LEVETIRACETAM TEVA 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVETIRACETAM TEVA 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévétiracétam­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.100 mg

Pour 1 ml de solution à diluer.

Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de lévétiracétam.

Excipients à effet notoire : Chaque flacon contient 19,1 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore, concentrée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Lévétiracétam Teva est indiqué en monothérapie dans le traitement descrises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes etles adolescents à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellementdi­agnostiquée.

Lévétiracétam Teva est indiqué en association :

· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation­secondaire chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant à partir de 4 ansprésentant une épilepsie ;

· dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et del’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniqueju­vénile ;

· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primairesde l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant uneépilepsie généralisée idiopathique.

La solution à diluer de Lévétiracétam Teva est une alternative pour lespatients quand la prise par voie orale est momentanément impossible.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par Lévétiracétam Teva peut être instauré soit par voieintraveineuse soit par voie orale.

Le passage de la voie orale à la voie intraveineuse et inversement peut sefaire directement sans titration. La dose totale quotidienne et la fréquenced’ad­ministration doivent être maintenues.

En monothérapie chez l’adulte et l’adolescent à partir de 16 ans

La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doitêtre augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 foispar jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jourtoutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale estde 1 500 mg 2 fois par jour.

Traitement en association chez l’adulte (≥ 18 ans) et l’adolescent(12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dosepeut être débutée dès le premier jour de traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidiennepeut être augmentée jusqu’à 1 500 mg 2 fois par jour. Les augmentationset diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois parjour toutes les 2 à 4 semaines.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’administration dulévétiracétam par voie intraveineuse sur une période de plus de4 jours.

Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il estrecommandé de l’arrêter progressivement (par exemple, chez l’adulte etl’adolescent de plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois par jour,toutes les deux à quatre semaines ; chez l’enfant et l’adolescent pesantmoins de 50 kg, la diminution de dose ne doit pas dépasser 10 mg/kg 2 foispar jour toutes les 2 semaines).

Sujet âgé (65 ans et plus)

Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentantune altération de la fonction rénale (voir „Insuffisance rénale“ci-après).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.

Pour l’adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie commeindiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (ClCr)du patient en ml/min. La ClCr en ml/min peut être estimée à partir de lavaleur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l’adulte et l’adolescentde plus de 50 kg selon la formule suivante :

[140-âge (années)] x poids (kg)

ClCr (ml/min) = ------------------------------------------- (x 0.85 pour lesfemmes)

72 x créatinine sérique (mg/dl)

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporellecomme suit :

ClCr (ml/min)

ClCr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------------x 1,73

Surface corporelle du sujet (m²)

Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent pesant plus de50 kg et ayant une insuffisance rénale :

(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour dutraitement par lévétiracétam.

(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à500 mg est recommandée.

Chez l’enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit êtreajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam estdépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chezl’adulte insuffisant rénal.

La ClCr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de ladétermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent etl’enfant, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :

Taille (cm) x ks

ClCr (ml/min/1,73 m²) = -----------------------------------

Créatinine sérique (mg/dl)

ks = 0,55 chez l’enfant jusqu’à moins de 13 ans et chezl’adolescente ; ks = 0,7 chez l’adolescent.

Adaptation posologique chez l’enfant et l’adolescent pesant moins de50 kg atteint d’insuffisance rénale :

(1) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premierjour de traitement par lévétiracétam.

(2) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à0,10 ml/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peutsous-estimer l’insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 %de la dose quotidienne d’entretien est recommandée en cas de clairance de lacréatinine < 60 ml/min/1,73 m².

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et ledosage les plus adaptés en fonction de l’âge, du poids et de la dose.

En monothérapie

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam chez l’enfant etl’adolescent de moins de 16 ans n’ont pas été établies en monothérapie.Aucune donnée n’est disponible.

Traitement en association chez l’enfant de 4 à 11 ans et adolescent(12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut êtreaugmentée jusqu’à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations etdiminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutesles 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.

La dose chez l’enfant de 50 kg ou plus est la même que chezl’adulte.

Recommandations posologiques chez l’enfant et l’adolescent :

(1) Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence initier letraitement avec le lévétiracétam 100 mg/ml, solution buvable.

