LEVODOPA/CARBIDOPA ACCORD LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVODOPA/CARBIDOPA ACCORD LP 200 mg/50 mg, comprimé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 200 mg de lévodopa et50 mg de carbidopa.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 24 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé biconvexe, ovale, de couleur pêche, gravé « 200 » sur une faceet avec une barre de cassure sur l’autre face. La barre de cassure n’est pasdestinée à briser le comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens d'origineneuro­dégénérative.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le traitement par LEVODOPA/CARBIDOPA LP doit être débuté progressivement,la dose d'entretien sera atteinte par paliers en recherchant la dose minimaleefficace. La posologie quotidienne optimale est individuelle.

Traitement initial

Il est conseillé de débuter le traitement par la dose la plus faiblepossible.

La posologie initiale de LEVODOPA/CARBIDOPA LP ne devrait pas apporterenviron plus de 10% de lévodopa en plus par jour par rapport à la posologieanté­rieure. Des posologies apportant jusqu'à 30% de lévodopa en plus peuventêtre nécessaires.

L'intervalle entre les prises devrait être compris entre 4 et 8 heurespendant les heures de veille.

Au début de la maladie, il est recommandé de commencer le traitement par ½comprimé de LEVODOPA/CARBIDOPA 250 mg/25 mg voire ½ comprimé deLEVODOPA/CAR­BIDOPA 100 mg/10 mg. Dès qu'il est établi que le patient tolèrebien ce premier dosage, il peut être augmenté lentement et trèsprogressi­vement, par paliers (½ comprimé tous les jours ou tous les deuxjours) jusqu'à ce que la posologie optimale ait été atteinte.

Chez les patients ayant une maladie légère à modérée, la dose initialerecommandée est d'un comprimé de LEVODOPA/CARBIDOPA LP deux ou trois foispar jour.

L'absence de réponse clinique ou une réponse clinique insuffisante(in­férieure à 30 % d'amélioration du score moteur de l'UPDRS) doit faireremettre en question le diagnostic et suspecter une autre étiologie qu'unemaladie de Parkinson idiopathique.

Le tableau ci-dessous peut aider à déterminer la posologie initiale duLEVODOPA/CAR­BIDOPA LP en cas de substitution au LEVODOPA/CARBI­DOPA :

LEVODOPA/CARBIDOPA LP 100/25 permet l'ajustement de la posologie par palierde 100 mg.

Traitement d'entretien

Comme avec les formes conventionnelles, l'ajustement posologique individueldoit être réalisé lentement et soigneusement en respectant un intervalle d'aumoins 3 jours entre chaque changement de posologie.

Lorsque l'on administre des doses de LEVODOPA/CARBIDOPA LP à des intervallesin­férieurs à quatre heures ou lorsque les prises fractionnées ne sont paségales, il est conseillé d'administrer les plus faibles doses à la fin de lajournée.

Observations particulières

Chez les sujets âgés, le traitement doit être adapté avec attention.

Les patients traités par d'autres antiparkinsoniens peuvent recevoir duLEVODOPA/CAR­BIDOPA ACCORD LP. Dans ce cas, pendant l'installation du traitementpar LEVODOPA/CARBIDOPA LP et l'apparition de ses effets thérapeutiques, il peutêtre nécessaire de réduire la posologie des autres médicaments ou de lessupprimer progressivement. A l'inverse, l'introduction d'un autreantiparkin­sonien (IMAO B, ICOMT, agoniste dopaminergique), en augmentant l'effetdu LEVODOPA/CARBIDOPA LP peut amener à baisser la dose de lévodopa.

Le LEVODOPA/CARBIDOPA LP est destiné aux patients présentant defluctuations motrices mal contrôlées par la forme à libérationcon­ventionnelle et aux patients présentant de fluctuations en rapport avec desvariations des taux plasmatiques (par exemple, les dyskinésies liées au pic).La substitution du LEVODOPA/CARBIDOPA conventionnel par le LEVODOPA/CARBIDOPA LPpeut se faire du jour au lendemain. Chez les patients traités par lévodopaseule, il faut interrompre le traitement par la lévodopa au moins huit heuresavant de commencer à administrer le LEVODOPA/CARBIDOPA LP. Chez certainspatients, l'effet de la première dose matinale peut être retardé d'une heurepar comparaison à la réponse habituellement obtenue avec le LEVODOPA/CARBI­DOPAconvention­nel.

