LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE EG 125 mg/31,25 mg/200 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG 125 mg/31,25 mg/200 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 125 mg de lévodopa, 31,25 mg decarbidopa (sous forme monohydrate) et 200 mg d'entacapone.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 0,66 mg de lécithine(de soja) (E322).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG 125 mg/ 31,25 mg/ 200 mg: Compriméspelli­culés, brun-rouge, ovale, biconvexe de 7.5 × 15.8 mm portant lamention “125” sur une face et “LEC” sur la face opposée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG est indiqué pour le traitement despatients adultes atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motricesde fin de dose qui ne peuvent être stabilisées avec l'association­lévodopa/inhi­biteur de la dopa décarboxylase (DDC).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose quotidienne optimale doit être déterminée par ajustement prudentde la lévodopa chez chaque patient. La dose quotidienne doit être optimiséeen utilisant de préférence l'un des sept dosages actuels des comprimés(50 mg/12­,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/ 25 mg/200 mg,125 mg/31,­25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg ou200 mg/50 mg/200 mg de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne).

Les patients doivent avoir pour consigne de ne prendre qu'un seul compriméde LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG par prise. Les patients recevant moinsde 70–100 mg de carbidopa par jour sont plus susceptibles de présenter desnausées et des vomissements. Bien qu'on ait peu d'expérience avec des dosesquotidiennes totales supérieures à 200 mg de carbidopa, la dose quotidiennemaximale recommandée d'entacapone est de 2 000 mg et, par conséquent, ladose maximale est de 10 comprimés par jour pour les comprimés à50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,125 mg/31,­25 mg/200 mg et 150 mg/37,5 mg/200 mg. Dix comprimés deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG 150 mg/37,5 mg/200 mg correspondent à375 mg de carbidopa par jour. En raison de cette quantité, la posologiemaximale recommandée de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG175 mg/43,75 mg/200 mg est de 8 comprimés par jour et la dose deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG 200 mg/50 mg/ 200 mg est de 7 compriméspar jou­r.

En général, LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG doit être utilisé chezles patients traités par des doses équivalentes de formes à libérationimmédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC et d'entacapone.

Comment passer à LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG chez les patientsprenant des associations de lévodopa/inhibiteur de la DDC (carbidopa oubensérazide) et des comprimés d'entacapone

a. Les patients prenant de l'entacapone et une forme à libérationimmédiate de lévodopa/carbidopa à des doses équivalentes aux dosages deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG peuvent être passés directement auxcomprimés de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG correspondants. Par exemple,un patient prenant un comprimé de 50 mg/12,5 mg de lévodopa/ carbidopa et uncomprimé d'entacapone 200 mg quatre fois par jour peut prendre un comprimé deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG 50 mg/12,5 mg/200 mg quatre fois par jourà la place de ses doses habituelles de lévodopa/carbidopa et d'entacapone.

b. Pour l’instauration du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEEG chez des patients prenant de l'entacapone et de la lévodopa/carbidopa à desdoses différentes des concentrations des comprimés deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG 50 mg/12,5 mg/200 mg (ou75 mg/18,75 mg/200 mg ou 100 mg/25 mg/200 mg ou 125 mg/31,25 mg/200 mg ou150 mg/37,5 mg/200 mg ou 175 mg/43,75 mg/200 mg ou 200 mg/50 mg/200 mg), laposologie de ce dernier doit être ajustée prudemment de façon à optimiser laréponse clinique. En début de traitement, LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EGdoit être ajusté de façon à être le plus proche possible de la dosequotidienne de lévodopa actuellement utilisée.

c. Pour l’instauration du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEEG chez des patients prenant de l'entacapone et une formulation à libérationimmédiate de lévodopa/bensé­razide, il convient d’arrêterl'ad­ministration de la lévodopa/bensé­razide la nuit précédente et decommencer LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG le lendemain matin. La dose dedépart de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG doit apporter la même quantitéde lévodopa ou un peu plus (5–10 %).

Comment passer à LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG chez les patients neprenant pas actuellement d'entacapone

On peut envisager d’instaurer un traitement parLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG aux doses correspondant au traitement encours chez certains patients atteints de la maladie de Parkinson et defluctuations motrices de fin de dose, non stabilisés avec leur formulation àlibération immédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC.

