LEVETIRACETAM SANDOZ 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVETIRACETAM SANDOZ 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 100 mg delévétiracétam.

Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de lévétiracétam.

Excipient à effet notoire : chaque flacon contient 19,1 mg de sodium.

1 ml de solution à diluer contient 3,82 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution à diluer limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVETIRACETAM SANDOZ est indiqué en monothérapie dans le traitement descrises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte etl’adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellementdi­agnostiquée.

LEVETIRACETAM SANDOZ est indiqué en association :

· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation­secondaire chez l'adulte, l’adolescent et l'enfant à partir de 4 ansprésentant une épilepsie,

· dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescentà partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile,

· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primairesde l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsiegéné­ralisée idiopathique.

La solution à diluer de LEVETIRACETAM SANDOZ est une alternative pour lespatients quand la prise par voie orale est momentanément impossible.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par LEVETIRACETAM SANDOZ peut être instauré soit paradministration intraveineuse soit par administration orale. Le passage del’administration orale à l’administration intraveineuse ou inversement peutêtre fait directement, sans ajustement de dose. La dose totale quotidienne etla fréquence d'administration doivent être maintenues.

En monothérapie, pour adulte et adolescent à partir de 16 ans

La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doitêtre augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 foispar jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jourtoutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale estde 1500 mg 2 fois par jour.

Traitement en association, pour adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dosepeut être débutée dès le premier jour de traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidiennepeut être augmentée jusqu'à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations etdiminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois parjour toutes les 2 à 4 semaines.

Il n'y a pas de données disponibles sur l'administration du lévétiracétampar voie intraveineuse sur une période de plus de 4 jours.

Si le traitement par LEVETIRACETAM SANDOZ doit être interrompu, il estrecommandé de l’arrêter progressivement (par exemple, chez les adultes etles adolescents pesant plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois par jourtoutes les deux à quatre semaines ; chez les enfants et les adolescents pesantmoins de 50 kg : la diminution de dose ne doit pas dépasser 10 mg/kg deuxfois par jour toutes les deux semaines).

Sujet âgé (65 ans et plus)

Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentantune altération de la fonction rénale (voir „Insuffisance rénale“ci-après).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.

Pour l'adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie commeindiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr)du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de lavaleur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l'adulte et l'adolescent deplus de 50 kg selon la formule suivante :

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporellecom­me suit:

Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent pesant plus de 50 kgatteint d’insuffisance ré­nale

(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour dutraitement par lévétiracétam.

(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à500 mg est recommandée.

Chez l'enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit êtreajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam estdépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chezl'adulte insuffisant rénale.

La CLcr en ml/min/1,73 m2 peut être estimée à partir de la déterminationde la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent et l'enfant, enutilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :

ks = 0,55 chez l'enfant jusqu'à moins de 13 ans et chez l'adolescente ; ks= 0,7 chez l'adolescent.

Adaptation posologique chez l'enfant et l'adolescent pesant moins de 50 kgatteint d'insuffisance ré­nale

(1) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premierjour de traitement par lévétiracétam.

(2) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à0,10 ml/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peutsous-estimer l'insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % dela dose quotidienne d'entretien est recommandée en cas de clairance de lacréatinine < 60 ml/min/1,73 m2.

Population pédiatrique

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et ledosage les plus adaptés en fonction de l'âge, du poids et de la dose.

En monothérapie

La sécurité et l'efficacité du lévétiracétam chez l'enfant etl'adolescent de moins de 16 ans n'ont pas été établies en monothérapie.

Il n'y a pas de donnée disponible.

Traitement en association chez l'enfant de 4 à 11 ans et l'adolescent(12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg deux fois par jour. Enfonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut êtreaugmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutionsde doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deuxsemaines. La dose minimale efficace doit être utilisée. La posologie chezl'enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.

Recommandations posologiques chez l'enfant et l'adolescent :

(1) Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence commencer letraitement avec le lévétiracétam en solution buvable.

(2) La posologie chez l'enfant et l'adolescent de 50 kg ou plus, est lamême que chez l'adulte.

Traitement en association chez le nourrisson et l'enfant de moins de4 ans.

La sécurité et l'efficacité du lévétiracétam en solution à diluer pourperfusion n'ont pas été établies chez le nourrisson et l'enfant de moins de4 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 4.8,5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

La solution à diluer de LEVETIRACETAM SANDOZ doit être utilisée par voieintraveineuse uniquement et la dose recommandée doit être diluée dans aumoins 100 ml d'un solvant compatible et administrée par voie intraveineuse enperfusion intraveineuse de 15 minutes (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou aux autres dérivés de lapyrrolidone, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration du lévétiracétam à l'insuffisant rénal peut nécessiterune adaptation de la dose. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatiquesévère, l'évaluation de la fonction rénale est recommandée avant dedéterminer la dose à administrer (voir rubrique 4.2.).

