LEVOCETIRIZINE KRKA 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOCETIRIZINE KRKA 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de dichlorhydrate delévocétirizine.

Excipient : chaque comprimé pelliculé contient 93,292 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe à bords biseautés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la rhinite allergique (incluant la rhiniteallergique persistante) et de l'urticaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale

Le comprimé pelliculé sera avalé avec une boisson sans être croqué, avecou sans nourriture.

Il est recommandé de prendre la dose quotidienne en une seule prise.

5 mg en une prise par jour (soit un comprimé par jour).

Une adaptation de la dose est recommandé chez le sujet âgé s'il présenteune insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique „Insuffisantrénal“ ci-dessous).

5 mg en prise par jour (soit un comprimé par jour).

Chez les enfants de 2 à 6 ans, la forme comprimé pelliculé dosée à5 mg ne permet pas l'adaptation posologique. Il convient d’utiliser uneprésentation adaptée à cette tranche d’âge.

L’intervalle entre les prises doit être ajusté selon la fonction rénalecomme indiqué dans le tableau ci-après.

Pour utiliser ce tableau, il est nécessaire de calculer la clairance de lacréatinine (Clcr) du patient en ml/min. La Clcr (ml/min) peut être estimée àpartir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formulesuivante :

[140 – âge (ans)] x poids (kg)

Clcr = ----------------------------------------------------- x (0,85 pourles femmes)

72 x créatinine sérique (mg/dl)

Adaptation posologique chez l'insuffisant rénal adulte :

En cas d'insuffisance rénale, la dose sera adaptée individuellement enfonction de la clairance rénale du patient et de son poids. Il n'y a pas dedonnées spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique isolée. Chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et rénale, un ajustement de la dose est recommandé(voir "Insuffisant rénal’ ci-dessus).

La rhinite allergique intermittente (définie par la présence de symptômesmoins de 4 jours par semaine ou pendant moins de 4 semaines), sera traitée enfonction de la pathologie et de son historique. Le traitement peut êtrearrêté une fois les symptômes disparus et repris lors de la réapparition dessymptômes. En cas de rhinite allergique persistante (définie par la survenuede symptômes plus de 4 fois par semaine et sur une période de plus de4 semaines), un traitement continu peut être proposé au patient pendant lapériode d'exposition allergénique.

L'expérience clinique acquise avec 5 mg de lévocétririzine par jours’étend sur une durée de 6 mois de traitement. Avec la cétirizine (formeracémique), il existe une expérience clinique allant jusqu'à un an detraitement pour l'urticaire chronique et la rhinite allergique persistante.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité (allergie) à la lévocétirizine, à l'un descomposants du produit ou aux dérivés de la pipérazine.

· Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinineinfé­rieure à 10 mL/min.

· En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas êtreutilisé en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption duglucose et du galactose ou de déficit en lactase (maladies héréditaires).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation du comprimé pelliculé n'est pas recommandée chez l'enfant demoins de 6 ans car la forme comprimé pelliculé dosée à 5 mg ne permet pasl'adaptation posologique pour cette tranche d'âge. Il est recommandéd'u­tiliser une présentation adaptée à l’usage pédiatrique delévocétirizine.

En raison de l'absence de données, l’administration de lévocétirizinen’est pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans.

La prudence est recommandée en cas d'ingestion d'alcool (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d’interaction n’a été conduite avec lalévocétirizine (notamment avec les inducteurs du CYP3A4). Les études avec lacétirizine (mélange racémique) n’ont pas révélé d'interaction­cliniquement significative avec la pseudoéphédrine, la cimétidine, lekétoconazole, l’érythromycine, l’azithromycine, le glipizide ou lediazépam.

Une légère diminution de la clairance de la cétirizine (16 %) a étéobservée après administration répétée de théophylline (400 mg une foispar jour), alors que le métabolisme de la théophylline n’est pas modifiépar l’administration concomitante de cétirizine.

Le taux d’absorption de la lévocétirizine n'est pas diminué parl'alimentation, bien que la vitesse d'absorption soit réduite.

Chez certains patients sensibles, la prise simultanée d’alcool ou autresdépresseurs du système nerveux central avec la cétirizine ou lalévocétirizine peut entrainer des effets sur le système nerveux central, bienque les études réalisées n’aient pas mis en évidence d’augmentation deseffets de l’alcool par la cétirizine (mélange racémique).

