LEVETIRACETAM MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVETIRACETAM MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévétiracétam­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé blanc, oblong, biconvexe, biseauté, de dimension8 × 17 mm, gravé « M » au-dessus et « 615 »au-dessous de la barre decassure sur une face et lisse sur l'autre face. La barre de cassure n'est làque pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doseségales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVETIRACETAM MYLAN est indiqué en monothérapie dans le traitement descrises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte etl’adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellementdi­agnostiquée.

LEVETIRACETAM MYLAN est indiqué en association

· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation­secondaire chez l'adulte, l’adolescent, l'enfant et le nourrisson à partir de1 mois présentant une épilepsie ;

· dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescentà partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile ;

· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primairesde l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsiegéné­ralisée idiopathique.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie, pour adultes et adolescents à partir de 16 ans

La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doitêtre augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 foispar jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jourtoutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale estde 1500 mg 2 fois par jour.

Traitement en association, pour adultes (≥ 18 ans) et adolescents (12 à17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dosepeut être débutée dès le premier jour de traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidiennepeut être augmentée jusqu'à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations etdiminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois parjour toutes les 2 à 4 semaines.

Arrêt du traitement

Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il estrecommandé de l'arrêter progressivement (par exemple, chez les adultes et lesadolescents pesant plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois par jourtoutes les deux à quatre semaines ; chez les nourrissons de plus de six mois,les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg : la diminution de dose nedoit pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines ; chezle nourrisson (moins de 6 mois) : la diminution de dose ne doit pas dépasser7 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines).

Populations particulières

Sujet âgé (65 ans et plus)

Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentantune altération de la fonction rénale (voir « Insuffisance rénale »ci-après).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.

Pour l'adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie commeindiqué. Pour utiliser ce tableau posologique, il est nécessaire de calculerla clairance de la créatinine (Clcr) du patient en ml/min. La Clcr en ml/minpeut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (enmg/dl), chez l'adulte et l'adolescent de plus de 50 kg selon la formulesuivante :

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporellecomme suit :

Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent pesant plus de 50 kgayant une insuffisance rénale.

(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour dutraitement par lévétiracétam.

(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à500 mg est recommandée.

Chez l'enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit êtreajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam estdépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chez despatients adultes insuffisants rénaux La Clcr en ml/min/1,73 m² peut êtreestimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chezle jeune adolescent, l'enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante(formule de de Schwartz) :

ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu'à 1 an ; ks =0,55 chez les enfants jusqu'à moins de 13 ans et chez les adolescentes ; ks =0,7 chez l'adolescent.

Adaptation posologique chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent pesantmoins de 50 kg atteint d'insuffisance rénale.

(1) Une solution buvable doit être utilisée pour les doses inférieures à250 mg, pour des doses non multiples de 250 mg, quand la dose recommandée nepeut être atteinte en prenant plusieurs comprimés ainsi que pour les patientsne pouvant pas avaler de comprimés.

(2) Une dose de charge de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée lepremier jour de traitement par lévétiracétam.

(3) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premierjour de traitement par lévétiracétam.

(4) Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à0,07 ml/kg) est recommandée.

(5) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à0,10 ml/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peutsous-estimer l'insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % dela dose quotidienne d'entretien est recommandée en cas de clairance de lacréatinine < 60 ml/min/1,73 m².

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et ledosage les plus adaptés en fonction de l'âge, du poids et de la dose.

La forme comprimée n'est pas adaptée à l'utilisation chez le nourrisson oul'enfant de moins de six ans. La solution buvable est la forme pharmaceutiqu­eadaptée à l'utilisation dans cette population. De plus, les dosagesdisponibles en comprimés ne sont pas appropriés au traitement initial desenfants pesant moins de 25 kg, aux patients ne pouvant pas avaler de comprimésou à l'administration de doses inférieures à 250 mg. Dans tous ces cas,lévétiracétam, solution buvable doit être utilisée.

En monothérapie

La sécurité et l'efficacité de lévétiracétam chez l'enfant etl'adolescent de moins de 16 ans n'ont pas été établies en monothérapie.