L'utilisation du lévétiracétam a été très rarement associée à uneinsuffisance rénale aiguë, avec un délai d'apparition allant de quelquesjours à plusieurs mois.

De rares cas de diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie,a­granulocytose, leucopénie, thrombopénie et pancytopénie) ont été décritsen association avec l'administration de lévétiracétam, généralement endébut du traitement. Une numération formule sanguine complète est conseilléechez les patients souffrant de faiblesse importante, de fièvre, d’infectionsré­currentes ou de troubles de la coagulation (voir rubrique 4.8).

Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidairesont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (ycompris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés,con­trôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques amontré une légère augmentation du risque de pensées et comportementssu­icidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.

Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ou desidées et comportements suicidaires devront être surveillés et un traitementapproprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et àleur personnel soignant) de demander un avis médical si des signes dedépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.

Le lévétiracétam peut provoquer des symptômes psychotiques et destroubles du comportement, y compris une irritabilité et une agressivité. Lespatients traités par du lévétiracétam doivent être surveillés afin dedétecter l’apparition de signes psychiatriques symptomatiques d’importantschan­gements d’humeur et/ou de la personnalité. Si de tels comportements sontobservés, l’adaptation du traitement ou l’arrêt progressif du traitementdoivent être envisagés. Si une interruption du traitement est envisagée,veuillez vous référer à la rubrique 4.2.

Les données disponibles chez l'enfant ne suggèrent pas d'effet sur lacroissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l'enfant surl'apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctionsendo­crines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurentinconnus.

Ce médicament contient 19,1 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à0,95 % de la dose maximum quotidienne recommandée par l’OMS de 2 g desodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études cliniques menées chez l'adulte montrent que le lévétiracétamne modifie pas les concentrations plasmatiques des autres médicamentsan­tiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque,phé­nobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n'ont pasd'influence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Comme chez l'adulte, il n'a pas été mis en évidence d'interaction­médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu'à60 mg/kg/jour de lévétiracétam. Une évaluation rétrospective desinteractions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques(de 4 à 17 ans) a confirmé que le traitement en association par lelévétiracétam administré par voie orale n'influence pas les concentration­ssériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproateadmi­nistrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent uneaugmentation de la clairance du lévétiracétam de 20 % chez les enfantsprenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Aucunajustement posologique n'est nécessaire.

Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétiontubulaire rénale, s'est avéré inhiber la clairance rénale du métaboliteprincipal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de cemétabolite reste faible.

Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam etde méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant uneaugmentati­on/prolongati­on de la concentration sanguine en méthotrexatejusqu’à des niveaux potentiellement toxiques. Les taux plasmatiques deméthotrexate et lévétiracétam doivent être surveillés attentivement chezles patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.

Le lévétiracétam à la dose de 1000 mg par jour n'a pas modifié lapharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol etlévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante etprogestérone) n'ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de2000 mg par jour n'a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et de lawarfarine ; les temps de prothrombine n'ont pas été modifiés.L'ad­ministration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et lawarfarine n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Aucune donnée n'est disponible quant à l'interaction du lévétiracétam etde l'alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge deprocréer. Le traitement par lévétiracétam doit être réévaluélorsqu’une femme envisage une grossesse. Comme avec tous les médicamentsan­tiépileptiques, l’arrêt brutal du lévétiracétam doit être évité carcela peut entraîner des crises épileptiques dont les conséquences pour lafemme et l’enfant à naître peuvent être graves.

La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car letraitement par plusieurs médicaments antiépileptiques pourrait être associéà un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à unemonothérapie en fonction des antiépileptiques associés.

Un grand nombre de données post-commercialisation concernant les femmesenceintes exposées au lévétiracétam en monothérapie (plus de 1800, dontplus de 1500 expositions au cours du 1er trimestre) ne suggère pasd’augmentation du risque de malformations congénitales majeures. Seules desdonnées limitées sur le neuro-développement des enfants exposés in utero aulévétiracétam en monothérapie sont disponibles. Cependant, les étudesépidémi­ologiques actuelles (sur environ 100 enfants) ne suggèrent pasd’augmentation du risque de troubles ou retards neuro-développementaux.

Si après une évaluation attentive le traitement est considéré commecliniquement nécessaire, le lévétiracétam peut être utilisé au cours de lagrossesse. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter laconcentration en lévétiracétam. Une diminution des concentration­splasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cettediminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu'à 60 %de la concentration de base avant grossesse).

Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées parle lévétiracétam devra être assurée.

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent,l'a­llaitement n'est pas recommandé. Toutefois, si un traitement par lelévétiracétam est nécessaire pendant l'allaitement, le rapportbénéfi­ce/risque du traitement devra être évalué en considérantl'im­portance de l'allaitement.

Aucun impact sur la fertilité n'a été détecté lors des études surl'animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n'est disponible, lerisque potentiel pour l'homme est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison de lapossibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certainspatients sont susceptibles de présenter, particulièrement en début detraitement ou après une augmentation de la dose, une somnolence ou d'autressymptômes impliquant le système nerveux central. Il est donc recommandé àces patients d'être prudents lors de l'exécution de tâches délicates tellesque la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines. Il est conseilléaux patients de ne pas conduire ou de ne pas utiliser de machines tant qu'il n'apas été établi que leurs capacités pour de telles activités ne sont pasaffectées.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été :rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Leprofil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur l’analyse del’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés danstoutes les indications, soit un total de 3416 patients traités parlévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de l’utilisationdu lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsique par celles issues de la surveillance après commercialisation. Le profil detolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein desdifférentes classes d’âge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutesles indications approuvées dans l’épilepsie.

Comme l'exposition au lévétiracétam par voie intraveineuse est limitée etque les formulations orales et intraveineuses sont bioéquivalentes, lesinformations de sécurité concernant le lévétiracétam par voie intraveineuse­reposent sur l'utilisation du lévétiracétam par voie orale.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte,adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis lacommercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans letableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité et leur fréquence est définie de la façon suivante :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et trèsrare (< 1/10 000).

* La prévalence est significativement plus élevée chez les patientsjaponais par rapport aux patients non japonais.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Le risque d'anorexie est plus important lorsque le lévétiracétam estco-administré avec du topiramate. Dans plusieurs cas d'alopécie, unerégression a été observée à l'arrêt du lévétiracétam.

Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas depancytopénie.

Des cas d’encéphalopathie sont généralement survenus en début detraitement (quelques jours à quelques mois) et ont disparu après l’arrêt dutraitement.

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. Soixante (60) deces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un totalde 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. 233 de cespatients ont été traités par le lévétiracétam au cours des étudescontrôlées versus placebo.

Les données au sein de ces deux tranches d’âges pédiatriques sontcomplétées par la surveillance de l’utilisation du lévétiracétam aprèscommerci­alisation.

De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans uneétude de sécurité post- autorisation. Aucun nouveau signal de sécuritén’a été identifié pour les nourrissons épileptiques âgés de moins de12 mois traités par lévétiracétam.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire ausein des différentes tranches d’âge et dans toutes les indicationsap­prouvées dans l’épilepsie. Les résultats de tolérance des patientspédia­triques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sontcomparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, àl’exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques quisont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants etles adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements (très fréquents,11,2 %), l’agitation (fréquent, 3,4 %), les sautes d’humeur (fréquent,2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent, 1,7 %), l’agressivité(fré­quent, 8,2 %), le comportement anormal (fréquent, 5,6 %) et laléthargie (fréquent, 3,9 %) ont été rapportés plus fréquemment que dansles autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance général. Chezles nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans,l’irrita­bilité (très fréquent, 11,7 %) et les troubles de la coordination(fré­quent, 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autresclasses d’âge ou que dans le profil de tolérance général. Une étude detolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, endouble aveugle, contrôlée versus placebo, a permis d'évaluer les effetscognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez les enfants de 4 à16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que le lévétiracétam­n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification duscore Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la populationper protocole par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant lesfonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation ducomportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon unemesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la ChildBehavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités parlévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pasprésenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale etémotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pasmontré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience,dé­pression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec lelévétiracétam.

Il n'existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement dusurdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le tauxd'élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 %pour le métabolite principal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiépileptique, autres antiépileptiqu­es,Code ATC : N03AX14.

Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (leS-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement nonapparenté aux substances actives anticomitiales existantes.

Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètementé­lucidé.

Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifiepas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmis­sionnormale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur lesconcentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canauxcalciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réservesintra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effetinhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques etGLYCINergiques.

Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lieà un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison estla protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans lafusion vésiculaire et l'excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.

Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour laprotéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance deprotection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des sourisaudiogènes.

Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et laprotéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'actionantié­pileptique du médicament.

Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grandnombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primairesgéné­ralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principalest inactif.

Chez l'homme, une activité dans les épilepsies partielles etgénéralisées (décharge épileptiforme/ré­ponse photoparoxystique), aconfirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.