Après une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, letraitement sera repris à la dose antérieure, sauf si le malade a été dansl'impossibilité d'absorber les comprimés pendant plus de 4–5 jours, auquelcas le traitement sera repris en augmentant lentement la posologie jusqu'à ladose antérieurement prescrite.

Mode d'administration

Le patient doit impérativement avaler les comprimés sans les mâcher, niles écraser, ni les couper.

Il est recommandé de prendre LEVODOPA/CARBIDOPA LP au début des repas ou,en tout cas, avec un peu de nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la lévodopa, à la carbidopa ou à l'un desexcipients.

· Psychoses graves, confusion mentale.

· Accidents cardiaques avec angor et troubles du rythme récents.

· Glaucome à angle fermé.

· En association à la réserpine (voir rubrique 4.5).

· En association aux neuroleptiques antiémétiques (voirrubrique 4.5).

· En association à la tétrabénazine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Surveillance médicale attentive y compris hospitalisation éventuelle endébut de traitement chez les malades ayant des antécédents ou desmanifestati­ons de:

· troubles psychiques : risque d'aggravation. En cas de détériorationin­tellectuelle importante, le traitement par lévodopa doit être maintenu à ladose minimale efficace;

· affections cardiaques (insuffisance coronaire, troubles du rythme,insuffisance cardiaque) ;

· hypotension artérielle orthostatique. L'étiologie doit être recherchéeavant l'instauration du traitement (elle est souvent iatrogène). Des mesuressimples doivent être conseillées (par exemple: augmentation de l'apporthydro­sodique, port de bas de contention). Le traitement médicamenteux estindiqué en cas d'hypotension artérielle orthostatique symptomatique;

· ulcères gastro-duodénaux (différer le début du traitement en cas depoussée ulcéreuse en cours).

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont étérapportés lors du traitement par la lévodopa. Un endormissement soudainpendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodromes, a ététrès rarement rapporté. Les patients doivent être informés de lapossibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis de semontrer prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation des machinespendant le traitement avec la lévodopa. Les patients ayant présenté unesomnolence ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pasconduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou unarrêt du traitement peut être envisagé.

Administration prudente en cas de glaucome à angle ouvert. Une surveillanceré­gulière de la pression intra-oculaire est conseillée, la lévodopa pouvantthéori­quement entraîner une augmentation de la pression intra-oculaire.

En début de traitement, éviter l'interruption brutale des médicamentsan­tiparkinsoniens anticholinergiques usuels, éventuellement reçus par lemalade.

Le traitement par l’association lévodopa/carbidopa ne doit pas êtreinterrompu brutalement. Une telle interruption du traitement peut entraînerl'équ­ivalent d'un „syndrome malin des neuroleptiques“ (hyperthermie,ri­gidité musculaire, troubles psychiques, augmentation de la créatininephos­phoquinase sérique) qui peut menacer le pronostic vital. Aprèsévaluation, le traitement par l’association lévodopa/carbidopa peutéventuellement être repris.

Des cas de jeu pathologique (compulsion au jeu), d'hypersexualité etd'augmentation de la libido ont été rapportés, chez des patients atteints dela maladie de Parkinson traités par des agonistes dopaminergiques. Ces cas sontprincipalement survenus chez des patients traités par des posologies élevéeset ont été généralement réversibles après diminution des doses ou arrêtdu traitement par des agonistes dopaminergiques (voir rubrique 4.8).

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de lamaladie de Parkinson ont un risque plus élevé (2 à approximativement 6 foissupérieur) de développer un mélanome que le reste de la population. Il n'y apas de relation de cause à effet claire entre la maladie de Parkinson oud'autres facteurs, (tels que les médicaments utilisés pour traiter cettemaladie) et l'augmentation observée du risque.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations contre-indiquées

(Voir rubrique 4.3)

+ Neuroleptiques antiémétiques

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.

+ Réserpine

Inhibition des effets de la lévodopa.

+ Tétrabénazine

Antagonisme réciproque entre la lévodopa et la tétrabénazine.

Associations déconseillées

(Voir rubrique 4.4)

+ Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces dechacun des deux médicaments.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Fer

Diminution de l'absorption digestive de la lévodopa.

Prendre les sels de fer à distance de la lévodopa (plus de deux heures sipossible).

+ Méthyldopa

Augmentation de l'activité de la lévodopa mais également de ses effetsindésirables; majoration de l'effet antihypertenseur de la méthyldopa.

