LEVETIRACETAM MYLAN PHARMA 100 mg/mL, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVETIRACETAM MYLAN PHARMA 100 mg/mL, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévétiracétam­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........100,000 mg

Pour 1 mL de solution buvable.

Excipients à effet notoire :

Chaque mL contient 1,50 mg de parahydroxybenzoate de méthyl (E218),0,15 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216), 290,00 mg de maltitolliquide (E965) et 3.26 mg de propylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

Solution limpide, de couleur pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le lévétiracétam est indiqué en monothérapie dans le traitement descrises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte etl’adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellementdi­agnostiquée.

Le lévétiracétam est indiqué en association :

· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation­secondaire chez l’adulte, l’adolescent, l’enfant et le nourrisson àpartir de 1 mois présentant une épilepsie ;

· dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et del’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniqueju­vénile ;

· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primairesde l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant uneépilepsie généralisée idiopathique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Crises partielles

La dose recommandée en monothérapie (à partir de 16 ans) et enassociation est la même et est décrite ci-dessous.

Toutes les indications

Adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kgou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour. Cette dosepeut être débutée dès le premier jour de traitement. Toutefois, une doseinitiale plus faible de 250 mg deux fois par jour peut être administrée, enfonction de l’évaluation par le médecin de la réduction des crises parrapport aux effets indésirables éventuels. Cette dose peut être augmentée à500 mg deux fois par jour au bout de deux semaines de traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidiennepeut être augmentée jusqu’à 1500 mg deux fois par jour. Les augmentationset diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg deux foispar jour toutes les 2 à 4 semaines.

Adolescents (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg et enfants à partir de1 mois

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et ledosage les plus appropriés en fonction du poids, de l’âge et de la dose.Consulter la rubrique Population pédiatrique pour les détails concernant lesadaptations posologiques en fonction du poids.

Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il estrecommandé de l’arrêter progressivement (par exemple, chez les adultes etles adolescents pesant plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois par jourtoutes les deux à quatre semaines ; chez les nourrissons de plus de six mois,les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg : la diminution de dose nedoit pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines ; chezle nourrisson (moins de 6 mois) : la diminution de dose ne doit pas dépasser7 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines).

Sujet âgé (65 ans et plus)

Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentantune altération de la fonction rénale (voir „Insuffisance rénale“ci-après).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.

Pour l’adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie commeindiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr)du patient en mL/min. La CLcr en mL/min peut être estimée à partir de lavaleur de la créatinine sérique (en mg/dL), chez l’adulte et l’adolescentde plus de 50 kg selon la formule suivante :

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporellecomme suit :

Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent pesant plus de50 kg ayant une insuffisance rénale

(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour dutraitement par lévétiracétam.

(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à500 mg est recommandée.

Chez l’enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit êtreajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam estdépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chezl’adulte insuffisant rénal.

La CLcr en mL/min/1,73 m² peut être estimée à partir de ladétermination de la créatinine sérique (mg/dL), chez le jeune adolescent,l’enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule deSchwartz) :

ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu’à 1 an ; ks =0,55 chez l’enfant de moins de 13 ans et chez l’adolescente ; ks =0,7 chez l’adolescent.

Adaptation posologique chez le nourrisson, l’enfant et l’adolescentpesant moins de 50 kg atteints d’insuffisance ré­nale

(1) Lévétiracétam en solution buvable doit être utilisé pour les dosesinférieures à 250 mg, pour des doses non multiples de 250 mg, quand la doserecommandée ne peut être atteinte en prenant plusieurs comprimés ainsi quepour les patients ne pouvant pas avaler de comprimé.

(2) Une dose de charge de 10,5 mg/kg (0,105 mL/kg) est recommandée lepremier jour de traitement par lévétiracétam.

(3) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 mL/kg) est recommandée le premierjour de traitement par lévétiracétam.

(4) Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à0,07 mL/kg) est recommandée.

(5) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à0,10 mL/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peutsous-estimer l’insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 %de la dose quotidienne d’entretien est recommandée en cas de clairance de lacréatinine < 60 mL/min/1,73 m².