En association dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire de l'adulte, l'adolescent et l'enfant épileptiqueà partir de 4 ans :

Chez l'adulte, l'efficacité du lévétiracétam a été démontrée danstrois études en double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg par jour, répartis en deux prises sur une duréede traitement allant jusqu'à 18 semaines. Dans une analyse poolée, lepourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de lafréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base àdose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour lespatients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétamet de 12,6 % pour les patients sous placebo.

Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam aété établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placeboincluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, lespatients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour(ré­partis en 2 prises).

44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patientssous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à lavaleur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec untraitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crisedepuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.

35 nourrissons âgés de moins de 1 an présentant des crises partiellesont été exposés dans les études cliniques contrôlées versus placebo, dontseulement 13 étaient âgés de moins de 6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentantune épilepsie nouvellement diagnostiquée

L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au coursd'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupesparallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ourécemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles nonprovoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques. Lespatients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP 400–1200 mg/jourou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait allerjusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.

73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traitéspar carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différenceabsolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 % : –7,88,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et souscarbamazépine LP respectivement).

Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limitéde patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association(36 pa­tients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu êtrearrêtés.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et del'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniqueju­vénile.

L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique etprésentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. Lamajorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3 % des patients traités parlévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo ont présenté au moinsune réduction de 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine.Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6 % des patients étaient libresde crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0 % étaient libres decrises myocloniques pendant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généraliséestonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ansprésentant une épilepsie généralisée idiopathique.

L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes,des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsiegé­néralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniquesprimaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsiemyo­clonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsies-absencesde l'enfant, épilepsie avec crises Grand-mal du réveil).

Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jourpour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en2 prises.

72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patientssous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ouplus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % despatients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et31,5 % pendant au moins un an.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le profil pharmacocinétique a été caractérisé suite à uneadministration orale. Une dose unique de 1500 mg de lévétiracétam diluéedans 100 ml d'un solvant compatible et injecté par voie intraveineuse pendant15 minutes est bioéquivalente à 1500 mg de lévétiracétam administré peros, soit 3 comprimés à 500 mg.

L'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 4000 mg dilués dans100 ml de soluté physiologique à 0,9 % pendant 15 minutes et de dosesallant jusqu'à 2500 mg dilués dans 100 ml de soluté physiologique à 0,9 %pendant 5 minutes a été évaluée. Les profils pharmacocinétiques et detolérance n'ont pas permis d'identifier les conséquences en termes detolérance.

Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profilpharmaco­cinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- etinter-individuelle. Il n'y a pas de modification de la clairance après uneadministration répétée. Le profil pharmacocinétique indépendant du temps dulévétiracétam a été également confirmé après injection intraveineuse de1500 mg 2 fois par jour pendant 4 jours.

Il n'existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, àl'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique estcomparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.

Adultes et adolescents

Le pic de concentration plasmatique (Cmax) observé chez 17 sujets aprèsadministration intraveineuse unique de 1500 mg pendant 15 minutes était de51 ± 19 µg/ml (moyenne arithmétique ± écart type).

Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chezl'Homme.

Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal, ne se lient de façonsignificative aux protéines plasmatiques (< 10 %).

Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5 à0,7 l/kg, une valeur proche du volume total de l'eau corporelle.

Le lévétiracétam n'est pas métabolisé de façon importante chez l'homme.La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyseenzy­matique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, l'ucbL057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. L'hydrolysedu groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d'un grand nombre de tissus,y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 estpharmacolo­giquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L'un obtenu parhydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l'autre parl'ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés, nonidentifiés, n'ont représenté que 0,6 % de la dose.

In vivo, aucune interconversion énantiomérique n'a été mise en évidencepour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.

In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'ont pas montréd'inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4,2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l'enzyme glucuronyl transferase (UGT1A1 etUGT1A6) et de l'hydroxylase époxyde. En outre, in vitro le lévétiracétam­n'affecte pas la glucuronidation de l'acide valproïque.

Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pasd'effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé unelégère induction du CYP 2B6 et du CYP 3A4.

Les données in vitro et les données d'interaction in vivo sur lescontraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu'aucune inductionenzy­matique significative n'est attendue in vivo. En conséquence, uneéventuelle interaction de lévétiracétam avec d'autres molécules ou viceversa est peu probable.

La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de 7±1 heures et ne varie pas avecla dose, la voie d'administration ou la répétition des doses. La clairancecorporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.

La principale voie d'élimination est urinaire, représentant environ 95 %de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures).L'é­limination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.