Pas de donnée disponible.

Traitement en association chez le nourrisson de 6 à 23 mois, l'enfant(2 à 11 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 5 kg

La solution buvable est la forme à utiliser de préférence chez lesnourrissons et les enfants de moins de 6 ans.

Pour les enfants de 6 ans et plus, le lévétiracétam en solution oraledoit être utilisé pour des doses de moins de 250 mg, quand la doserecommandée en prenant plusieurs comprimés n'est pas multiple de 250 mg etpour les patients incapables d'avaler des comprimés.

La dose minimale efficace doit être utilisée. La dose initiale pour unenfant ou un adolescent de 25 kg doit être de 250 mg deux fois par jour avecune dose maximale de 750 mg deux fois par jour. La posologie chez l'enfant de50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.

Traitement en association chez le nourrisson âgé de 1 mois à moins de6 mois

La solution buvable est la forme à utiliser chez le nourrisson.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantitésuffisante de liquide et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.Après administration orale, le goût amer du lévétiracétam peut êtreperçu. La posologie quotidienne sera administrée en deux prises égales.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou aux autres dérivés de la pyrrolidone.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale aiguë

L'utilisation du lévétiracétam a été très rarement associée à uneinsuffisance rénale aiguë, avec un temps d'apparition allant de quelques joursà plusieurs mois.

Insuffisance rénale

L'administration de lévétiracétam à l'insuffisant rénal peut nécessiterune adaptation de la dose. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatiquesévère, l'évaluation de la fonction rénale est recommandée avant dedéterminer la dose à administrer (voir rubrique 4.2).

Numération de la formule sanguine

De rares cas d’altération de la numération de la formule sanguine(neutro­pénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie)ont été décrits en association avec l'administration de lévétiracétam,gé­néralement en début du traitement. Une numération de la formule sanguinecomplète est conseillée chez les patients souffrant de faiblesse importante,de fièvre, d’infections récurrentes ou de troubles de la coagulation (voirrubrique 4.8).

Suicide

Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidairesont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (ycompris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés,con­trôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques amontré une légère augmentation du risque de pensées et comportementssu­icidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.

Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ou desidées et comportements suicidaires devront être surveillés et un traitementapproprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et àleur personnel soignant) de demander un avis médical si des signes dedépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.

Comportements anormaux et agressifs

Le lévétiracétam peut provoquer des symptômes psychotiques et destroubles du comportement, y compris une irritabilité et une agressivité. Lespatients traités par du lévétiracétam doivent être surveillés afin dedétecter l’apparition de signes psychiatriques symptomatiques d’importantschan­gements d’humeur et/ou de la personnalité. Si de tels comportements sontobservés, l’adaptation au traitement ou l’arrêt progressif du traitementdoivent être envisagés. Si une interruption du traitement est envisagée,veuillez vous référer à la rubrique 4.2.

La forme comprimée n'est pas adaptée aux nourrissons et enfants de moins de6 ans.

Les données disponibles chez l'enfant ne suggèrent pas d'effet sur lacroissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l'enfant surl'apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctionsendo­crines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurentinconnus.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments antiépileptiques

Les données de précommerciali­sassions provenant d’études cliniquesmenées chez l'adulte montrent que lévétiracétam ne modifie pas lesconcentrations plasmatiques des autres médicaments antiépileptiqu­esactuellement sur le marché (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque,phé­nobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n'ont pasd'influence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Comme chez l'adulte, il n'a pas été mis en évidence d'interaction­médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu'à60 mg/kg/jour de lévétiracétam. Une évaluation rétrospective desinteractions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques(de 4 à 17 ans) a confirmé que le traitement en association par lelévétiracétam administré par voie orale n'influence pas les concentration­ssériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproateadmi­nistrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent uneaugmentation de la clairance du lévétiracétam de 20 % chez les enfantsprenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Aucunajustement posologique n'est nécessaire.

Probénécide

Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétiontubulaire rénale, s'est avéré inhiber la clairance rénale du métaboliteprincipal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de cemétabolite reste faible.

