LEVETIRACETAM STRAGEN 500 mg/100 ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVETIRACETAM STRAGEN 500 mg/100 ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévétiracétam­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....5 mg

Pour 1 ml de solution.

Chaque poche de 100 ml de solution contient 500 mg de lévétiracétam.

Excipients à effet notoire: chaque poche de 100 ml de solution contient350 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune claire.

pH de 5,3 à 6,0

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVETIRACETAM STRAGEN est indiqué en monothérapie dans le traitement descrises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte etl’adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellementdi­agnostiquée.

LEVETIRACETAM STRAGEN est indiqué en association

· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation­secondaire chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant à partir de 4 ansprésentant une épilepsie

· dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et del’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniquejuvénile

· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primairesde l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant uneépilepsie généralisée idiopathique.

LEVETIRACETAM STRAGEN est une alternative pour les patients quand la prisepar voie orale est momentanément impossible.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le traitement par lévétiracétam peut être instauré soit paradministration intraveineuse soit par administration orale. Le passage del’administration orale à intraveineuse ou inversement peut être faitdirectement, sans ajustement. La dose totale quotidienne et la fréquenced'ad­ministration doivent être maintenues.

En monothérapie pour adulte et adolescent à partir de 16 ans

La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doitêtre augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 foispar jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jourtoutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale estde 1500 mg 2 fois par jour.

Traitement en association, pour adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dosepeut être débutée dès le premier jour de traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidiennepeut être augmentée jusqu’à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations etdiminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois parjour toutes les 2 à 4 semaines.

Durée du traitement

Il n’y a pas de données disponibles sur l’administration dulévétiracétam par voie intraveineuse sur une période de plus de4 jours.

Arrêt du traitement

Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il estrecommandé de l’arrêter progressivement (par exemple, chez les adultes etles adolescents pesant plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois par jourtoutes les deux à quatre semaines ; chez les enfants et les adolescents pesantmoins de 50 kg : la diminution de dose ne doit pas dépasser 10 mg/kg deuxfois par jour toutes les deux semaines).

Populations particulières

Sujet âgé (65 ans et plus)

Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentantune altération de la fonction rénale (voir „Insuffisance rénale“ci-après).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.

Pour l’adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie commeindiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr)du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de lavaleur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l’adulte et l’adolescentde plus de 50 kg selon la formule suivante :

[140-âge (années)] x poids (kg)

CLcr (ml/min) = ------------------------------------------------------- (x0.85 pour les femmes)

72 x créatinine sérique (mg/dl)

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporellecomme suit :

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) =-------------------------------------------------------- x 1,73

Surface corporelle (m²)

Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent pesant plus de50 kg ayant une insuffisance rénale :

(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour dutraitement par lévétiracétam.

(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à500 mg est recommandée.

Chez l’enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit êtreajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam estdépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chezl’adulte insuffisant rénal.

La CLcr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de ladétermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent etl’enfant, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :

Taille (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) =--------------------------------------------------

Créatinine sérique (mg/dl)

ks = 0,55 chez l’enfant jusqu’à moins de 13 ans et chezl’adolescente ; ks = 0,7 chez l’adolescent.

Adaptation posologique chez l’enfant et l’adolescent pesant moins de50 kg atteint d’insuffisance rénale :

(1) Une dose de charge de 15 mg/kg est recommandée le premier jour detraitement par lévétiracétam.

(2) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg estrecommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peutsous-estimer l’insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 %de la dose quotidienne d’entretien est recommandée en cas de clairance de lacréatinine < 60 ml/min/1,73m2.

Population pédiatrique

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et ledosage les plus adaptés en fonction de l’âge, du poids et de la dose.

En monothérapie

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam chez l’enfant etl’adolescent de moins de 16 ans n’ont pas été établies enmonothérapie.

Il n’y a pas de donnée disponible.

Traitement en association chez l’enfant de 4 à 11 ans et adolescent(12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut êtreaugmentée jusqu’à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations etdiminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutesles 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.

La posologie chez l’enfant de 50 kg ou plus est la même que chezl’adulte.

Recommandations posologiques chez l’enfant et l’adolescent :

(1) Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence initier letraitement avec une solution buvable.

(2) La posologie chez l’enfant et l’adolescent de 50 kg ou plus est lamême que chez l’adulte.