Surveillance clinique et éventuellement diminution des doses delévodopa.

Associations à prendre en compte

+ IMAO-B sélectif (sélégiline)

Augmentation du risque d'hypotension orthostatique.

+ IMAO non séléctifs

Potentialisation des effets pharmacologiques, et notamment tensionnels, parinhibition du métabolisme des catécholamines formées dans le secteurextracé­rébral. L'association de la L-dopa avec des inhibiteurs de ladopa-décarboxylase (IDC) rend cette interaction peu probable.

+ Spiramycine

Inhibition de l'absorption de la carbidopa avec diminution des concentration­splasmatiques de la lévodopa.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lalévodopa.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique del'association lévodopa-carbidopa lorsqu'elle est administrée pendant lagrossesse.

En conséquence, si cela est possible, différer la mise en route del'association lévodopa-carbidopa au delà du premier trimestre. En casd'impossibilité ou de traitement instauré préalablement à la grossesse, unesurveillance prénatale soigneuse est nécessaire.

Allaitement

En raison du passage dans le lait de la lévodopa, l'allaitement estdéconseillé en cas de traitement par l’association­lévodopa/carbi­dopa LP.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machinesdoit être attirée sur la possibilité de manifestations vertigineuses liéesà l'utilisation de ce médicament.

Les patients traités par lévodopa présentant une somnolence et/ou desaccès de sommeil d'apparition soudaine, doivent être informés qu'ils nedoivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altérationde leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à unrisque d'accident grave ou de décès (par exemple l'utilisation de machines)jusqu'à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables suivants ont été rapportés au coursd'études cliniques ou après la commercialisation. La fréquence de cesévénements est considérée comme inconnue (ne peut pas être estimée àpartir des données disponibles).

· Troubles du rythme cardiaque.

· Palpitations.

· Très rares cas d'anémie, de thrombopénie et de leucopénie.

· Des dyskinésies (ou mouvements anormaux), essentiellement de typechoréo-athétosique, dès le début du traitement. Les dyskinésies et lesdystonies survenant au long cours témoignent d'une variation de la sensibilitédes récepteurs dopaminergiques. La résurgence des symptômes dont l'akinésiede fin de dose traduit la progression de la maladie.

· Une somnolence a été rapportée lors du traitement par la lévodopa.Dans de très rares cas une somnolence diurne excessive et des accès de sommeild'apparition soudaine ont été rapportés.

· Episodes bradykinétiques (phénomène on/off), vertiges, troubles de lamarche, céphalées, paresthésies, syncope.

· Cas isolés de dyspnée.

· Des troubles digestifs, surtout pendant la période d'ajustementpo­sologique: nausées, vomissements, anorexie, sécheresse de la bouche,constipation ou diarrhées.

· Coloration noire de la salive.

· Hémorragie gastro-intestinale, douleur abdominale, dyspepsie.

· Tardivement peuvent apparaitre: rétention ou incontinence urinaire,coloration noire de l'urine.

· Très rares cas d'allergie cutanée (rash, prurit, urticaire), colorationnoire de la sueur.

· Alopécie, purpura rhumatoïde (maladie de Henoch-Schönlein).

· Mouvements involontaires.

· Crampes musculaires, dystonie musculaire.

· Anorexie.

· Hypotension artérielle orthostatique.

· Hypertension artérielle.

· Fluctuation d'effets.

· Fatigue, douleur thoracique, syndrome malin analogue à celui desneuroleptiques.

· Des cas de jeu pathologique (compulsion au jeu), d'hypersexualité etd'augmentation de la libido ont été rapportés depuis la mise sur le marché(voir rubrique 4.4).

· Des troubles psychiques dès le début du traitement notamment chez lessujets présentant des antécédents de tels troubles: manifestation­sparanoïdes, confusion, hallucinations, délire, anxiété, troubles du sommeil(insomnies, somnolence et cauchemars),

· Anomalies du rêve, insomnie, délire.

· Dépression avec ou sans tendance suicidaire, agitation,déso­rientation.

Il est possible de limiter considérablement les troubles survenant en débutde traitement en commençant progressivement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les accidents de surdosage connus à la lévodopa sontextrêmemen­t rares.