Méthotrexate

Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam etde méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant uneaugmentati­on/prolongati­on de la concentration sanguine en méthotrexatejusqu'à des niveaux potentiellement toxiques. Les taux plasmatiques deméthotrexate et lévétiracétam doivent être surveillés attentivement chezles patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.

Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques

Le lévétiracétam à la dose de 1000 mg par jour n'a pas modifié lapharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol etlévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante etprogestérone) n'ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de2000 mg par jour n'a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et de lawarfarine ; les temps de prothrombine n'ont pas été modifiés.L'ad­ministration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et lawarfarine n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Laxatifs

Des cas isolés de diminution de l'efficacité du lévétiracétam ont étérapportés lorsque le laxatif osmotique macrogol a été administré de façonconcomitante à la prise orale de lévétiracétam. C'est pourquoi le macrogolne doit pas être pris par voie orale pendant 1 heure avant et 1 heure aprèsla prise de lévétiracétam

Nourriture et alcool

L'importance de l'absorption du lévétiracétam n'a pas été modifiée parla consommation d'aliments, mais le taux d'absorption a été légèrementréduit.

Aucune donnée n'est disponible quant à l'interaction du lévétiracétam etde l'alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge deprocréer. Le traitement par lévétiracétam doit être réévalué lorsqu'unefemme envisage une grossesse. Comme avec tous les médicamentsan­tiépileptiques, l'arrêt brutal du lévétiracétam doit être évité carcela peut entraîner des crises épileptiques dont les conséquences pour lafemme et l'enfant à naître peuvent être graves.

La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car letraitement par plusieurs médicaments antiépileptiques pourrait être associéà un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à unemonothérapie en fonction des antiépileptiques associés.

Un grand nombre de données post-commercialisation concernant les femmesenceintes exposées au lévétiracétam en monothérapie (plus de 1 800, dontplus de 1 500 expositions au cours du 1er trimestre) ne suggère pasd’augmentation du risque de malformations congénitales majeures.

Seules des données limitées sur le neurodéveloppement des enfants exposésin utero au lévétiracétam en monothérapie sont disponibles. Cependant, lesétudes épidémiologiques actuelles (sur environ 100 enfants) ne suggèrentpas d’augmentation du risque de troubles ou retardsneurodé­veloppementau­x.

Si après une évaluation attentive le traitement est considéré commecliniquement nécessaire, le lévétiracétam peut être utilisé au cours de lagrossesse. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter laconcentration en lévétiracétam. Une diminution des concentration­splasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cettediminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu'à 60 %de la concentration de base avant grossesse). Une prise en charge cliniqueappropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra êtreassurée.

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent,l'a­llaitement n'est pas recommandé.

Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendantl'alla­itement, le rapport bénéfice/risque du traitement devra être évaluéen considérant l'importance de l'allaitement

Aucun impact sur la fertilité n'a été détecté lors des études surl'animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n'est disponible, lerisque potentiel pour l'homme est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison de la possibilité de différences individuelles en matière desensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter,par­ticulièrement en début du traitement ou après une augmentation de la dose,une somnolence ou d'autres symptômes impliquant le système nerveux central. Ilest donc recommandé à ces patients d'être prudents lors de l'exécution detâches délicates telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation demachines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pasutiliser des machines tant qu'il n'a pas été établi que leurs capacités pourde telles activités ne sont pas affectées.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été :rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Leprofil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur l'analyse de l'ensembledes essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés dans toutes lesindications, soit un total de 3416 patients traités par lévétiracétam. Cesdonnées sont complétées par celles de l'utilisation du lévétiracétam dansles études correspondantes de suivi en ouvert, ainsi que par celles issues dela surveillance après commercialisation. Le profil de tolérance dulévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes classesd'âge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutes les indicationsap­prouvées dans l'épilepsie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte,adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis lacommercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans letableau ci-dessous.

Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravitéet leur fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonaispar rapport aux patients non japonais.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Le risque d'anorexie est plus important lorsque le lévétiracétam estco-administré avec du topiramate.