L'élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métaboliteprincipal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l'ucb L057 est respectivementde 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminépar filtration glomérulaire suivie d'une réabsorption tubulaire, et que lemétabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire activeen sus d'une filtration glomérulaire. L'élimination du lévétiracétam estcorrélée à la clairance de la créatinine.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d'environ 40 % (10 à11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale danscette population (voir rubrique 4.2.).

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métaboliteprincipal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est doncrecommandé d'ajuster la dose quotidienne d'entretien du lévétiracétam enfonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2.).

Chez les sujets adultes anuriques ayant une insuffisance rénale au stadeterminal, la demi-vie a été d'environ 25 heures entre les séances de dialyseet de 3,1 heures lors des séances de dialyse.

L'élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au coursd'une séance classique de dialyse de 4 heures.

Insuffisance hépatique

Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n'ya eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chezla plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairancedu lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d'uneinsuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2.).

Enfant (4 à 12 ans)

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant aprèsadministration intraveineuse. Toutefois, sur la base des caractéristiqu­espharmacociné­tiques du lévétiracétam, des données pharmacocinétiques chezl'adulte après administration intraveineuse et des données pharmacocinéti­queschez l'enfant après administration orale, l'aire sous la courbe (ASC) devraitêtre similaire chez les enfants de 4 à 12 ans après administratio­nintraveineuse ou orale.

Après administration d'une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfantsépileptiques (âgés de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a étéde 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, aété supérieure d'environ 30 % à celle des adultes épileptiques.

Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), lelévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration­plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Desaugmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pourle pic de concentration plasmatique et l'aire sous la courbe. La demi-vied'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelleapparente était de 1,1 ml/min/kg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données pré-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl'homme sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, degénotoxicité ou du potentiel de carcinogénicité.

Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien quen'ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez lerat et dans une moindre proportion chez la souris à des niveaux d'expositioni­dentiques à ceux utilisés chez l'homme, étaient des modificationshé­patiques indiquant une réponse d'adaptation comme augmentation du poids,hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymeshépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat mâle ou femelle, surla fertilité, ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusqu'à1800 mg/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle enmg/m2 ou de l'exposition) administrées aux parents et à lagénération F1.

Deux études du développement fœto-embryonnaire (DFE) ont été réaliséeschez le rat à 400, 1200 et 3600 mg/kg/jour. A 3600 mg/kg/jour, dans uneseule des études de DFE, une légère diminution du poids fœtal associée àune augmentation marginale des variations/ano­malies mineures du squelette ontété observées. Il n'y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire etaucune augmentation de l'incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sanseffet indésirable observé) était de 3600 mg/kg/jour pour les rates gravides(12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2) et de1200 mg/kg/jour pour les fœtus.

Quatre études du développement embryo-fœtal ont été réalisées chez lelapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveaude dose de 1800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et unediminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomaliescardio-vasculaires/ squelettiques chez les fœtus. Le NOAEL était <200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal àla MRHD évaluée en mg/m2).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chezle rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg/kg/jour. LeNOAEL était ≥ 1800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, lacroissance et le développement de la descendance F1 jusqu'au sevrage (6 x laMRHD évaluée en mg/m2).

Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvénilesont démontré l'absence d'effets indésirables sur les paramètres standardsd'éva­luation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à1 800 mg­/kg/jour, (6 fois-17 fois la MRHD évaluée en mg/m2).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, acide acétique glacial,eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après dilution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, le tempset les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilitéde l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2°et 8°C à moins que la dilution n'ait lieu dans des conditions d'asepsiedûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Concernant les conditions de conservation du produit dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre transparent (type I) de 5 ml avec bouchon en Téflonprésentant un revêtement bromobutyle, scellé par une capsule(Alumi­nium/Polypropylène) et inséré dans un étui cartonné. Boîte de 1,5 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Voir tableau 1 pour la préparation et l'administration de la solution àdiluer de LEVETIRACETAM SANDOZ 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion etpour l'obtention d'une dose quotidienne de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, ou3000 mg divisée en 2 doses.

Tableau 1 : Préparation et administration de la solution à diluer deLEVETIRACETAM SAN­DOZ

Ce médicament est à usage unique ; toute solution non utilisée doitêtre jetée.

La solution à diluer pour perfusion de LEVETIRACETAM SANDOZ est compatiblephy­siquement et chimiquement stable pendant 24 heures, stockée dans des sacsen PVC à une température contrôlée de 15°C à 25°C quand elle estmélangée avec les solvants suivants :

· sérum physiologique (0,9 %) pour injection,

· lactate de Ringer pour injection,

· dextrose 5 % pour injection.

Un médicament présentant des particules ou une coloration anormale ne doitpas être utilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 219 609 4 5 : Flacon en verre (type I) de 5 ml. Boîte de10 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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