Il semble toutefois que l'on puisse dresser le tableau cliniquesuivant :

· disparition totale des signes parkinsoniens,

· hypertension artérielle initiale, suivie rapidement d'une hypotensiond'une durée de quelques heures et prolongée par une hypotensionor­thostatique,

· tachycardie sinusale,

· confusion mentale,

· insomnie,

· anorexie,

· nausées, vomissements.

Les effets de ce surdosage durent environ une semaine. Les traitements en ontété symptomatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPARKINSONIEN DOPAMINERGIQUE, Code ATC :N04BA03.

Le déficit en dopamine dans les noyaux gris centraux est la principaleanomalie biochimique de la maladie de Parkinson. La lévodopa apportée par voiedigestive, puis sanguine, passe dans le tissu cérébral et par satransformation en dopamine vient pallier ce déficit. Le traitement à viséesubstitutive est efficace sur l'akinésie ainsi que sur la rigidité. Letremblement est moins favorablement influencé et d'une façon plus tardive.

La carbidopa, inhibiteur de la décarboxylase périphérique, permet uneréduction de la quantité de lévodopa ingérée pour un effet thérapeutique­équivalent ou supérieur. La décarboxylation périphérique étant inhibée,cette efficacité est obtenue de façon plus rapide et s'accompagne d'unediminution des effets secondaires périphériques (nausées, hypotensionor­thostatique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lévodopa est un acide aminé, précurseur physiologique de ladopamine.

Rapidement absorbée au niveau du tube digestif, la lévodopa esttransformée principalement en dopamine sous l'intervention de ladopadécarboxylase périphérique. L'acidité gastrique, la prise simultanéed'a­liments, les repas riches en protéines ou en certains acides aminésretardent la résorption du produit et diminuent son pic plasmatique.

Seule une faible quantité intacte de la lévodopa ingérée franchit labarrière hématoencéphalique pour être transformée en dopamine sous l'actionde la dopadécarboxylase cérébrale.

La demi-vie varie de 1 à 3 heures.

80 % de la dose de lévodopa est excrétée par le rein en 24 heures sousforme de métabolites de la dopamine. Ceux-ci peuvent colorer les urines enbrun-noir sans signification pathologique.

La carbidopa est rapidement métabolisée en au moins deux métabolites. Laprésence de carbidopa modifie le métabolisme de la lévodopa en empêchant sadécarboxylation périphérique en dopamine permettant ainsi le passage d'uneplus grande quantité de dopa dans le compartiment cérébral.

Aux doses thérapeutiques, la carbidopa ne traverse pas la barrièrehémato­méningée.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la forme à libérationprolongée sont les suivantes: biodisponibilité d'environ 70 % – 75 % parrapport à la forme standard chez le volontaire sain âgé; Tmax 2,4 h –Cmax 1143 ng/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, oxyde de fer rouge (E172),oxyde de fer jaune (E172), hydroxypropyl­méthylcellulo­se, hypromellose,silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 196, 200 ou 300 comprimés sousplaquettes (Aluminium/Alu­minium).

30, 56, 84, 100 ou 1000 comprimés en flacon (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

accord healthcare France sas

45 rue du faubourg de roubaix

59000 lille

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 276 445–7 ou 34009 276 445 7 3 : 10 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 276 446–3 ou 34009 276 446 3 4 : 20 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 276 448–6 ou 34009 276 448 6 3 : 30 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 276 449–2 ou 34009 276 449 2 4 : 49 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 276 450–0 ou 34009 276 450 0 6 : 50 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 276 451–7 ou 34009 276 451 7 4 : 56 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 276 452–3 ou 34009 276 452 3 5 : 60 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 276 454–6 ou 34009 276 454 6 4 : 84 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 276 455–2 ou 34009 276 455 2 5 : 98 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 276 456–9 ou 34009 276 456 9 3 : 100 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 276 457–5 ou 34009 276 457 5 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD)

· 276 458–1 ou 34009 276 458 1 5 : 56 comprimés en flacon (PEHD)

· 276 459–8 ou 34009 276 459 8 3 : 84 comprimés en flacon (PEHD)

· 276 460–6 ou 34009 276 460 6 5 : 100 comprimés enflacon (PEHD)

· 585 872–7 ou 34009 585 872 7 6 : 196 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 585 869–6 ou 34009 585 869 6 5 : 200 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 585 870–4 ou 34009 585 870 4 7 : 300 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um)

· 585 871–0 ou 34009 585 871 0 8 : 1000 comprimés enflacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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