Dans plusieurs cas d'alopécie, une régression a été observée à l'arrêtdu lévétiracétam.

Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas depancytopénie.

Des cas d'encéphalopathie sont généralement survenus en début dutraitement (quelques jours à quelques mois) et ont disparu après l'arrêt dutraitement.

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d'études de suivi en ouvert. Soixante (60) deces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo.

Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un total de 645 patients a ététraités par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versusplacebo et d'études de suivi en ouvert. 233 de ces patients ont été traitéspar le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo. Lesdonnées au sein de ces deux tranches d'âges pédiatriques, sont complétéespar la surveillance de l'utilisation du lévétiracétam aprèscommerci­alisation.

De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans uneétude de sécurité post autorisation. Aucun nouveau signal de sécurité n'aété identifié pour les nourrissons épileptiques âgés de moins de 12 moistraités par lévétiracétam.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire ausein des différentes tranches d'âge et dans toutes les indications approuvéesdans l'épilepsie. Les résultats de tolérance des patients pédiatriques dansles études cliniques contrôlées versus placebo sont comparables au profil detolérance du lévétiracétam chez les adultes, à l'exception des effetsindésirables comportementaux et psychiatriques qui sont plus fréquents chezles enfants que chez les adultes. Chez les enfants et adolescents de 4 à16 ans, les vomissements (très fréquents, 11,2 %), l'agitation (fréquente,3,4 %), les sautes d'humeur (fréquentes, 2,1 %), la labilité émotionnelle(fré­quente, 1,7 %), l'agressivité (fréquente, 8,2 %), le comportementanormal (fréquent, 5,6 %) et la léthargie (fréquente, 3,9 %) ont étérapportés plus fréquemment que dans les autres classes d'âge ou que dans leprofil de tolérance général. Chez les nourrissons et les enfants âgés de1 mois à moins de 4 ans, l'irritabilité (très fréquente, 11,7 %) et lestroubles de la coordination (fréquents, 3,3 %) ont été rapportés plusfréquemment que dans les autres classes d'âge ou que dans le profil detolérance général.

Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de noninfériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permisd'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chezles enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu quele lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour lamodification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Compositedans la population per protocole par rapport au score à l'inclusion. Lesrésultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ontindiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités parlévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant uninstrument validé, la Child Behavior Checklist d'Achenbach (CBCL). Cependant,les sujets traités par lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme enouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctionscompor­tementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportementa­gressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs àl'inclusion.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience,dé­pression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage aveclévétiracétam.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Après un surdosage important, des vomissements peuvent être provoqués ouun lavage gastrique réalisé. Il n'existe aucun antidote spécifique dulévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourracomporter une hémodialyse. Le taux d'élimination par dialyse est de 60 % pourle lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiépileptique, autres antiépileptiqu­es,code ATC : N03AX14.

Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (leS-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement nonapparenté aux substances actives anticomitiales existantes.

Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètementé­lucidé.

Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifiepas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmis­sionnormale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur lesconcentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canauxcalciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réservesintra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effetinhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques etGLYCINergiques.

Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lieà un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison estla protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans lafusion vésiculaire et l’exocytose des neurotransmetteurs.

Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour laliaison à la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec lapuissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie dessouris audiogènes.

Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et laprotéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'actionantié­pileptique du médicament.

Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grandnombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primairesgéné­ralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principalest inactif.

Chez l'homme, une activité dans les épilepsies partielles etgénéralisées (décharge épileptiforme / réponse photoparoxystique), aconfirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.

En association dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire de l'adulte, l'adolescent, l'enfant et le nourrissonde plus de 1 mois épileptique :

Chez l'adulte, l'efficacité du lévétiracétam a été démontrée danstrois études double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de 1000 mg,2000 mg ou 3000 mg par jour, répartis en deux prises sur une durée detraitement allant jusqu'à 18 semaines. Dans une analyse poolée, lepourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de lafréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base àdose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour lespatients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétamet de 12,6 % pour les patients sous placebo.

Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam aété établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placeboincluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, lespatients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour(ré­partis en 2 prises).