4.6. Grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données cliniques sur des grossesses exposées à lalévocétirizine. Les études menées chez l'animal n'ont pas révélé d'effetnéfaste sur la gestation, le développement embryonnaire et foetal, laparturition ou le développement post-natal. La prudence est recommandée lorsde la prescription chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des études cliniques comparatives réalisées avec la lévocétirizine à laposologie recommandée n'ont pas mis en évidence d'altération de la vigilance,du temps de réaction, ou de la capacité à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

Cependant somnolence, sensation de fatigue et asthénie ont été décritschez certains patients traités par la lévocétirizine. Par conséquent, lespatients susceptibles de conduire un véhicule, ou de manipuler un outil ou unemachine devront évaluer au préalable leur réponse au traitement.

4.8. Effets indésirables

Au cours d'études cliniques menées chez des femmes et des hommes âgés de12 à 71 ans, 15,1 % des patients du groupe lévocétirizine (5 mg) et11,3 % des patients du groupe placebo ont présenté au moins un effetindésirable. 91,6 % de ces effets indésirables étaient d'intensité légèreà modérée.

Dans les études cliniques, le taux de sortie d'essai en raisond'évènements indésirables a été de 1,0 % (9/935 patients) dans le groupelévocéti­rizine (5 mg) et de 1,8 % (14/771) dans le groupe placebo.

Les études cliniques de la lévocétirizine ont porté sur 935 patientstraités à la dose recommandée de 5 mg par jour. Au cours de ces essais, leseffets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de 1 % ouplus (fréquent : ≥1/100, <1/10) dans le groupe traité parlévocétirizine ou placebo :

Les effets indésirables tels qu’asthénie et douleur abdominale ont étéobservés peu fréquemment (peu fréquent : ≥1/1 000, <1/100).

Un effet sédatif se manifestant notamment par une somnolence, une fatigue ouune asthénie a été observé dans l’ensemble plus fréquemment souslévocétirizine 5 mg (8,1 %) qu'avec le placebo (3,1 %).

En plus des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques etlistés ci-dessus, quelques très rares cas d’effets indésirables ont étérapportés depuis la commercialisation du produit :

· Troubles du système immunitaire : hypersensibilité, réactionsanap­hylactiques

· Troubles psychiatriques : agressivité, agitation, hallucination­s,dépression

· Troubles du système nerveux : convulsions

· Troubles oculaires : troubles visuels

· Troubles cardiaques : palpitations, tachycardie

· Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée

· Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements

· Troubles hépatobiliaires : hépatite

· Troubles cutanés et du tissus sous-cutané : œdème angioneurotiqu­e,érythème pigmenté fixe, prurit, éruption cutanée, urticaire

· Système musculo-squelettique : myalgie

· Investigations : prise de poids, anomalie du bilan hépatique.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage incluent : chez l’adulte, une somnolence etchez l’enfant, un état d’agitation suivi d’une somnolence.

Il n'existe pas d'antidote connu à la lévocétirizine.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera entrepris soussurveillance médicale. Un lavage gastrique ne sera envisagé qu'en casd'ingestion récente. La lévocétirizine n'est pas éliminée efficacement parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antihistaminiques systémiques, dérivésde la pipérazine, code ATC : R06AE09.

La lévocétirizine, le R-énantiomère de la cétirizine, est un antagonistepuissant et sélectif des récepteurs périphériques H1.

Des études de liaison aux récepteurs ont révélé que la lévocétirizinea une forte affinité pour les récepteurs humains H1 (Ki = 3,2 nmoles/L). Lalévocétirizine a une affinité 2 fois supérieure à celle de la cétirizine(Ki = 6,3 nmol/l). La demi-vie de dissociation de la lévocétirizine desrécepteurs H1 est de 115 ± 38 min.

Le taux de fixation aux récepteurs après administration unique delévocétirizine est de 90 % après 4 h et de 57 % à 24 h.

Les études de pharmacodynamie menées chez le volontaire sain ont montréune activité comparable entre la cétirizine et la lévocétirizine­administrée à demi dose, tant au niveau de la peau que du nez.

Les propriétés pharmacodynamiques de la lévocétirizine ont étéétudiées dans des essais randomisés contrôlés.