Cependant, il est préférable d’éviter de passer directement del'association lévodopa/inhibiteur de la DDC àLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG chez les patients présentant desdyskinésies ou dont la dose quotidienne de lévodopa est supérieure à800 mg. Chez ces patients, il est préférable d'introduire l'entacaponesé­parément (entacapone comprimés) et d'ajuster éventuellement la dose delévodopa avant de passer à LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG.

L'entacapone potentialise les effets de la lévodopa. Il peut donc êtrenécessaire, surtout chez les patients présentant des dyskinésies, de réduirela posologie de la lévodopa de 10–30 % pendant les premiers jours oupremières semaines suivant le début du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG. La dose quotidienne de lévodopa peut être diminuée enallongeant l'intervalle entre les prises et/ou en réduisant la quantité delévodopa par dose, selon l'état clinique du patient.

Ajustement de la posologie en cours de traitement

Quand une dose supérieure de lévodopa est nécessaire, il faut envisagerd'au­gmenter la fréquence des doses et/ou d'utiliser un autre dosage deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG en suivant les recommandation­sposologiques.

S'il faut moins de lévodopa, la posologie quotidienne totale deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ ENTACAPONE EG doit être diminuée, soit en réduisant lafréquence des prises en allongeant l'intervalle qui les sépare, soit endiminuant le dosage de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG lorsd'une prise.

Si d'autres formes de lévodopa sont prises en même temps qu'un comprimé deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG, il convient de suivre les recommandationspour la posologie maximale.

Arrêt du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG

En cas d'arrêt du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG(lévodopa/car­bidopa/ entacapone) et si le patient est passé à uneassociation de lévodopa/inhibiteur de la DDC sans entacapone, il estnécessaire d'ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, lalévodopa en particulier, de façon à atteindre un niveau de contrôlesuffisant des symptômes parkinsoniens.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG chezles enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucunedonnée n’est disponible.

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EGn'est nécessaire chez les patients âgés.

Patients avec une insuffisance hépatique

La prudence est recommandée lors de l'administration deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG aux patients présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée. Une diminution de la dose peut êtrenécessaire (voir rubrique 5.2). En cas d’insuffisance hépatique sévère,voir la rubrique 4.3.

Patients avec une altération de la fonction rénale

Une altération de la fonction rénale ne modifie pas la pharmacocinétiquede l'entacapone. Aucune étude particulière n'a été réalisée sur lapharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa chez des insuffisantsrénaux et la prudence est donc nécessaire en cas d'administration à despatients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris ceux soumis à unedialyse (voir rubrique 5.2).

Les comprimés doivent être administrés par voie orale, pendant ou endehors des repas (voir rubrique 5.2). Un comprimé correspond à une dose et nedoit en aucun cas être fractionné.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Glaucome à angle fermé.

· Phéochromocytome.

· Association aux inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase(MAO-A et MAO-B) (par exemple, phénelzine, tranylcypromine).

· Association à un inhibiteur sélectif de la MAO-A et à un inhibiteursélectif de la MAO-B (voir rubrique 4.5).

· Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou derhabdomyolyse non traumatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG n'est pas recommandé pour letraitement des syndromes extra-pyramidaux d'origine médicamenteuse

· LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG doit être administré avec prudenceaux patients atteints de cardiopathie ischémique, de troublescardio-vasculaires ou pulmonaires sévères, d'asthme, d'affections rénales ouendocriniennes ou ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal ou deconvulsions.

· Chez les patients avec des antécédents d'infarctus du myocardeprésentant des troubles séquellaires du rythme auriculaire, nodal ouventriculaire, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée pendantla période des premiers ajustements posologiques.

· Tous les patients traités par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EGdoivent être étroitement surveillés à la recherche de modifications de leurétat mental, d'une dépression avec idées suicidaires et d'autrescompor­tements asociaux. Les patients avec des antécédents de psychoses oud’épisode psychotique actuel doivent être traités avec précaution.

· L'administration concomitante d'antipsychotiques bloquant les récepteursde la dopamine, en particulier les antagonistes D2, demande de la prudence et lepatient doit être étroitement surveillé à la recherche d'une disparition del'effet antiparkinsonien ou d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.