44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patientssous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à lavaleur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec untraitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crisedepuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.

Chez les jeunes enfants (de 1 mois à moins de 4 ans), l'efficacité dulévétiracétam a été établie au cours d'une étude en double aveugle,contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitementde 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dosequotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable,en suivant le plan de titration indiqué pour leur âge. Dans cette étude, unedose de 20 mg/kg/jour allant jusqu'à 40 mg/kg/jour a été utilisée pour lesnourrissons d'un mois à moins de six mois et une dose de 25 mg/kg/jour allantjusqu'à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et les enfants de6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a été administrée endeux prises par jour.

Le critère principal d'efficacité a été le taux de patients répondeurs(pou­rcentage de patients présentant une réduction de la fréquence quotidiennemoyenne des crises partielles supérieure ou égale à 50 %, par rapport à lapériode de référence) évalué par une lecture centralisée en aveugle surune vidéo-EEG de 48 heures. L'analyse de l'efficacité a porté sur109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la périodede référence et pendant la période d'évaluation. 43,6 % des patientstraités par le lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont étéconsidérés comme répondeurs.

Les résultats sont concordants dans tous les groupes d'âge. Lors de lapoursuite du traitement à long terme, 8,6 % des patients étaient libres decrise pendant au moins 6 mois et 7,8 % pendant au moins 1 an. 35 nourrissonsâgés de moins de 1 an présentant des crises partielles ont été exposésdans les études cliniques contrôlées versus placebo, dont seulement13 étaient âgés de moins de 6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentantune épilepsie nouvellement diagnostiquée

L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au coursd'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupesparallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ourécemment diagnostiquée.

Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ouseulement des crises généralisées tonico cloniques. Les patients étaientrandomisés pour recevoir carbamazépine LP 400–1200 mg/jour oulévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait allerjusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.

73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traitéspar carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différenceabsolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 % : –7,88,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et souscarbamazépine LP respectivement).

Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limitéde patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association(36 pa­tients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu êtrearrêtés.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et del'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniqueju­vénile.

L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique etprésentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. Lamajorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3 % des patients traités parlévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo ont présenté au moinsune réduction de 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine.Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6 % des patients étaient libresde crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0 % étaient libres decrises myocloniques pendant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniquesprimaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant uneépilepsie généralisée idiopathique.

L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes,des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsiegé­néralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniquesprimaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsiemyo­clonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsies-absencesde l'enfant, épilepsie avec crises Grand-mal du réveil).

Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jourpour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en2 prises.

72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 %des patientssous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ouplus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % despatients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et31,5 % pendant au moins un an.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profilpharmaco­cinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- etinter-individuelle. Il n'y a pas de modification de la clairance après uneadministration répétée. Il n'existe aucune preuve de variabilitésig­nificative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral.Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et lepatient épileptique.

Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les tauxplasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose oraleexprimée en mg/kg de poids corporel. Il n'est donc pas nécessaire desurveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.

Une corrélation significative entre les concentrations salivaire etplasmatique a été montrée chez l'adulte et l'enfant (rapport desconcentrations salivaire/plas­matique de 1 à 1,7 pour la forme comprimée et4 heures après l'administration pour la solution buvable).

Adultes et adolescents

Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. Labiodisponibilité orale absolue est proche de 100 %.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1,3 heureaprès la prise. L'état d'équilibre est obtenu après 2 jours d'un schémad'adminis­tration biquotidienne.

Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement égales à 31 et43 µg/ml après respectivement une dose unique de 1000 mg et une doserépétée de 1000 mg deux fois par jour.

L'ampleur de l'absorption est indépendante de la dose et n'est pas modifiéepar les aliments.

Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chezl'homme.

Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne se lient de façonsignificative aux protéines plasmatiques (< 10 %).

Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5 à0,7 l/kg, une valeur proche de celui de l'eau échangeable.