Une étude a comparé les effets de la lévocétirizine 5 mg, ladesloratadine 5 mg et un placebo, sur la réaction érythémato-papuleuseinduite à l'histamine. Le traitement par lévocétirizine a significative­mentréduit papules et érythème (p < 0,001) avec une intensité maximale dansles 12 premières heures et maintenue pendant 24 h comparativement à ladesloratadine et au placebo.

Dans une étude contrôlée contre placebo en chambre d'expositionpo­llinique, le délai d'action sur les symptômes a été de 1 heure aprèsadministration de 5 mg de lévocétirizine.

Les études menées in vitro (chambre de Boyden et technique sur culturecellulaire) ont mis en évidence un effet inhibiteur de la lévocétirizine invitro sur la migration transendothéliale des éosinophiles induite parl'eotaxine à travers des cellules dermiques et bronchiques.

Au cours d’une étude de pharmacodynamie expérimentale menée in vivo chez14 patients (technique de chambre cutanée) trois effets inhibiteurs principauxont été mis en évidence par rapport au placebo dans les premières 6 heuressuivant une exposition aux pollens : inhibition de la libération de VCAM-1,modulation de la perméabilité vasculaire et diminution du recrutement enéosinophiles.

L’efficacité et la tolérance de la lévocétirizine ont étédémontrées dans plusieurs essais randomisés en double aveugle contre placebochez des adultes présentant une rhinite allergique saisonnière, perannuelle oupersistante. La lévocétirizine a significativement amélioré les symptômesde la rhinite allergique, y compris l'obstruction nasale.

Une étude de 6 mois conduite chez 551 adultes (dont 276 traités par lalévocétirizine) présentant une rhinite allergique persistante (symptômesprésent 4 jours par semaine pendant au moins 4 semaines consécutives) etsensibilisés aux acariens et aux pollens, a montré que la lévocétirizine5 mg est cliniquement et statistiquement plus efficace que le placebo surl’amélioration du score symptomatique global de la rhinite allergique pendanttoute la durée de l’étude, sans tachyphylaxie. Pendant toute la durée del’étude, la lévocétirizine a significativement amélioré la qualité devie des patients. L'efficacité et la sécurité de la lévocétirizine sousforme comprimé ont été étudiés au cours de deux essais cliniquescontrôlées contre placebo chez des enfants de 6 à 12 ans présentant unerhinite allergique soit saisonnière soit perannuelle. Dans les deux études, letraitement par lévocétirizine a significativement amélioré les symptômes etla qualité de vie liée à la rhinite allergique.

Dans une étude clinique contrôlée contre placebo réalisée chez166 patients présentant une urticaire chronique idiopathique, 85 patients ontété traités par placebo et 5 mg de lévocétirizine ont été administrésà 81 patients une fois par jour pendant 6 semaines. Le traitement parlévocétirizine a significativement diminué la sévérité du prurit au coursde la première semaine et pendant toute la durée du traitement comparativementau placebo. La mesure de la qualité de vie sur l'échelle, Dermatology qualityof life Index, a montré un effet significativement supérieur de lalévocétirizine 5 mg par rapport au placebo.

Les études cliniques visant à établir l’effet dans le traitement desmanifestations allergiques cutanées ont été conduites chez des sujuetsatteints d’urticaire idiopathique chronique. La libération d’histamineétant le facteur déclenchant inducteur de manifestations cutanéesurtica­riennes, l’efficacité en traitement symptomatique de lalévocétirizine peut être extrapolée aux autres formes d’urticaire.

Relation pharmacocinéti­que/pharmacody­namie :

L'effet sur les réactions cutanées provoquées par l'histamine n'est pascorrélé à l'évolution des concentrations plasmatiques.

Les ECG n'ont pas montré d'effets de la lévocétirizine surl'intervalle QT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la lévocétirizine est linéaire et indépendantedu temps et de la dose, avec une faible variabilité inter-individuelle. Lesprofils pharmacocinétiques de la lévocétirizine ou de la cétirizine sontidentiques. Aucune conversion chirale n'intervient au cours des processusd'ab­sorption et d'élimination.

