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures).L’élimination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.
L’élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de sonmétabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose aucours des 48 premières heures.
La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 estrespectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétamest éliminé par filtration glomérulaire suivie d’une réabsorptiontubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé parsécrétion tubulaire active en sus d’une filtration glomérulaire.L’élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de lacréatinine.
Personnes âgées
Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d’environ 40 % (10 à11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale danscette population (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métaboliteprincipal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est doncrecommandé d’ajuster la dose quotidienne d’entretien de Lévétiracétam enfonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteintsd'insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).
Chez les sujets adultes anuriques ayant une insuffisance rénale au stadeterminal, la demi-vie a été d’environ 25 heures entre les séances dedialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.
L’élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au coursd’une séance classique de dialyse de 4 heures.
Insuffisance hépatique
Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, iln’y a eu aucune modification significative de la clairance dulévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatiquesévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % enraison d’une insuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Enfants (4 à 12 ans)
Après administration d’une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfantsépileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a étésupérieure d’environ 30 % à celle des adultes épileptiques.
Après administration répétée d’une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), lelévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentrationplasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Desaugmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pourle pic de concentration plasmatique et l’aire sous la courbe. La demi-vied’élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelleapparente était de 1,1 ml/min/kg.
Nourrissons et enfants (de 1 mois à 4 ans)
Après administration unique d’une dose (20 mg/kg) de solution buvable à100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), lelévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentrationplasmatique était observé approximativement une heure aprèsl’administration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que lademi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l’adulte (7,2 heures) etla clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l’adulte(0,96 ml/min/kg).
Dans l’analyse pharmacocinétique de population réalisée chez despatients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel s’est révélésignificativement corrélé à la clairance apparente (augmentation de laclairance parallèle à l’augmentation du poids corporel) et au volumeapparent de distribution. L’âge aussi a eu une influence sur ces deuxparamètres. Cet effet était prononcé pour les enfants les plus jeunes, adiminué avec l’avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.
Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observéune augmentation d’environ 20 % de la clairance apparente du lévétiracétamlorsqu’il a été co-administré à un antiépileptique inducteurenzymatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, génotoxicité et du potentiel de carcinogénicitén’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans lesétudes cliniques, mais ont été constatés chez le rat, et dans une moindreproportion chez la souris, à des niveaux d’exposition semblables à ceuxutilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique :modifications hépatiques indiquant une réponse d’adaptation commeaugmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse etélévation des enzymes hépatiques dans le plasma.
Aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat mâle ou femellesur la fertilité ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusqu’à1800 mg/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle enmg/m2 ou de l’exposition) administrées aux parents et à lagénération F1.
Deux études du développement fœto-embryonnaire (DFE) ont été réaliséeschez le rat à 400, 1200 et 3600 mg/kg/jour. À 3600 mg/kg/jour, dans uneseule des études de DFE, une légère diminution du poids fœtal associée àune augmentation marginale des variations/anomalies mineures du squelette ontété observées. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire etaucune augmentation de l’incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sanseffet indésirable observé) était de 3600 mg/kg/jour pour les rates gravides(12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2) et de1200 mg/kg/jour pour les fœtus.
Quatre études du développement embryo-fœtal ont été réalisées chez lelapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveaude dose de 1800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et unediminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomaliescardio-vasculaires/squelettiques chez les fœtus. Le NOAEL était <200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal àla MRHD évaluée en mg/m2).
Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chezle rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg/kg/jour. LeNOAEL était ³ 1800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, lacroissance et le développement de la descendance F1 jusqu’au sevrage (6 x laMRHD évaluée en mg/m2).
Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvénilesont démontré l’absence d’effets indésirables sur les paramètresstandards d’évaluation du développement ou de la maturation à des dosesallant jusqu’à 1800 mg/kg/jour, (6 à 17 fois la MRHD évaluée enmg/m2).
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Citrate de sodium, acide citrique monohydraté, parahydroxybenzoate deméthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), glycyrrhizated’ammonium, glycérol (E422), maltitol liquide (E965), acésulfame depotassium (E950), arôme de raisin contenant des ingrédients aromatisants et dupropylène glycol, eau purifiée.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
Après première ouverture du flacon : 4 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière deconservation.
A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre brun (type III) de 300 ml muni d'une capsule blanched'inviolabilité résistant aux enfants (polypropylène) dans un étuicartonné, contenant également une seringue doseuse de 10 ml graduée(polypropylène, polyéthylène) et un adaptateur pour seringue(polyéthylène).
Flacon en verre brun (type III) de 150 ml muni d'une capsule blanched'inviolabilité résistant aux enfants (polypropylène) dans un étuicartonné, contenant également une seringue doseuse de 3 ml graduée(polypropylène, polyéthylène) et un adaptateur pour seringue(polyéthylène).
Flacon en verre brun (type III) de 150 ml muni d'une capsule blanched'inviolabilité résistant aux enfants (polypropylène) dans un étuicartonné, contenant également une seringue doseuse de 1 ml graduée(polypropylène, polyéthylène) et un adaptateur pour seringue(polyéthylène).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS
45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 076 2 1 : 1 flacon(s) en verre brun avec fermeture desécurité enfant de 300 ml avec seringue(s) doseuse(s) de 10 ml.
· 34009 301 076 3 8 : 1 flacon(s) en verre brun avec fermeture desécurité enfant de 150 ml avec seringue(s) doseuse(s) de 3 ml.
· 34009 301 076 4 5 : 1 flacon(s) en verre brun avec fermeture desécurité enfant de 150 ml avec seringue(s) doseuse(s) de 1 ml
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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