Le lévétiracétam n'est pas métabolisé de façon importante chez l'homme.La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyseenzy­matique du groupe acétamide. La production du métabolite principal,l’ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique.L'hy­drolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d'un grand nombrede tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 estpharmacolo­giquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L'un obtenu parhydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose}, et l'autre parl'ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés, nonidentifiés, n'ont représenté que 0,6 % de la dose.

ln vivo, aucune interconversion énantiomérique n'a été mise en évidencepour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.

ln vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'ont pas montréd'inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4,2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l'enzyme glucuronyl transférase (UGT1A1 etUGT1A6) et de l'hydroxylase époxyde. En outre, in vitro le lévétiracétam­n'affecte pas la glucuronidation de l'acide valproïque.

Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pasd'effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGT1A1. Le lévétiracétam a causé unelégère induction du CYP 2B6 et du CYP 3A4.

Les données in vitro et les données d'interaction in vivo sur lescontraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu'aucune inductionenzy­matique significative n'est attendue in vivo. En conséquence, uneéventuelle interaction du lévétiracétam avec d'autres molécules ou viceversa est peu probable.

La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de 7±1 heures et ne varie pas avecla dose, la voie d'administration ou la répétition des doses. La clairancecorporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.

La principale voie d'élimination est urinaire, représentant environ 95 %de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures).L'é­limination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.

L'élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métaboliteprincipal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l'ucb L057 est respectivementde 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminépar filtration glomérulaire suivie d'une réabsorption tubulaire, et que lemétabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire activeen sus d'une filtration glomérulaire. L'élimination du lévétiracétam estcorrélée à la clairance de la créatinine.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d'environ 40 % (10 à11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale danscette population (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métaboliteprincipal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est doncrecommandé d'ajuster la dose quotidienne d'entretien de lévétiracétam enfonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2.).

Chez les sujets anuriques adultes ayant une insuffisance rénale au stadeterminal, la demi-vie a été d'environ 25 heures entre les séances de dialyseet de 3,1 heures lors des séances de dialyse.

L'élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au coursd'une séance classique de dialyse de 4 heures.

Insuffisance hépatique

Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n'ya eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chezla plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairancedu lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d'uneinsuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2).

Enfant (4 à 12 ans)

Après administration d'une dose unique (20 mg/kg) à des enfantsépileptiques (âgés de 6 à 12 ans), la demi vie du lévétiracétam a étéde 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, aété supérieure d'environ 30 % à celle des adultes épileptiques.

Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), lelévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration­plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Desaugmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pourle pic de concentration plasmatique et l'aire sous la courbe. La demi-vied'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelleapparente était de 1,1 ml/min/kg.

Nourrisson et enfant (de 1 mois à 4 ans)

Après administration unique d'une dose (20 mg/kg) de solution buvable100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), lelévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration­plasmatique était observé approximativement une heure après l'administrati­on.Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était pluscourte (5,3 heures) que chez l'adulte (7,2 heures) et la clairance apparenteplus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l'adulte (0,96 ml/min/kg).

Dans l'analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patientsde 1 mois à 16 ans, le poids corporel s'est révélé significative­mentcorrélé à la clairance apparente (augmentation de la clairance parallèle àl'augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L'âgeaussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était prononcépour les enfants les plus jeunes, a diminué avec l'avancée en âge, pourdevenir négligeable vers 4 ans.

Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observéune augmentation d'environ 20 % de la clairance apparente du lévétiracétam­lorsqu'il a été co-administré à un antiépileptique inducteurenzy­matique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl'homme sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, degénotoxicité ou du potentiel de carcinogénicité.

Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien quen'ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez lerat et dans une moindre proportion chez la souris à des niveaux d'expositioni­dentiques à ceux utilisés chez l'homme, étaient des modificationshé­patiques indiquant une réponse d'adaptation comme augmentation du poids,hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymeshépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat mâle ou femelle surla fertilité, ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusqu'à1800 mg/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle enmg/m2 ou de l'exposition) administrées aux parents et à lagénération F1.