(2) La dose chez l’enfant et l’adolescent de 50 kg ou plus est la mêmeque chez l’adulte.

Traitement en association chez le nourrisson et l’enfant de moins de4 ans

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam en solution à diluerpour perfusion n’ont pas été établies chez le nourrisson et l’enfant demoins de 4 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 4.8,5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

La solution à diluer de Lévétiracétam Teva doit être utilisée par voieintraveineuse uniquement et la dose recommandée doit être diluée dans aumoins 100 ml d’un solvant compatible et administrée par voie intraveineuseen perfusion intraveineuse de 15 minutes (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou aux autres dérivés de lapyrrolidone, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration de lévétiracétam à l’insuffisant rénal peutnécessiter une adaptation de la dose. Chez le patient ayant une insuffisancehé­patique sévère, l’évaluation de la fonction rénale est recommandéeavant de déterminer la dose à administrer (voir rubrique 4.2.).

L'utilisation du lévétiracétam a été très rarement associée à uneinsuffisance rénale aiguë, avec un temps d'apparition allant de quelques joursà plusieurs mois.

De rares cas d’altération de la numération de la formule sanguine(neutro­pénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie)ont été décrits en association avec l'administration de lévétiracétam,gé­néralement en début du traitement. Une numération de la formule sanguinecomplète est conseillée chez les patients souffrant de faiblesse importante,de fièvre, d’infections récurrentes ou de troubles de la coagulation (voirrubrique 4.8).

Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidairesont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (ycompris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés,con­trôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques amontré une légère augmentation du risque de pensées et comportementssu­icidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.

Par conséquent, les patients devront être surveillés pour détecter toutsigne de dépression et/ou d’idées et comportements suicidaires et untraitement approprié devra être envisagé. Il devra être recommandé auxpatients (et à leurs aidants et soignants) de demander un avis médical si dessignes de dépression et/ou des idées et comportements suicidairessur­viennent.

Les données disponibles chez l’enfant ne suggèrent pas d’effet sur lacroissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l’enfantsur l’apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, lesfonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurentinconnus.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études cliniques menées chez l’adulte avant la commercialisa­tionmontrent que le lévétiracétam ne modifie pas les concentrations plasmatiquesdes autres médicaments antiépileptiques existant (phénytoïne,car­bamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine etprimidone) et que ceux-ci n’ont pas d’influence sur la pharmacocinétique dulévétiracétam.

Comme chez l’adulte, il n’a pas été mis en évidence d’interaction­médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu’à60 mg/kg/jour de lévétiracétam. Une évaluation rétrospective desinteractions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques(de 4 à 17 ans) a confirmé que le traitement en association par lelévétiracétam administré par voie orale n’influence pas les concentration­ssériques à l’état d’équilibre de la carbamazépine et du valproateadmi­nistrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent uneaugmentation de la clairance du lévétiracétam de 20 % chez les enfantsprenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Aucunajustement de la dose n’est nécessaire.

Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétiontubulaire rénale, s’est avéré inhiber la clairance rénale du métaboliteprincipal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de cemétabolite reste faible.

Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam etde méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant uneaugmentati­on/prolongati­on de la concentration sanguine en méthotrexatejusqu’à des niveaux potentiellement toxiques. Les taux plasmatiques deméthotrexate et lévétiracétam doivent être surveillés attentivement chezles patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.

Le lévétiracétam à la dose de 1 000 mg par jour n’a pas modifié lapharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthynilestradiol etlévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante etprogestérone) n’ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de2 000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine etde la warfarine ; les temps de prothrombine n’ont pas été modifiés.L’ad­ministration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et lawarfarine n’a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Aucune donnée n’est disponible quant à l’interaction dulévétiracétam et de l’alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge deprocréer. Le traitement par lévétiracétam doit être réévalué lorsqu'unefemme envisage une grossesse. Comme avec tous les médicamentsan­tiépileptiques, l'arrêt brutal du lévétiracétam doit être évité carcela peut entraîner des crises épileptiques dont les conséquences pour lafemme et l'enfant à naître peuvent être graves. La monothérapie doit êtreprivilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieursmédi­caments antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevéde malformations congénitales par rapport à une monothérapie en fonction desantiépileptiques associés.