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et ledosage les plus adaptés en fonction de l'âge, du poids et de la dose.

LEVETIRACETAM, solution buvable est la forme à utiliser de préférence chezles nourrissons et les enfants de moins de 6 ans. De plus, les dosagesdisponibles en comprimé ne sont pas appropriés au traitement initial desenfants pesant moins de 25 kg, aux patients ne pouvant pas avaler de compriméou à l’administration de doses inférieures à 250 mg. Dans tous ces cas,LEVETIRACETAM, solution buvable doit être utilisée.

En monothérapie

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam chez l’enfant etl’adolescent de moins de 16 ans n’ont pas été établies enmonothérapie.

Pas de donnée disponible.

Adolescents (16 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus, ayant des crisespartielles avec ou sans généralisation secondaire et présentant uneépilepsie nouvellement diagnostiquée

Se référer à la rubrique ci-dessus concernant l’adulte (≥ 18 ans) etl’adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus.

Traitement en association chez le nourrisson de 6 à 23 mois, l’enfant(2 à 11 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour. Enfonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut êtreaugmentée de 10 mg/kg deux fois par jour toutes les 2 semaines, jusqu’à30 mg/kg deux fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses nedoivent pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les 2 semaines. Ladose efficace la plus faible doit être utilisée pour toutes lesindications.

La posologie chez l’enfant de 50 kg ou plus est la même que chezl’adulte pour toutes les indications. Se référer à la rubrique ci-dessusconcernant l’adulte (≥ 18 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) pesant50 kg ou plus pour toutes les indications.

Recommandations posologiques chez le nourrisson à partir de 6 mois,l’enfant et l’adolescent

(1) Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence initier letraitement avec LEVETIRACETAM MYLAN PHARMA 100 mg/mL, solution buvable

(2) La posologie chez l’enfant et l’adolescent de 50 kg ou plus est lamême que chez l’adulte.

Traitement en association chez le nourrisson âgé de 1 mois à moins de6 mois

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et ledosage les plus adaptés en fonction de l'âge, du poids et de la dose.

LEVETIRACETAM MYLAN PHARMA 100 mg/mL, solution buvable : Flacon de 300 mLavec une seringue pour administration orale de 10 mL (délivrant jusqu’à1000 mg de lévétiracétam) et graduée tous les 0,25 mL (correspondant à25 mg). Cette présentation doit être prescrite pour les enfants de 4 ans etplus, les adolescents et les adultes.

D’autres présentations existent adaptées à l’âge, le poids etla dose.

La solution buvable peut être diluée dans un verre d’eau ou un biberon etpeut être prise pendant ou en dehors des repas. Après administration orale, legoût amer du lévétiracétam peut être perçu.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif (lévétiracétam) ou aux autresdérivés de la pyrrolidone, ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration de lévétiracétam à l’insuffisant rénal peutnécessiter une adaptation de la dose. Chez le patient atteint d’insuffisance­hépatique sévère, l’évaluation de la fonction rénale est recommandéeavant de déterminer la dose à administrer (voir rubrique 4.2).

L'utilisation du lévétiracétam a été très rarement associée à uneinsuffisance rénale aiguë, avec un temps d'apparition allant de quelques joursà plusieurs mois.

De rares cas d’altération de la numération de la formule sanguine(neutro­pénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie)ont été décrits en association avec l'administration de lévétiracétam,gé­néralement en début du traitement. Une numération de la formule sanguinecomplète est conseillée chez les patients souffrant de faiblesse importante,de fièvre, d’infections récurrentes ou de troubles de la coagulation (voirrubrique 4.8).

Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportements suicidairesont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (ycompris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés,con­trôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques amontré une légère augmentation du risque de pensées et comportementssu­icidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.

Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ oudes idées et comportements suicidaires devront être surveillés et untraitement approprié devra être envisagé. Il devra être recommandé auxpatients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical si dessignes de dépression et/ou des idées et comportements suicidairessur­viennent.