Deux études du développement fœto-embryonnaire (DFE) ont été réaliséeschez le rat à 400, 1200 et 3600 mg/kg/jour. À 3600 mg/kg/jour, dans uneseule des études de DFE, une légère diminution du poids fœtal associée àune augmentation marginale des variations/ano­malies mineures du squelette ontété observées. Il n'y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire etaucune augmentation de l'incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sanseffet indésirable observé) était de 3600 mg/kg/jour pour les rates gravides(12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2) et de1200 mg/kg/jour pour les fœtus.

Quatre études du développement embryo-fœtal ont été réalisées chez lelapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveaude dose de 1800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et unediminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomaliescardio-vasculaires/squ­elettiques chez les fœtus. Le NOAEL était <200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal àla MRHD évaluée en mg/ m2).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chezle rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg/kg/jour. LeNOAEL était ≥ 1 800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, lacroissance et le développement de la descendance F1 jusqu'au sevrage (6 x laMRHD évaluée en mg/m²).

Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvénilesont démontré l'absence d'effets indésirables sur les paramètres standardsd'éva­luation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à1800 mg/kg/jour, (6 fois-17 fois la MRHD évaluée en mg/m²).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Povidone (K29–32), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium, silice colloïdaleanhydre.

Pelliculage

Dioxyde de titane (E171), polydextrose, hypromellose, triacétine, macrogol8000, macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Pour le flacon :

Après première ouverture du flacon, à utiliser dans les 3 mois. Aprèsouverture, conserver le flacon soigneusement fer­mé.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 et 200 comprimés pelliculés sous plaquettes(Aclar-PVC/Aluminium).

30×1 et 60×1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (Aclar-PVC/Aluminium).

60, 100, 120, 200 et 500 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) muni d'unbouchon (Polypropylène).

60, 100, 120, 200 et 500 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) muni d'unbouchon sécurité enfant (Polypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 266 943 4 0 : 20 comprimés sous plaquettes(Aclar-PVC/Aluminium).

· 34009 266 944 0 1 : 30 comprimés sous plaquettes(Aclar-PVC/Aluminium).

· 34009 266 945 7 9 : 50 comprimés sous plaquettes(Aclar-PVC/Aluminium).

· 34009 266 946 3 0 : 60 comprimés sous plaquettes(Aclar-PVC/Aluminium).

· 34009 266 948 6 9 : 90 comprimés sous plaquettes(Aclar-PVC/Aluminium).

· 34009 266 949 2 0 : 100 comprimés sous plaquettes(Aclar-PVC/Aluminium).

· 34009 266 950 0 2 : 120 comprimés sous plaquettes(Aclar-PVC/Aluminium).

· 34009 266 951 7 0 : Flacon (PEHD) de 60 comprimés muni d'un bouchon(Polypro­pylène).

· 34009 266 952 3 1 : Flacon (PEHD) de 100 comprimés muni d'un bouchon(Polypro­pylène).

· 34009 266 954 6 0 : Flacon (PEHD) de 120 comprimés muni d'un bouchon(Polypro­pylène).

· 34009 301 713 3 2 : 30×1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (Aclar-PVC/Aluminium).

· 34009 301 713 4 9 : 60×1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (Aclar-PVC/Aluminium).

· 34009 266 955 2 1 : Flacon (PEHD) de 60 comprimés muni d'un bouchonsécurité enfant (Polypropylène).

· 34009 266 956 9 9 : Flacon (PEHD) de 100 comprimés muni d'un bouchonsécurité enfant (Polypropylène).

· 34009 266 957 50 : Flacon (PEHD) de 120 comprimés muni d'un bouchonsécurité enfant (Polypropylène).

· 34009 583 520 6 5 : 200 comprimés sous plaquettes(Aclar-PVC/Aluminium).

· 34009 583 521 2 6 : Flacon (PEHD) de 200 comprimés muni d'un bouchon(Polypro­pylène).

· 34009 583 522 9 4 : Flacon (PEHD) de 500 comprimés muni d'un bouchon(Polypro­pylène).

· 34009 583 523 5 5 : Flacon (PEHD) de 200 comprimés muni d'un bouchonsécurité enfant (Polypropylène).

· 34009 583 524 1 6 : Flacon (PEHD) de 500 comprimés muni d'un bouchonsécurité enfant (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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