Un grand nombre de données post-commercialisation concernant les femmesenceintes exposées au lévétiracétam en monothérapie (plus de 1 800, dontplus de 1 500 expositions au cours du 1er trimestre) ne suggère pasd’augmentation du risque de malformations congénitales majeures. Seules desdonnées limitées sur le neurodéveloppement des enfants exposés in utero aulévétiracétam en monothérapie sont disponibles. Cependant, les étudesépidémi­ologiques actuelles (sur environ 100 enfants) ne suggèrent pasd’augmentation du risque de troubles ou retards neurodéveloppe­mentaux. Siaprès une évaluation attentive le traitement est considéré commecliniquement nécessaire, le lévétiracétam peut être utilisé au cours de lagrossesse. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter laconcentration en lévétiracétam. Une diminution des concentration­splasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cettediminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu’à 60 %de la concentration de base avant grossesse).

Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées parle lévétiracétam devra être assurée.

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent,l’a­llaitement n’est pas recommandé.

Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendantl’alla­itement, le rapport bénéfice/risque du traitement devra être évaluéen considérant l’importance de l’allaitement.

Aucun impact sur la fertilité n’a été détecté lors des études surl’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible, lerisque potentiel pour l’homme est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison de lapossibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certainspatients sont susceptibles de présenter, particulièrement en début detraitement ou après une augmentation de la dose, une somnolence ou d’autressymptômes impliquant le système nerveux central. Il est donc recommandé àces patients d'être prudents lors de l’exécution de tâches délicatestelles que la conduite d’un véhicule ou l'utilisation de machines. Il estconseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pas utiliser de machinestant qu’il n’a pas été établi que leurs capacités pour de tellesactivités ne sont pas affectées.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été :rhinopharyngite, somnolence, céphalées, fatigue et sensation vertigineuse. Leprofil des effets indésirables présenté ci-dessous est basé sur l’analysede l’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés danstoutes les indications, soit un total de 3 416 patients traités parlévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de l’utilisationdu lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsique par celles issues de la surveillance après commercialisation. Le profil detolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein desdifférentes classes d’âge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutesles indications approuvées dans l’épilepsie. Etant donné l’utilisation­limitée du lévétiracétam intraveineux et la bioéquivalence des formes oraleet intraveineuse, les données de tolérance du lévétiracétam administré parvoie intraveineuse se basent sur celles du lévétiracétam administré parvoie orale.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte,adolescent, enfant et nourrisson de plus d’un mois) et depuis lacommercialisation sont présentés par classe de systèmes d’organes et parfréquence, dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité et leur fréquence est définiede la façon suivante : très fréquent : (≥ 1/10) ; fréquent : (≥ 1/100,< 1/10) ; peu fréquent : (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare : (≥ 1/10 000,< 1/1 000) ; très rare : (< 1/10 000).

La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonaispar rapport aux patients non japonais.

Le risque d’anorexie est plus important lorsque le lévétiracétam estco-administré avec du topiramate.

Dans plusieurs cas d’alopécie, une régression a été observée àl’arrêt du lévétiracétam.

Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas depancytopénie.

Des cas d’encéphalopathie sont généralement survenus en début detraitement (quelques jours à quelques mois) et ont disparu après l’arrêt dutraitement.

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études d’extension en ouvert. Soixante deces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un totalde 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études d’extension en ouvert. 233 de cespatients ont été traités par le lévétiracétam au cours des étudescontrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux tranches d’âgespédiatriques sont complétées par la surveillance de l’utilisation dulévétiracétam après commercialisation.

De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans uneétude de sécurité post-autorisation (PASS). Aucun nouveau signal desécurité n’a été identifié pour les nourrissons épileptiques âgés demoins de 12 mois traités par lévétiracétam.

Le profil des effets indésirables du lévétiracétam est généralementsi­milaire au sein des différentes tranches d’âge et dans toutes lesindications approuvées dans l’épilepsie. Les résultats de tolérance despatients pédiatriques suivis dans les études cliniques contrôlées versusplacebo sont comparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez lesadultes, à l’exception des effets indésirables comportementaux etpsychiatriques qui sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes.Chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements(très fréquents, 11,2 %), l’agitation (fréquent, 3,4 %), les sautesd’humeur (fréquent, 2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent, 1,7 %),l’agres­sivité (fréquent, 8,2%), le comportement anormal (fréquent, 5,6 %)et la léthargie (fréquent, 3,9 %) ont été rapportés plus fréquemment quedans les autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance général.Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans,l’irrita­bilité (très fréquent, 11,7 %) et les troubles de la coordination(fré­quent, 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autresclasses d’âge ou que dans le profil de tolérance général.