Traitement en association chez le nourrisson et l’enfant de moins de4 ans

La sécurité et l’efficacité de LEVETIRACETAM STRAGEN n’ont pas étéétablies chez le nourrisson et l’enfant de moins de 4 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 4.8,5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Mode d’administration

LEVETIRACETAM STRAGEN 500 mg/100 ml, solution pour perfusion doit êtreutilisé par voie intraveineuse uniquement, pendant 15 minutes (voirrubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou aux autres dérivés de lapyrrolidone, ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale

L’administration de lévétiracétam à l’insuffisant rénal peutnécessiter une adaptation de la dose. Chez le patient atteint d’uneinsuffisance hépatique sévère, l’évaluation de la fonction rénale estrecommandée avant de déterminer la dose à administrer (voirrubrique 4.2).

Insuffisance rénale aiguë

L'utilisation du lévétiracétam a été très rarement associée à uneinsuffisance rénale aiguë, avec un temps d'apparition allant de quelques joursà plusieurs mois.

Numération de la formule sanguine

De rares cas d’altération de la numération de la formule sanguine(neutro­pénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie)ont été décrits en association avec l'administration de lévétiracétam,gé­néralement en début du traitement. Une numération de la formule sanguinecomplète est conseillée chez les patients souffrant de faiblesse importante,de fièvre, d’infections récurrentes ou de troubles de la coagulation (voirrubrique 4.8).

Suicide

Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidairesont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (ycompris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés,con­trôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques amontré une légère augmentation du risque de pensées et comportementssu­icidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.

Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ou desidées et comportements suicidaires devront être surveillés et un traitementapproprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et àleur personnel soignant) de demander un avis médical si des signes dedépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.

Comportements anormaux et agressifs

Le lévétiracétam peut provoquer des symptômes psychotiques et destroubles du comportement, y compris une irritabilité et une agressivité. Lespatients traités par du lévétiracétam doivent être surveillés afin dedétecter l’apparition de signes psychiatriques symptomatiques d’importantschan­gements d’humeur et/ou de la personnalité. Si de tels comportements sontobservés, l’adaptation au traitement ou l’arrêt progressif du traitementdoivent être envisagés. Si une interruption du traitement est envisagée,veuillez vous référer à la rubrique 4.2.

Population pédiatrique

Les données disponibles chez l’enfant ne suggèrent pas d’effet sur lacroissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l’enfantsur l’apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, lesfonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurentinconnus.

Excipients

Ce médicament contient 350 mg de sodium par poche de 100 ml. A prendre encompte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments antiépileptiques

Les études cliniques menées chez l’adulte montrent que lévétiracétamne modifie pas les concentrations plasmatiques des autres médicamentsan­tiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque,phé­nobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n’ontpas d’influence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Comme chez l’adulte, il n’a pas été mis en évidence d’interaction­médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu’à60 mg/kg/jour de lévétiracétam.

Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez desenfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) a confirmé que letraitement en association par le lévétiracétam administré par voie oralen’influence pas les concentrations sériques à l’état d’équilibre de lacarbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Toutefois,des données suggèrent une augmentation de la clairance du lévétiracétam de20 % chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteursenzy­matiques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Probénécide

Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétiontubulaire rénale, s’est avéré inhiber la clairance rénale du métaboliteprincipal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de cemétabolite reste faible.

Méthotrexate

Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam etde méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant uneaugmentati­on/prolongati­on de la concentration sanguine en méthotrexatejusqu’à des niveaux potentiellement toxiques. Les taux plasmatiques deméthotrexate et lévétiracétam doivent être surveillés attentivement chezles patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.

Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques

Le lévétiracétam à la dose de 1000 mg par jour n’a pas modifié lapharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthynilestradiol etlévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante etprogestérone) n’ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de2000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et dela warfarine ; les temps de prothrombine n’ont pas été modifiés.L’ad­ministration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et lawarfarine n’a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Alcool

Aucune donnée n’est disponible quant à l’interaction dulévétiracétam et de l’alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données post-commercialisation de différents registres grossessespros­pectifs ont documenté le déroulement et l’issue de grossesse de plus de1 000 femmes exposées au lévétiracétam en monothérapie durant le premiertrimestre de grossesse. Dans l’ensemble, ces données n’ont pas suggéréd’augmen­tation substantielle du risque de malformation congénitale majeure,bien qu’un risque tératogène ne puisse être complétement exclu. Lesthérapies comprenant plusieurs antiépileptiques sont associées à un risqueplus élevé de malformations congénitales que les monothérapies, c’estpourquoi une monothérapie doit être envisagée. Les études chez l’animalont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sauf en cas de nécessité clinique, LEVETIRACETAM STRAGEN n’est pasrecommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréern’utilisant pas de contraception.

Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter laconcentration en lévétiracétam. Une diminution des concentration­splasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cettediminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu’à 60 %de la concentration de base avant grossesse). Une prise en charge cliniqueappropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra êtreassurée. L’arrêt des traitements anticomitiaux peut entraîner uneaggravation de la maladie, qui peut être préjudiciable à la mère etau fœtus.

Allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent,l’a­llaitement n’est pas recommandé. Toutefois, si un traitement par lelévétiracétam est nécessaire pendant l’allaitement, le rapportbénéfi­ce/risque du traitement devra être évalué en considérantl’im­portance de l’allaitement.

Fertilité

Aucun impact sur la fertilité n’a été détecté lors des études surl’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible, lerisque potentiel pour l’homme est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison de la possibilité de différences individuelles en matière desensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter,par­ticulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la dose,une somnolence ou d’autres symptômes impliquant le système nerveux central.Il est donc recommandé à ces patients d'être prudents lors de l’exécutionde tâches délicates telles que la conduite d’un véhicule ou l'utilisationde machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pasutiliser de machines tant qu’il n’a pas été établi que leurs capacitéspour de telles activités ne sont pas affectées.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été :rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Leprofil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur l’analyse del’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés danstoutes les indications, soit un total de 3416 patients traités parlévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de l’utilisationdu lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsique par celles issues de la surveillance après commercialisation. Le profil detolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein desdifférentes classes d’âge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutesles indications approuvées dans l’épilepsie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte,adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis lacommercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans letableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité et leur fréquence est définie de la façon suivante :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et trèsrare (< 1/10 000).

La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonaispar rapport aux patients non japonais.

De rares cas d'encéphalopathie ont été observés après l'administrationde lévétiracétam. Ces effets indésirables sont généralement survenus endébut du traitement (quelques jours à quelques mois) et ont disparu aprèsl'arrêt du traitement.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Le risque d’anorexie est plus important lorsque le lévétiracétam estco-administré avec du topiramate.

Dans plusieurs cas d’alopécie, une régression a été observée àl’arrêt du lévétiracétam.

Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas depancytopénie.

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. Soixante de cespatients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un totalde 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. 233 de cespatients ont été traités par le lévétiracétam au cours des étudescontrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux tranches d’âgespédiatriques sont complétées par la surveillance de l’utilisation dulévétiracétam après commercialisation.

De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans uneétude de sécurité post-autorisation. Aucun nouveau signal de sécurité n’aété identifié pour les nourrissons épileptiques âgés de moins de 12 moistraités par lévétiracétam.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire ausein des différentes tranches d’âge et dans toutes les indicationsap­prouvées dans l’épilepsie. Les résultats de tolérance des patientspédia­triques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sontcomparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, àl’exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques quisont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes.

Chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements(très fréquents, 11,2 %), l’agitation (fréquent, 3,4 %), les sautesd’humeur (fréquent, 2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent, 1,7 %),l’agres­sivité (fréquent, 8,2 %), le comportement anormal (fréquent,5,6 %) et la léthargie (fréquent, 3,9 %) ont été rapportés plusfréquemment que dans les autres classes d’âge ou que dans le profil detolérance général. Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois àmoins de 4 ans, l’irritabilité (très fréquent, 11,7 %) et les troubles dela coordination (fréquent, 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment quedans les autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérancegénéral.

Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de noninfériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permisd’évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétamchez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été concluque le lévétiracétam n’était pas différent (non inférieur) du placebopour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory ScreenComposite dans la population per protocole par rapport au score àl’inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale etémotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez lespatients traités par du lévétiracétam, selon une mesure standardisée etsystématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckListd’Achen­bach (CBCL).

Cependant, les sujets traités par du lévétiracétam dans l’étude desuivi à long terme en ouvert n’ont pas présenté, en moyenne,d’alté­ration des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier,les mesures du comportement agressif n’ont pas montré d’aggravation parrapport aux valeurs à l’inclusion.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience,dé­pression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec dulévétiracétam.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Il n’existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitementdu surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le tauxd’élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 %pour le métabolite principal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiépileptique, autres antiépileptiqu­es,code ATC : N03AX14

Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (leS-énantiomère de l’acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquementnon apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas complètementé­lucidé.

Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifiepas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmis­sionnormale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur lesconcentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canauxcalciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réservesintra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’effetinhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques etGLYCINergiques.

Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lieà un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison estla protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans lafusion vésiculaire et l’excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.

Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d’affinité pour laprotéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance deprotection contre les crises dans le modèle d’épilepsie des sourisaudiogènes.

Cette découverte suggère que l’interaction entre le lévétiracétam etla protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanismed’action antiépileptique du médicament.

Effets pharmacodynamiques

Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grandnombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primairesgéné­ralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principalest inactif.

Chez l’homme, une activité dans les épilepsies partielles etgénéralisées (décharge épileptiforme/ré­ponse photoparoxystique) aconfirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.

Efficacité et sécurité clinique

En association dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire de l’adulte, de l’adolescent, et de l’enfantépileptique à partir de 4 ans.

Chez l’adulte, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée danstrois études en double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg par jour, répartis en deux prises sur une duréede traitement allant jusqu’à 18 semaines. Dans une analyse poolée, lepourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de lafréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base àdose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour lespatients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétamet de 12,6 % pour les patients sous placebo.

Population pédiatrique

Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam aété établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placeboincluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, lespatients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour(ré­partis en 2 prises).

44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patientssous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à lavaleur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec untraitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crisedepuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.

35 nourrissons âgés de moins de 1 an présentant des crises partiellesont été exposés dans les études cliniques contrôlées versus placebo, dontseulement 13 étaient âgés de moins de 6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentantune épilepsie nouvellement diagnostiquée

L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie aucours d’un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupesparallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ourécemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles nonprovoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques. Lespatients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP 400–1200 mg/jourou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait allerjusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.

73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traitéspar carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différenceabsolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 % : –7,88,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et souscarbamazépine LP respectivement).

Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limitéde patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association(36 pa­tients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu êtrearrêtés.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et del’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniqueju­vénile.

L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique etprésentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. Lamajorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3 % des patients traités parlévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo ont présenté au moinsune réduction de 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine.Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6 % des patients étaient libresde crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres decrises myocloniques pendant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniquesprimaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentantune épilepsie généralisée idiopathique.

L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes,des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsiegé­néralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniquesprimaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsiemyo­clonique juvénile, épilepsie- absences de l’adolescent,é­pilepsies-absences de l’enfant, épilepsie avec crises Grand-mal duréveil).

Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jourpour l’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant répartisen 2 prises.

72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patientssous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ouplus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % despatients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et31,5 % pendant au moins un an.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le profil pharmacocinétique a été caractérisé suite à uneadministration orale. Une dose unique de 1500 mg de lévétiracétam diluéedans 100 ml d’un solvant compatible et injectée par voie intraveineuse­pendant 15 minutes est bioéquivalente à 1500 mg de lévétiracétamad­ministré per os, soit 3 comprimés à 500 mg.

L’administration intraveineuse de doses allant jusqu’à 4000 mg diluésdans 100 ml de soluté physiologique à 0,9 % pendant 15 minutes et de dosesallant jusqu’à 2500 mg dilués dans 100 ml de soluté physiologique à0,9 % pendant 5 minutes a été évaluée. Les profils pharmacocinétiques etde tolérance n’ont pas permis d’identifier les conséquences en terme detolérance.

Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profilpharmaco­cinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- etinter-individuelle. Il n’y a pas de modification de la clairance après uneadministration répétée. Le profil pharmacocinétique indépendant du temps dulévétiracétam a été également confirmé après injection intraveineuse de1500 mg 2 fois par jour pendant 4 jours.

Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, àl'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique estcomparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.

Adultes et adolescents

Distribution

Le pic de concentration plasmatique (Cmax) observé chez 17 sujets aprèsadministration intraveineuse unique de 1500 mg pendant 15 minutes était de51 ± 19 µg/ml (moyenne arithmétique ± écart type).

Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n’est disponible chezl’homme.

Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal, ne se lient de façonsignificative aux protéines plasmatiques (< 10 %).

Le volume de distribution du lévétiracétam est d’environ 0,5 à0,7 l/kg, une valeur proche du volume total de l’eau corporelle.

Biotransformation

Le lévétiracétam n’est pas métabolisé de façon importante chezl’homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en unehydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métaboliteprin­cipal, l’ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450hépatique. L’hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveaud’un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métaboliteucb L057 est pharmacologiquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L’un obtenu parhydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l’autre parl’ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés,non identifiés, n’ont représenté que 0,6 % de la dose.

In vivo, aucune interconversion énantiomérique n’a été mise enévidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.

In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’ont pasmontré d’inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l’enzyme glucuronyltran­sférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’hydroxylase époxyde. En outre, invitro le lévétiracétam n’affecte pas la glucuronidation de l’acidevalproïque.

Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pasd’effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé unelégère induction du CYP2B6 et du CYP3A4.

Les données in vitro et les données d’interaction in vivo sur lescontraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu’aucune inductionenzy­matique significative n’est attendue in vivo. En conséquence, uneéventuelle interaction de lévétiracétam avec d’autres molécules ou viceversa est peu probable.

Élimination

La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7±1 heures et ne varie pasavec la dose, la voie d’administration ou la répétition des doses. Laclairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.

La principale voie d’élimination est urinaire, représentant environ 95 %de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures).L’é­limination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.

L’élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de sonmétabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose aucours des 48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 estrespectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétamest éliminé par filtration glomérulaire suivie d’une réabsorptiontu­bulaire, et que le métabolite principal est également éliminé parsécrétion tubulaire active en sus d’une filtration glomérulaire.L’é­limination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de lacréatinine.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d’environ 40 % (10 à11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale danscette population (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métaboliteprincipal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est doncrecommandé d’ajuster la dose quotidienne d’entretien de LEVETIRACETAM­STRAGEN en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

Chez les sujets adultes anuriques ayant une insuffisance rénale au stadeterminal, la demi-vie a été d’environ 25 heures entre les séances dedialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.

L’élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au coursd’une séance classique de dialyse de 4 heures.

Insuffisance hépatique

Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, iln’y a eu aucune modification significative de la clairance dulévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatiquesévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % enraison d’une insuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Enfant (4 à 12 ans)

La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez l’enfant aprèsadministration intraveineuse. Toutefois, sur la base des caractéristiqu­espharmacociné­tiques du lévétiracétam, des données pharmacocinétiques chezl’adulte après administration intraveineuse et des donnéespharma­cocinétiques chez l’enfant après administration orale, l’aire sousla courbe (AUC) devrait être similaire chez les enfants de 4 à 12 ans aprèsadministration intraveineuse ou orale.

Après administration d’une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfantsépileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a étésupérieure d’environ 30 % à celle des adultes épileptiques.

Après administration répétée d’une dose par voie orale (20 à60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), lelévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration­plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Desaugmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pourle pic de concentration plasmatique et l’aire sous la courbe. La demi-vied’élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelleapparente était de 1,1 ml/min/kg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données pré-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl’homme sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, degénotoxicité ou du potentiel de carcinogénicité.

Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien quen’ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez lerat et dans une moindre proportion chez la souris à des niveaux d’expositioni­dentiques à ceux utilisés chez l’homme, étaient des modificationshé­patiques indiquant une réponse d’adaptation comme augmentation du poids,hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymeshépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat mâle ou femelle,sur la fertilité, ni sur le taux de reproduction, à des doses allantjusqu’à 1800 mg/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la surfacecorporelle en mg/m2 ou de l’exposition) administrées aux parents et à lagénération F1.

Deux études du développement fœto-embryonnaire (DFE) ont été réaliséeschez le rat à 400, 1 200 et 3 600 mg/kg/jour. À 3600 mg/kg/jour, dans uneseule des études de DFE, une légère diminution du poids fœtal associée àune augmentation marginale des variations/ano­malies mineures du squelette ontété observées. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire etaucune augmentation de l’incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sanseffet indésirable observé) était de 3 600 mg/kg/jour pour les ratesgravides (12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2)et de 1200 mg/kg/jour pour les fœtus.

Quatre études du développement embryo-fœtal ont été réalisées chez lelapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveaude dose de 1 800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et unediminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomaliescardio-vasculaires/squ­elettiques chez les fœtus. Le NOAEL était <200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal àla MRHD évaluée en mg/m2).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chezle rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1 800 mg/kg/jour. LeNOAEL était ≥ 1 800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, lacroissance et le développement de la descendance F1 jusqu’au sevrage (6 x laMRHD évaluée en mg/m2).

Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvénilesont démontré l’absence d’effets indésirables sur les paramètresstandards d’évaluation du développement ou de la maturation à des dosesallant jusqu’à 1800 mg/kg/jour, (6 à 17 fois la MRHD évaluée enmg/m2).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial,eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture : une utilisation immédiate est recommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 ml de solution en poche de polyoléfine munie de 2 connecteurs,con­ditionnée dans un suremballage en aluminium.

Boîte de 10 poches.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament est à usage unique.

Un médicament présentant des particules ou une coloration anormale ne doitpas être utilisé.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

STRAGEN FRANCE

30 RUE EDOUARD NIEUPORT

69008 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 002 3 5 : 100 ml de solution en poche (polyoléfine), boîtede 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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