· Les patients atteints de glaucome chronique à angle ouvert peuvent êtretraités par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG avec prudence, si la pressionintra-oculaire est bien contrôlée et une surveillance régulière à larecherche de variations de la pression intra-oculaire doit être réalisée.

· LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG peut provoquer une hypotensionor­thostatique. LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG doit donc être administréavec prudence aux patients prenant d'autres médicaments susceptiblesd’en­traîner une hypotension orthostatique.

· En association avec la lévodopa, l'entacapone a été associée à unesomnolence et à des épisodes d'endormissement brutal chez des patientsatteints de la maladie de Parkinson et la prudence s'impose donc en cas deconduite de véhicules ou d'utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

· Dans les études cliniques, les réactions dopaminergiques indésirables,les dyskinésies par exemple, ont été plus fréquents chez les patientsrecevant de l'entacapone associé à des agonistes dopaminergiques (comme labromocriptine), à la sélégiline ou à l'amantadine que chez ceux recevant uneassociation avec un placebo. Il peut être nécessaire d'ajuster les doses desautres agents antiparkinsoniens lors du passage àLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG chez un patient non traité parentacapone.

· De rares cas de rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies sévères ouà un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été observés chez despatients atteints de la maladie de Parkinson. Par conséquent, toute diminutionsoudaine de la posologie ou arrêt brutal de la lévodopa doit être surveilléétro­itement, en particulier chez les patients recevant également desneuroleptiques. Le SMN, avec rhabdomyolyse et hyperthermie, se caractérise pardes symptômes moteurs (rigidité, myoclonies, tremblements), des troublespsychiques (par exemple, agitation, confusion mentale, coma), une hyperthermie,des troubles végétatifs (tachycardie, variation de la pression artérielle) etune élévation de la créatine phosphokinase sérique. Selon les cas, seulscertains de ces symptômes et/ou anomalies biologiques peuvent apparaître. Lediagnostic précoce est essentiel pour le traitement approprié du SMN. Unsyndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, avec raideurmusculaire, hyperthermie, troubles mentaux et élévation de la créatinephospho­kinase sérique, a été rapporté en association avec l'arrêt brutaldes agents antiparkinsoniens. Aucun cas de SMN, ou de rhabdomyolyse lié autraitement par l’entacapone n’a été rapporté dans des essais contrôléslors de l’arrêt brutal d’entacapone. Depuis l'introduction de l'entacaponesur le marché, des cas isolés de SMN ont été rapportés, toutparticulière­ment après une diminution soudaine de la posologie ou un arrêtbrutal de l’entacapone et d’autres médicaments dopaminergiques. En cas debesoin, le remplacement de LEVODOPA/ CARBIDOPA/ENTA­CAPONE EG par lalévodopa/in­hibiteur de la DDC sans entacapone ou par un autre traitementdopa­minergique doit être effectué progressivement et une augmentation de ladose de lévodopa peut être nécessaire.

· Si une anesthésie générale doit être pratiquée,LEVO­DOPA/CARBIDOPA/EN­TACAPONE EG peut être poursuivi aussi longtemps que lepatient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voieorale. Si le traitement doit être interrompu temporairemen­t,LEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG peut être recommencé à la posologieantérieure dès que le traitement oral peut être repris.

· Il est recommandé de contrôler régulièrement les fonctions hépatique,héma­topoïétique, cardiovasculaire et rénale au cours du traitement prolongépar LEVODOPA/CARBIDOPA/ ENTACAPONE EG.

· Pour les patients présentant une diarrhée, un suivi du poids estrecommandé afin d’éviter une perte de poids potentielle excessive. Unediarrhée prolongée ou persistante survenant lors de la prise d’entacaponepeut être un signe de colite. En cas de diarrhée prolongée ou persistante, lemédicament doit être arrêté et un traitement médical approprié ainsi quedes investigations doivent être envisagés.

· Les patients doivent être surveillés de façon régulière à larecherche de l’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Lespatients et le personnel soignant doivent être informés sur le fait que destroubles du contrôle des impulsions incluant le jeu pathologique, uneaugmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achatscompulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentationcom­pulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistesdopa­minergiques et/ou d’autres traitements dopaminergiques contenant de lalévodopa tel que LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG. Une révision dutraitement est recommandée si de tels symptômes apparaissent.

· Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifrésultant en une utilisation abusive du produit, observé chez certainspatients traités par carbidopa/lévodopa. Avant l’initiation du traitement,les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel dedévelopper un SDD (voir aussi rubrique 4.8).

· Chez les patients présentant une anorexie progressive, une asthénie etune perte de poids sur une durée relativement courte, un examen médicalgénéral, incluant une évaluation de la fonction hépatique, doit êtreenvisagé.

· La lévodopa/carbidopa peut donner des faux positifs à la recherche decorps cétoniques par bandelette urinaire et cette réaction n'est pas modifiéepar l'ébullition de l'échantillon d'urine. L'utilisation de méthodes baséessur la glucose oxydase peut donner des faux négatifs pour la glycosurie.

Excipient :

Ce médicament contient moins de 1 mmol sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres agents antiparkinsoniens

À ce jour, il n’y a pas de données sur une interaction potentielle lorsde l'utilisation concomitante d'agents antiparkinsoniens classiques et deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG. L'entacapone à hautes doses peut affecterl'absor­ption de la carbidopa. Aucune interaction n'a cependant été observéeavec le schéma thérapeutique recommandé (200 mg d'entacapone jusqu'à10 fois par jour). Les recherches d'interactions entre l'entacapone et lasélégiline lors d'études par administrations réitérées réalisées chezdes patients atteints de la maladie de Parkinson et traités par lalévodopa/in­hibiteur de la DDC se sont avérées négatives. En association avecLEVODOPA/ CARBIDOPA/ENTA­CAPONE EG, la dose quotidienne de sélégiline ne doitpas dépasser 10 mg.

La prudence est de mise en cas d’association des principes actifs suivantset de lévodopa :

Antihypertenseurs

Une hypotension orthostatique symptomatique peut se produire en casd'addition de lévodopa au traitement de patients prenant déjà desantihyperten­seurs. Un ajustement de la posologie de l'agent antihypertense­urpeut être nécessaire.

Antidépresseurs

Quelques rares cas de réaction comportant une hypertension artérielle etdes dyskinésies ont été rapportés lors de l'utilisation concomitanted'an­tidépresseurs tricycliques et de lévodopa/carbidopa. Des études à doseunique réalisées chez des volontaires sains ont recherché d'éventuellesin­teractions entre l'entacapone et l’imipramine, d'une part, et l'entacaponeet le moclobémide, d'autre part. Aucune interaction pharmacodynamique n'a étéobservée. Un grand nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson ontété traités par une association de lévodopa, carbidopa et entacapone plusdifférents principes actifs, dont des inhibiteurs de la MAO-A, desantidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs de la recapture de lanoradrénaline comme la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine, ainsique des médicaments métabolisés par la COMT (par exemple, substances ayant lastructure du catéchol, la paroxétine). Aucune interaction pharmacodynami­quen'a été observée. La prudence s'impose cependant en cas d'utilisation­concomitante de ces médicaments et de LEVODOPA/ CARBIDOPA/ENTA­CAPONE EG (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Autres principes actifs

Les antagonistes dopaminergiques (par exemple, certains antipsychotiques etantiémétiques), la phénytoïne et la papavérine peuvent atténuer l'effetthérape­utique de la lévodopa. Les patients prenant ces médicaments etLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG doivent être surveillés étroitement àla recherche d'une disparition de la réponse thérapeutique.

Compte tenu de l'affinité in vitro de l'entacapone pour l'isoforme 2C9 ducytochrome P450 (voir rubrique 5.2), LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG peutéventuellement interférer avec les principes actifs dont le métabolismedépend de cette isoenzyme, la S-warfarine par exemple. Cependant, dans uneétude des interactions réalisée chez des volontaires sains, l'entacapone n'apas modifié les taux plasmatiques de la S- warfarine, tandis que l'AUC de laR-warfarine a augmenté en moyenne de 18 % [IC90 11–26 %]. Les valeurs del'INR ont augmenté en moyenne de 13 % [IC90 6–19 %]. Un contrôle de l'INRest donc recommandé en cas d'introduction de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEEG chez des patients recevant de la warfarine.