Une étude de tolérance en double aveugle, contrôlée versus placebo, dansla population pédiatrique, cherchant à établir la non infériorité dutraitement, a permis d’évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques dulévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles.Il a été conclu que le lévétiracétam n’était pas différent (noninferieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R Attention andMemory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport auscore à l’inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementaleet émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez lespatients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée etsystématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckListd’Achen­bach (CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dansl’étude de suivi à long terme en ouvert n’ont pas présenté, en moyenne,d’alté­ration des fonctions comportementale et émotionnelle ; en particulier,les mesures du comportement agressif n’ont pas montré d’aggravation parrapport aux valeurs à l’inclusion.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience,dé­pression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec lelévétiracétam.

Il n’existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitementdu surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le tauxd’élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 %pour le métabolite principal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiépileptique, Autres antiépileptiqu­es,code ATC : N03AX14.

Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (leS-énantiomère de l’acétamide α- éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquementnon apparenté aux substances actives antiépileptiques existantes.

Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas complètementé­lucidé.

Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifiepas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmis­sionnormale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur lesconcentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canauxcalciques de type N et en réduisant la libération du calcium des réservesintra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’effetinhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques etglycinergiques.

Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lieà un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison estla protéine 2A de la vésicule synaptique, qui semble être impliquée dans lafusion vésiculaire et l’excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.

Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d’affinité pour laprotéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance deprotection contre les crises dans le modèle d’épilepsie des sourisaudiogènes.

Cette découverte suggère que l’interaction entre le lévétiracétam etla protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanismed’action antiépileptique du médicament.

Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grandnombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primairesgéné­ralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principalest inactif.

Chez l’homme, une activité dans les épilepsies partielles etgénéralisées (décharge épileptiforme/ré­ponse photoparoxystique) aconfirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.

En association dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire de l’adulte, de l’adolescent et de l’enfant deplus de 4 ans épileptique

Chez l’adulte, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée danstrois études en double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de1 000 mg, 2 000 mg ou 3 000 mg par jour, répartis en deux prises sur unedurée de traitement allant jusqu’à 18 semaines. Dans une analyse combinée,le pourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de lafréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base àdose stable (12/14 semaines) était respectivement de 27,7 %, 31,6% et 41,3 %pour les patients traités par 1 000, 2 000 ou 3 000 mg de lévétiracétamet de 12,6 % pour les patients sous placebo.

Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam aété établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placeboincluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, lespatients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour(ré­partis en 2 prises).

44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patientssous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à lavaleur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec untraitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crisedepuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.

35 nourrissons âgés de moins de 1 an présentant des crises partiellesont été exposés dans les études cliniques contrôlées versus placebo, dontseulement 13 étaient âgés de moins de 6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentantune épilepsie nouvellement diagnostiquée.

L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie aucours d’un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupesparallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ourécemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles nonprovoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques. Lespatients étaient randomisés pour recevoir de la carbamazépine LP400–1 200 mg/jour ou du lévétiracétam 1 000–3 000 mg/jour. La duréedu traitement pouvait aller jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponsethérape­utique.

73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traitéspar carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différenceabsolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC à 95 % : –7,8 ;8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et souscarbamazépine LP respectivement).

Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limitéde patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association(36 pa­tients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu êtrearrêtés.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte etde l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniqueju­vénile.

L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique etprésentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. Lamajorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de3 000 mg/jour répartis en deux prises.

58,3 % des patients traités par lévétiracétam et 23,3 % des patientssous placebo ont présenté au moins une réduction de 50 % du nombre de joursavec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme,28,6 % des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins6 mois et 21,0 % étaient libres de crises myocloniques pendant au moinsun an.

En association dans le traitement des crises généraliséestonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes,des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsiegé­néralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniquesprimaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsiemyo­clonique juvénile, épilepsie-absences de l’adolescent,é­pilepsie-absences de l’enfant, épilepsie avec crises Grand-mal duréveil).

Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3 000 mg par jourpour l’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant répartisen 2 prises.

72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patientssous placebo avaient une diminution de 50 % ou plus de la fréquence des crisesGTCP par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % despatients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et31,5 % pendant au moins un an.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le profil pharmacocinétique a été caractérisé suite à uneadministration orale. Une dose unique de 1500 mg de lévétiracétam diluéedans 100 ml d’un solvant compatible et injectée par voie intraveineuse­pendant 15 minutes est bioéquivalente à 1 500 mg de lévétiracétamad­ministré per os, soit 3 comprimés à 500 mg.

L’administration intraveineuse de doses allant jusqu’à 4 000 mgdilués dans 100 ml de soluté physiologique à 0,9 % pendant 15 minutes etde doses allant jusqu’à 2 500 mg dilués dans 100 ml de solutéphysiologique à 0,9 % pendant 5 minutes a été évaluée. Les profilspharma­cocinétiques et de tolérance n’ont pas permis d’identifier desproblèmes de tolérance.

Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profilpharmaco­cinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- etinterindivi­duelle. Il n’y a pas de modification de la clairance après uneadministration répétée. Le profil pharmacocinétique indépendant du temps dulévétiracétam a été également confirmé après injection intraveineuse de1 500 mg 2 fois par jour pendant 4 jours.

Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, àl'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique estcomparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.

Distribution

Le pic de concentration plasmatique (Cmax) observé chez 17 sujets aprèsadministration intraveineuse unique de 1 500 mg pendant 15 minutes était de51 ± 19 μg/ml (moyenne arithmétique ± écart type).

Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n’est disponible chezl’homme.

Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne se lient de façonsignificative aux protéines plasmatiques (< 10 %).

Le volume de distribution du lévétiracétam est approximativement 0,5 à0,7 l/kg, valeur proche du volume total de l’eau corporelle.

Métabolisme

Le lévétiracétam n’est pas métabolisé de façon importante chezl’homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en unehydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métaboliteprin­cipal, l'ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450hépatique. L’hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveaud’un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métaboliteucb L057 est pharmacologiquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L’un obtenu parhydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l’autre parl’ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés,non identifiés, n’ont représenté que 0,6 % de la dose.

In vivo, aucune interconversion énantiomérique n’a été mise enévidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.

In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’ont pasmontré d’inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l’enzymeglucu­ronyltransféra­se (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’hydroxylase époxyde. Enoutre, in vitro le lévétiracétam n’affecte pas la glycuroconjugaison del’acide valproïque.

Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pasd’effet sur le CYP1A2, SULT1E1 ou UGT1A1. Le lévétiracétam a causé unelégère induction du CYP2B6 et du CYP3A4.

Les données in vitro et les données d’interaction in vivo sur lescontraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu’aucune inductionenzy­matique significative n’est attendue in vivo. En conséquence, uneéventuelle interaction de lévétiracétam avec d’autres molécules ou viceversa est peu probable.

Elimination

La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7 ± 1 heures et ne variepas avec la dose, la voie d’administration ou la répétition des doses. Laclairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.

La principale voie d’élimination est urinaire, représentant environ 95 %de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures).L’é­limination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.

L’élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de sonmétabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose aucours des 48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 estrespectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétamest éliminé par filtration glomérulaire suivie d’une réabsorptiontu­bulaire, et que le métabolite principal est également éliminé parsécrétion tubulaire active en sus d’une filtration glomérulaire.

L’élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de lacréatinine.

Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d’environ 40 % (10 à11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale danscette population (voir rubrique 4.2.).

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métaboliteprincipal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est doncrecommandé d’ajuster la dose quotidienne d’entretien de lévétiracétam enfonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2.).

Chez les sujets adultes anuriques ayant une insuffisance rénale au stadeterminal, la demi-vie a été d’environ 25 heures entre les séances dedialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.

L’élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au coursd’une séance classique de dialyse de 4 heures.

Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, iln’y a eu aucune modification significative de la clairance dulévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatiquesévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % enraison de la présence d’une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2.).