Le lévétiracétam peut provoquer des symptômes psychotiques et destroubles du comportement, y compris une irritabilité et une agressivité. Lespatients traités par du lévétiracétam doivent être surveillés afin dedétecter l’apparition de signes psychiatriques symptomatiques d’importantschan­gements d’humeur et/ou de la personnalité. Si de tels comportements sontobservés, l’adaptation au traitement ou l’arrêt progressif du traitementdoivent être envisagés. Si une interruption du traitement est envisagée,veuillez vous référer à la rubrique 4.2.

Comme avec d’autres types d’antiépileptiques, le lévétiracétam peut,dans de rares cas, accroître la fréquence ou la gravité des crisesconvulsives. Cet effet paradoxal, principalement signalé au cours du premiermois suivant l’instauration du lévétiracétam ou l’augmentation de ladose, était réversible après l’arrêt du médicament ou la diminution de ladose. Il doit être conseillé aux patients de consulter immédiatement leurmédecin en cas d’aggravation des crises convulsives.

De rares cas d’allongement de l’intervalle QT à l’ECG ont étéobservés au cours de la surveillance post-commercialisation. Le lévétiracemandoit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un allongementde l’intervalle QTc, chez les patients traités en association avec desmédicaments modifiant l’intervalle QTc ou chez les patients présentant unepathologie cardiaque pré-existante ou des troubles électrolytiques.

Les données disponibles chez l’enfant ne suggèrent pas d’effet sur lacroissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l’enfantsur l’apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, lesfonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurentinconnus.

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et duparahydroxy­benzoate de propyle (E216) qui peuvent entraîner des réactionsaller­giques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient du maltitol liquide (E965), les patients présentantdes problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pasprendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 3,26 mg de propylène glycol par millilitre desolution.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études cliniques menées chez l’adulte montrent que lelévétiracétam ne modifie pas les concentrations plasmatiques des autresmédicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque,phé­nobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n’ontpas d’influence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Comme chez l’adulte, il n’a pas été mis en évidence d’interaction­médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu’à60 mg/kg/jour de lévétiracétam.

Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez desenfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) a confirmé que letraitement en association par le lévétiracétam administré par voie oralen’influence pas les concentrations sériques à l’état d’équilibre de lacarbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Toutefois,des données suggèrent une augmentation de la clairance du lévétiracétam de20 % chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteursenzy­matiques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétiontubulaire rénale, s’est avéré inhiber la clairance rénale du métaboliteprincipal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de cemétabolite reste faible.

Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam etde méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant uneaugmentati­on/prolongati­on de la concentration sanguine en méthotrexatejusqu’à des niveaux potentiellement toxiques. Les taux plasmatiques deméthotrexate et lévétiracétam doivent être surveillés attentivement chezles patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.

Le lévétiracétam à la dose de 1 000 mg par jour n’a pas modifié lapharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol etlévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante etprogestérone) n’ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de2 000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine etde la warfarine ; les temps de prothrombine n’ont pas été modifiés.L’ad­ministration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et lawarfarine n’a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Des cas isolés de diminution de l’efficacité du lévétiracétam ontété rapportés lorsque le laxatif osmotique macrogol a été administré defaçon concomitante à la prise orale de lévétiracétam. C’est pourquoi lemacrogol ne doit pas être pris par voie orale pendant 1 heure avant et1 heure après la prise de lévétiracétam.

L’importance de l’absorption du lévétiracétam n’a pas étémodifiée par la consommation d'aliments, mais le taux d’absorption a étélégèrement réduit.

Aucune donnée n’est disponible quant à l’interaction dulévétiracétam et de l’alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge deprocréer. Le traitement par lévétiracétam doit être réévalué lorsqu'unefemme envisage une grossesse. Comme avec tous les médicamentsan­tiépileptiques, l'arrêt brutal du lévétiracétam doit être évité carcela peut entraîner des crises d’épilepsie dont les conséquences pour lafemme et l'enfant à naître peuvent être graves. La monothérapie doit êtreprivilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieursmédi­caments antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevéde malformations congénitales par rapport à une monothérapie en fonction desantiépileptiques associés.