La lévocétirizine est rapidement et largement absorbée aprèsl'adminis­tration orale. Chez l'adulte, les concentrations plasmatiques maximalessont atteintes 0,9 heure après la prise. L'état d'équilibre est atteintaprès 2 jours. Les concentrations plasmatiques maximales sont de 270 ng/ml et308 ng/ml après administration, respectivement, d'une dose unique de 5 mg etde doses répétées de 5 mg par jour. La biodisponibilité est indépendantede la dose et n'est pas modifiée par la prise alimentaire, cependant, celle-cientraîne une diminution et un retard du pic de concentrations.

Aucune donnée n'est disponible chez l'homme concernant la diffusiontissulaire ou le passage de la barrière hémato-encéphalique de lalévocétirizine. Chez le rat et le chien, les plus fortes concentration­stissulaires ont été retrouvées au niveau du foie et des reins, les plusfaibles au niveau du système nerveux central.

Chez l'homme, la lévocétirizine est liée à 90 % aux protéinesplas­matiques. La distribution de la lévocétirizine est restreinte, puisque sonvolume de distribution est de 0,4 L/kg.

Chez l'homme, la fraction de lévocétirizine métabolisée est inférieureà 14 % de la dose absorbée. Par conséquent, les différences résultant d'unpolymorphisme génétique ou de la prise concomitante d'inhibiteurs enzymatiquessont considérées comme négligeables. Les voies métaboliques comprennentl'o­xydation aromatique, la N et O – déalkylation et la conjugaison taurine.Les voies de déalkylation impliquent en premier lieu le CYP 3A4, l'oxydationimplique des isoformes multiples et/ou non identifiées des CYP. Lalévocétirizine n'a pas d'effet sur l'activité des isoenzymes CYP 1A2, 2C9,2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 à des concentrations nettement supérieures à cellesatteintes après l'administration orale d'une dose de 5 mg.

En raison de sa faible métabolisation et de l'absence de potentielinhibiteur du métabolisme, l'interaction de la lévocétirizine avec d'autressubstances, et vice-versa, est peu probable.

Chez l'adulte, la demi-vie plasmatique est de 7,9 ± 1,9 heures. Laclairance corporelle totale apparente moyenne chez l'adulte est de0,63 ml/min/kg. La principale voie d'élimination de la lévocétirizine et deses métabolites est urinaire, représentant en moyenne 85,4 % de la dose.L'élimination par voie fécale ne représente que 12,9 % de la dose. Lalévocétirizine est excrétée à la fois par filtration glomérulaire et parsécrétion tubulaire active.

La clairance corporelle apparente de la lévocétirizine est corrélée à laclairance de la créatinine. Il est par conséquent recommandé d'ajuster lafréquence d'administration de la lévocétirizine en fonction de la clairancede la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée àsévère. Chez les patients anuriques atteints d'insuffisance rénale au stadeterminal, la clairance corporelle totale est réduite d'environ 80 % parrapport à celle d'un sujet normal. La quantité de lévocétirizine éliminéedurant une hémodialyse standard de 4 heures est inférieure à 10%.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétées, degénotoxicité, de cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pasrévélé de risque potentiel particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171),macrogol 3000, triacétine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA

Tovarna zdravil d.d.

smarjeska cesta 6

8501 novo mesto

slovenie

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 221 791–0 ou 34009 221 791 0 0 : 7 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 221 792–7 ou 34009 221 792 7 8 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 221 793–3 ou 34009 221 793 3 9 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 221 795–6 ou 34009 221 795 6 8 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 221 796–2 ou 34009 221 796 2 9 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 221 797–9 ou 34009 221 797 9 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 221 798–5 ou 34009 221 798 5 8 : 7 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 221 799–1 ou 34009 221 799 1 9 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 221 801–6 ou 34009 221 801 6 8 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 221 802–2 ou 34009 221 802 2 9 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 221 803–9 ou 34009 221 803 9 7 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 221 804–5 ou 34009 221 804 5 8 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 582 299–4 ou 34009 582 299 4 7 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 582 300–2 ou 34009 582 300 2 8 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 582 301–9 ou 34009 582 301 9 6 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 582 302–5 ou 34009 582 302 5 7 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 582 303–1 ou 34009 582 303 1 8 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 582 304–8 ou 34009 582 304 8 6 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 582 305–4 ou 34009 582 305 4 7 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 582 306–0 ou 34009 582 306 0 8 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 582 307–7 ou 34009 582 307 7 6 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 582 308–3 ou 34009 582 308 3 7 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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