Enfant (4 à 12 ans)

La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez l’enfant aprèsadministration intraveineuse. Toutefois, sur la base des caractéristiqu­espharmacociné­tiques du lévétiracétam, des données pharmacocinétiques chezl’adulte après administration intraveineuse et des donnéespharma­cocinétiques chez l’enfant après administration orale, l’aire sousla courbe (ASC) devrait être similaire chez les enfants de 4 à 12 ans aprèsadministration intraveineuse et orale.

Après administration d’une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfantsépileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a étésupérieure d’environ 30 % à celle des adultes épileptiques.

Après administration répétée d’une dose par voie orale (20 à60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), lelévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration­plasmatique était obtenu 0,5 à 1,0 heure après administration. Desaugmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pourle pic de concentration plasmatique et l’aire sous la courbe. La demi-vied’élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelleapparente était de 1,1 ml/min/kg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.

Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien quen’ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez lerat et, dans une moindre proportion chez la souris, à des niveauxd’exposition identiques à ceux utilisés chez l’homme étaient desmodifications hépatiques, indiquant une réponse d’adaptation commeaugmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse etélévation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat mâle ou femellesur la fertilité, ni sur le taux de reproduction, à des doses allantjusqu’à 1 800 mg/kg/jour (6 x la dose maximale recommandée chez l’homme[MRHD] évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m² ou del’exposition) administrées aux parents et à la génération F1.

Deux études du développement fœto-embryonnaire (DFE) ont été réaliséeschez le rat à 400, 1 200 et 3 600 mg/kg/jour. À 3 600 mg/kg/jour, dansune seule des deux études de DFE, une légère diminution du poids fœtalassociée à une augmentation marginale des variations/ano­malies mineures dusquelette ont été observées. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalitéembry­onnaire et aucune augmentation de l’incidence des malformations. La NOAEL(dose sans effet indésirable observé) était de 3 600 mg/kg/jour pour lesrates gravides (12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle enmg/m2) et de 1 200 mg/kg/jour pour les fœtus.

Quatre études du développement embryo-fœtal ont été réalisées chez lelapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1 200 et 1 800 mg/kg/jour. Leniveau de dose de 1 800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquéeet une diminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomaliescardio-vasculaires/squ­elettiques chez les fœtus. La NOAEL était <200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal àla MRHD évaluée en mg/m²).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chezle rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1 800 mg/kg/jour. LaNOAEL était ≥ 1 800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, lacroissance et le développement de la descendance F1 jusqu’au sevrage (6 x laMRHD évaluée en mg/m²).

Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvénilesont démontré l’absence d’effets indésirables sur les paramètresstandards d’évaluation du développement ou de la maturation à des dosesallant jusqu’à 1 800 mg/kg/jour, (6 à 17 fois la MRHD évaluée enmg/m²).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, acide acétique glacial,eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après dilution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, letemps et les conditions de conservation avant utilisation sont de laresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder24 heures entre 2° et 8°C à moins que la dilution n’ait eu lieu dans desconditions contrôlées et validées d’asepsie.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Concernant les conditions de conservation du produit dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de verre (type I) de 5 ml avec bouchon en Téflon présentant unrevêtement bromobutyl et scellé par une capsule (Aluminium/Po­lypropylène).Bo­ite de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Voir tableau 1 pour les recommandations concernant la préparation etl’administration de la solution à diluer pour perfusion de LévétiracétamTeva et pour l’obtention d’une dose quotidienne de 500 mg, 1 000 mg,2 000 mg, ou 3 000 mg divisée en 2 doses.

Tableau 1 : Préparation et administration de la solution à diluer pourperfusion de Lévétiracétam Teva

Ce médicament est à usage unique ; toute solution non utilisée doitêtre jetée.

La solution à diluer pour perfusion de Lévétiracétam Teva est compatiblephy­siquement et chimiquement stable pendant au moins 24 heures, stockée dansdes poches en PVC à une température contrôlée de 15° à 25°C quand elleest mélangée avec les solvants suivants :

· Solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) injectable

· Lactate de Ringer, solution injectable

· Solution de dextrose à 50 mg/ml (5 %) injectable

Un médicament présentant des particules ou une coloration anormale ne doitpas être utilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 219 610 2 7 : Flacon en verre (type I) de 5 ml. Boite de1 flacon.

· 34009 219 611 9 5 : Flacon en verre (type I) de 5 ml. Boite de10 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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