Un grand nombre de données post-commercialisation concernant les femmesenceintes exposées au lévétiracétam en monothérapie (plus de 1 800, dontplus de 1 500 expositions au cours du 1er trimestre) ne suggère pasd’augmentation du risque de malformations congénitales majeures.

Seules des données limitées sur le neurodéveloppement des enfants exposésin utero au lévétiracétam en monothérapie sont disponibles. Cependant, lesétudes épidémiologiques actuelles (sur environ 100 enfants) ne suggèrentpas d’augmentation du risque de troubles ou retardsneurodé­veloppementau­x.

Si après une évaluation attentive le traitement est considéré commecliniquement nécessaire, le lévétiracétam peut être utilisé au cours de lagrossesse. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter laconcentration en lévétiracétam. Une diminution des concentration­splasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cettediminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu’à 60 %de la concentration de base avant grossesse). Une prise en charge cliniqueappropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra êtreassurée.

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent,l’a­llaitement n’est pas recommandé. Toutefois, si un traitement par lelévétiracétam est nécessaire pendant l’allaitement, le rapportbénéfi­ce/risque du traitement devra être évalué en considérantl’im­portance de l’allaitement.

Aucun impact sur la fertilité n’a été détecté lors des études surl’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible, lerisque potentiel pour l’homme est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison de la possibilité de différences individuelles en matière desensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter,par­ticulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la dose,une somnolence ou d’autres symptômes impliquant le système nerveux central.Il est donc recommandé à ces patients d'être prudents lors de l’exécutionde tâches délicates telles que la conduite d’un véhicule ou l'utilisationde machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pasutiliser de machines tant qu’il n’a pas été établi que leurs capacitéspour de telles activités ne sont pas affectées.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été :rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Leprofil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur l’analyse del’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés danstoutes les indications, soit un total de 3416 patients traités parlévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de l’utilisationdu lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsique par celles issues de la surveillance après commercialisation.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire ausein des différentes classes d’âge (adultes et patients pédiatriques) etpour toutes les indications approuvées dans l’épilepsie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte,adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis lacommercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence dans letableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité et leur fréquence est définie de la façon suivante :très fréquent : (≥ 1/10) ; fréquent :(≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent : (≥ 1/10 00 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rare : (< 1/10 000).

La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonaispar rapport aux patients non japonais.

Description d’effets indésirables sélectionnés :

Le risque d’anorexie est plus important lorsque le lévétiracétam estco-administré avec du topiramate.

Dans plusieurs cas d’alopécie, une régression a été observée àl’arrêt du lévétiracétam.

Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas depancytopénie.

Des cas d’encéphalopathie sont généralement survenus en début detraitement (quelques jours à quelques mois) et ont disparu après l’arrêt dutraitement.

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. Soixante de cespatients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un totalde 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. 233 de cespatients ont été traités par le lévétiracétam au cours des étudescontrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux tranches d’âgespédiatriques sont complétées par la surveillance de l’utilisation dulévétiracétam après commercialisation.

De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans uneétude de sécurité post‑autorisation. Aucun nouveau signal de sécuritén’a été identifié pour les nourrissons épileptiques âgés de moins de12 mois traités par lévétiracétam.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire ausein des différentes tranches d’âge et dans toutes les indicationsap­prouvées dans l’épilepsie. Les résultats de tolérance des patientspédia­triques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sontcomparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, àl’exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques quisont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants etles adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements (très fréquent,11,2 %), l’agitation (fréquent, 3,4 %), les sautes d’humeur (fréquent,2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent, 1,7 %), l’agressivité(fré­quent, 8,2 %), le comportement anormal (fréquent, 5,6 %) et laléthargie (fréquent, 3,9 %) ont été rapportés plus fréquemment que dansles autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance général. Chezles nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans,l’irrita­bilité (très fréquent, 11,7 %) et les troubles de la coordination(fré­quent, 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autresclasses d’âge ou que dans le profil de tolérance général.

Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de noninfériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permisd’évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétamchez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été concluque lévétiracétam n’était pas différent (non inférieur) du placebo pourla modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Compositedans la population per protocole par rapport au score à l’inclusion. Lesrésultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ontindiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités parlévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant uninstrument validé, la Child Behavior Check‑List d’Achenbach (CBCL).

Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l’étude de suivià long terme en ouvert n’ont pas présenté, en moyenne, d’altération desfonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures ducomportement agressif n’ont pas montré d’aggravation par rapport auxvaleurs à l’inclusion.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience,dé­pression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec lelévétiracétam.

Après un surdosage important, des vomissements peuvent être provoqués ouun lavage gastrique réalisé. Il n’existe aucun antidote spécifique dulévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourracomporter une hémodialyse. Le taux d’élimination par dialyse est de 60 %pour le lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiépileptique, autres antiépileptiqu­es,code ATC : N03AX14.

Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (leS-énantiomère de l’acétamide α‑éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquementnon apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.

Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas complètementé­lucidé. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam nemodifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmis­sionnormale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur lesconcentrations calciques intra‑neuronales en inhibant partiellement les canauxcalciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réservesintra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’effetinhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques etGLYCINergiques. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que lelévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs.Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui sembleêtre impliquée dans la fusion vésiculaire et l’excrétion cellulaire desneurotransmet­teurs. Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degréd’affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélationavec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d’épilepsiedes souris audiogènes.

Cette découverte suggère que l’interaction entre le lévétiracétam etla protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanismed’action antiépileptique du médicament.

Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grandnombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primairesgéné­ralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principalest inactif. Chez l’homme, une activité dans les épilepsies partielles etgénéralisées (décharge épileptiforme/ré­ponse photoparoxystique) aconfirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.

En association dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire de l’adulte, l’adolescent, l’enfant et lenourrisson de plus de 1 mois épileptique.

Chez l’adulte, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée danstrois études en double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de1 000 mg, 2 000 mg ou 3 000 mg par jour, réparties en deux prises sur unedurée de traitement allant jusqu’à 18 semaines. Dans une analyse poolée,le pourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de lafréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base àdose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour lespatients traités respectivement par 1 000, 2 000 ou 3 000 mg delévétiracétam et de 12,6 % pour les patients sous placebo.

Population pédiatrique

Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam aété établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placeboincluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, lespatients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour(ré­partis en 2 prises). 44,6 % des patients traités par lévétiracétam et19,6 % des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou pluspar rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles parsemaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4 % des patientsétaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuisau moins un an.

Chez les jeunes enfants (de 1 mois à moins de 4 ans), l’efficacité dulévétiracétam a été établie au cours d'une étude en double aveugle,contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitementde 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dosequotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable,en suivant le plan de titration indiqué pour leur âge. Dans cette étude, unedose de 20 mg/kg/jour allant jusqu’à 40 mg/kg/jour a été utilisée pourles nourrissons d’un mois à moins de six mois et une dose de 25 mg/kg/jourallant jusqu’à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et lesenfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a étéadministrée en deux prises par jour.

Le critère principal d’efficacité a été le taux de patients répondeurs(pou­rcentage de patients présentant une réduction de la fréquence quotidiennemoyenne des crises partielles supérieure ou égale à 50 %, par rapport à lapériode de référence) évalué par une lecture centralisée en aveugle surune vidéo-EEG de 48 heures. L’analyse de l’efficacité a porté sur109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la périodede référence et pendant la période d’évaluation. 43,6 % des patientstraités par le lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont étéconsidérés comme répondeurs. Les résultats sont concordants dans tous lesgroupes d’âge. Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6 % despatients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8 % pendant aumoins 1 an. 35 nourrissons âgés de moins de 1 an présentant des crisespartielles ont été exposés dans les études cliniques contrôlées versusplacebo, dont seulement 13 étaient âgés de moins de 6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentantune épilepsie nouvellement diagnostiquée.

L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie aucours d’un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupesparallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ourécemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles nonprovoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques. Lespatients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP 400–1200 mg/jourou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait allerjusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.

73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traitéspar carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différenceabsolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 % : –7,88,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et souscarbamazépine LP respectivement).

Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limitéde patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association(36 pa­tients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu êtrearrêtés.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et del’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniqueju­vénile.

L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique etprésentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. Lamajorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de3000 mg/jour répartis en deux prises.

58,3 % des patients traités par lévétiracétam et 23,3 % des patientssous placebo ont présenté au moins une réduction de 50 % du nombre de joursavec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme,28,6 % des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins6 mois et 21,0 % étaient libres de crises myocloniques pendant au moinsun an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniquesprimaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentantune épilepsie généralisée idiopathique.

L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes,des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsiegé­néralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniquesprimaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsiemyo­clonique juvénile, épilepsie-absences de l’adolescent,é­pilepsie-absences de l’enfant, épilepsie avec crises Grand-mal du réveil).Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pourl’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant répartis en2 prises.

72,2 % des patients traités par lévétiracétam et 45,2 % des patientssous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ouplus par semaine.

Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % des patients étaientlibres de crises tonico‑cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5 % pendantau moins un an.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profilpharmaco­cinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- etinter-individuelle. Il n'y a pas de modification de la clairance après uneadministration répétée. Il n'existe aucune preuve de variabilitésig­nificative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral.Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et lepatient épileptique.

Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les tauxplasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose oraleexprimée en mg/kg de poids corporel. Il n'est donc pas nécessaire desurveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.

Une corrélation significative entre les concentrations salivaire etplasmatique a été montrée chez l'adulte et l'enfant (rapport desconcentrations salivaire/plas­matique de 1 à 1,7 pour la forme comprimé et4 heures après l'administration pour la solution buvable).

Absorption

Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. Labiodisponibilité orale absolue est proche de 100 %.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1,3 heureaprès la prise. L'état d'équilibre est obtenu après 2 jours d'un schémad'adminis­tration biquotidienne.

Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement égales à 31 et43 µg/mL après respectivement une dose unique de 1000 mg et une doserépétée de 1000 mg deux fois par jour.

L'ampleur de l'absorption est indépendante de la dose et n'est pas modifiéepar les aliments.

Distribution

Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chezl'homme.

Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal, ne se lient de façonsignificative aux protéines plasmatiques (< 10 %).

Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5 à0,7 l/kg, une valeur proche de celui de l'eau échangeable.

Biotransformation

Le lévétiracétam n'est pas métabolisé de façon importante chez l'homme.La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyseenzy­matique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, ucbL057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. L'hydrolysedu groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d'un grand nombre de tissus,y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 estpharmacolo­giquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L'un obtenu parhydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l'autre parl'ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés, nonidentifiés, n'ont représenté que 0,6 % de la dose.

In vivo, aucune interconversion énantiomérique n'a été mise en évidencepour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.

In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'ont pas montréd'inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4,2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l'enzyme glucuronyl transférase (UGT1A1 etUGT1A6) et de l'hydroxylase époxyde. En outre, in vitro le lévétiracétam­n'affecte pas la glucuronidation de l'acide valproïque.

Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pasd'effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé unelégère induction du CYP 2B6 et du CYP 3A4.

Les données in vitro et les données d'interaction in vivo sur lescontraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu'aucune inductionenzy­matique significative n'est attendue in vivo. En conséquence, uneéventuelle interaction de lévétiracétam avec d'autres molécules ou viceversa est peu probable.

Elimination

La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de 7±1 heures et ne varie pas avecla dose, la voie d'administration ou la répétition des doses. La clairancecorporelle totale moyenne est de 0,96 mL/min/kg.

La principale voie d'élimination est urinaire, représentant environ 95 %de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures).L'é­limination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.

L'élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métaboliteprincipal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l'ucb L057 est respectivementde 0,6 et 4,2 mL/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminépar filtration glomérulaire suivie d'une réabsorption tubulaire, et que lemétabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire activeen sus d'une filtration glomérulaire. L'élimination du lévétiracétam estcorrélée à la clairance de la créatinine.

Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d'environ 40 % (10 à11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale danscette population (voir rubrique 4.2).

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métaboliteprincipal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est doncrecommandé d'ajuster la dose quotidienne d'entretien de lévétiracétam enfonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

Chez les sujets anuriques adultes ayant une insuffisance rénale au stadeterminal, la demi-vie a été d'environ 25 heures entre les séances de dialyseet de 3,1 heures lors des séances de dialyse.

L'élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au coursd'une séance classique de dialyse de 4 heures.

Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n'ya eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chezla plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairancedu lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d'uneinsuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2).

Enfant (4 à 12 ans)

Après administration d'une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfantsépileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a étésupérieure d'environ 30 % à celle des adultes épileptiques.

Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), lelévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration­plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Desaugmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pourle pic de concentration plasmatique et l'aire sous la courbe. La demi-vied'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelleapparente était de 1,1 mL/min/kg.

Nourrisson et enfant (de 1 mois à 4 ans)

Après administration unique d'une dose (20 mg/kg) de solution buvable à100 mg/mL à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), lelévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration­plasmatique était observé approximativement une heure après l'administrati­on.Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était pluscourte (5,3 heures) que chez l'adulte (7,2 heures) et la clairance apparenteplus rapide (1,5 mL/min/kg) que chez l'adulte (0,96 mL/min/kg).

Dans l'analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patientsde 1 mois à 16 ans, le poids corporel s'est révélé significative­mentcorrélé à la clairance apparente (augmentation de la clairance parallèle àl'augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L'âgeaussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était prononcépour les enfants les plus jeunes, a diminué avec l'avancée en âge, pourdevenir négligeable vers 4 ans.

Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observéune augmentation d'environ 20 % de la clairance apparente du lévétiracétam­lorsqu'il a été co-administré à un antiépileptique inducteurenzy­matique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données pré-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl’homme sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, degénotoxicité ou du potentiel de carcinogénicité.

Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien quen’ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez lerat, et dans une moindre proportion chez la souris, à des niveauxd’exposition identiques à ceux utilisés chez l’homme, étaient desmodifications hépatiques indiquant une réponse d’adaptation commeaugmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse etélévation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat mâle ou femellesur la fertilité ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusqu’à1 800 mg­/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelleen mg/m² ou de l’exposition) administrées aux parents et à lagénération F1.

Deux études du développement foeto-embryonnaire (DFE) ont été réaliséeschez le rat à 400, 1 200 et 3 600 mg/kg/jour. À 3600 mg/kg/jour, dans uneseule des études de DFE, une légère diminution du poids fœtal associée àune augmentation marginale des variations/ano­malies mineures du squelette ontété observées. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire etaucune augmentation de l’incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sanseffet indésirable observé) était de 3600 mg/kg/jour pour les rates gravides(12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m²) et de1 200 mg/kg/jour pour les fœtus.

Quatre études du développement embryo-foetal ont été réalisées chez lelapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1 200 et 1 800 mg/kg/jour. Leniveau de dose de 1800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée etune diminution du poids foetal, associées à une augmentation des anomaliescardio-vasculaires/squ­elettiques chez les foetus. Le NOAEL était <200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal àla MRHD évaluée en mg/m²).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chezle rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1 800 mg/kg/jour. LeNOAEL était ≥ 1 800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, lacroissance et le développement de la descendance F1 jusqu’au sevrage (6 x laMRHD évaluée en mg/m²).

Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvénilesont démontré l’absence d’effets indésirables sur les paramètresstandards d’évaluation du développement ou de la maturation à des dosesallant jusqu’à 1800 mg/kg/jour, (6 à 17 fois la MRHD évaluée enmg/m²).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Citrate de sodium, acide citrique monohydraté, parahydroxybenzoate deméthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), glycyrrhizina­ted’ammonium, glycérol, maltitol liquide (E965), acésulfame de potassium,arôme raisin, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture du flacon : à conserver 7 mois maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre brun (type III) de 300 mL muni d’une capsule blanched’invi­olabilité résistant aux enfants (polypropylène) dans une boîte encarton contenant également une seringue doseuse de 10 mL graduée pour uneadministration orale (polypropylène, polyéthylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 268 518 9 7 : Flacon en verre brun de 300 mL avec une seringue de10 mL pour administration o­rale.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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