Autres formes d'interactions

Comme la lévodopa entre en compétition avec certains acides aminés,l'absorption de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG peut être altérée chezcertains patients soumis à un régime hyperprotidique.

La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dansles voies digestives. LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG et les préparationsmar­tiales doivent donc être pris à 2–3 heures d'intervalle au moins (voirrubrique 4.8).

Données in vitro

L'entacapone se lie avec le site II de liaison de l'albumine humaine, quifixe également plusieurs autres médicaments, dont le diazépam etl'ibuprofène. Selon des études in vitro, aucun déplacement significatif nedevrait se produire aux concentrations thérapeutiques des médicaments. Enconséquence, aucune interaction de ce type n'a été rapportée àce jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde l'association de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE chez la femme enceinte.Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité desdifférents composants sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel en clinique n'est pas connu. LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG nedoit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que ses bénéfices pourla mère soient supérieurs aux risques éventuels pour le fœtus.

La lévodopa est excrétée dans le lait maternel. Il a été démontré quel’allaitement est inhibé au cours du traitement par la lévodopa. Lacarbidopa et l'entacapone ont été excrétées dans le lait maternel chez lesanimaux, mais on ignore s'il en est de même dans l'espèce humaine.L'innocuité de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone chez lenouveau-né n'a pas été établie. Les femmes ne doivent pas allaiter en cas detraitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG.

Aucun effet secondaire sur la fécondité n’a été observé lors desétudes précliniques avec l’entacapone, la carbidopa ou la lévodopa noncombiné. Les études de fertilité menées sur les animaux n’ont pas étéconduites avec l’association entacapone, lévodopa et carbidopa.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG est susceptible d’exercer uneinfluence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. En association, la lévodopa, la carbidopa et l'entacapone peuventprovoquer des vertiges et une hypotension orthostatique symptomatique. Laprudence est donc recommandée en cas de conduite de véhicules ou d'utilisationde machines.

Les patients traités par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG et présentantune somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine doivent êtreinformés qu’ils ne doivent pas conduire des véhicules ni exercer uneactivité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer ou d'autrespersonnes à un risque de lésion grave ou de décès (par exemple, la manœuvrede machines) jusqu'à la disparition de ces épisodes récurrents (voir –rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

· a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées lors detraitements par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG sont les suivantes :dyskinésies, chez environ 19% des patients; symptômes digestifs, notammentnausées et diarrhées, chez respectivement près de 15% et 12% des patients,douleurs musculaires, musculo- squelettiques et du tissu conjonctif, chezenviron 12% des patients et, enfin, coloration brun-rougeâtre des urines noncliniquement significative (chromaturie) chez environ 10% des patients. Desévénements graves, tels qu’hémorragie digestive (peu fréquente) etangio-œdème (rare) sont survenus lors des essais cliniques avecLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG ou l’entacapone associée à lalévodopa/in­hibiteur de la DDC. Des hépatites graves, essentiellement de typecholestatique, une rhabdomyolyse et un syndrome malin des neuroleptiques peuventapparaître sous LEVODOPA/CARBIDOPA/ ENTACAPONE EG, bien qu’aucun cas n’aitété identifié parmi les données des essais cliniques.

· b. Liste tabulée des effets indésirables

La tableau 1 ci-dessous dresse la liste des effets indésirables, issue desdonnées regroupées de onze essais cliniques en double-insu, portant sur3230 patients (1810 traités par LEVODOPA/CARBIDOPA/ ENTACAPONE EG oul’entacapone associée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC, et 1420 patientsayant reçu un placebo associé à la lévodopa/inhibiteur de la DDC ou lacabergoline associée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC), et des données depharmacovigilance recueillies depuis la mise sur le marché de l’entacaponeas­sociée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC.

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence,en utilisant les conventions suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare(≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles,pu­isqu’aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des étudescliniques ou épidémiologiques).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : Anémie

Peu fréquent : Thrombocytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : Perte de poids*, perte d’appétit*

Affections psychiatriques

Fréquent : Dépression, hallucinations, confusion mentale*, rêvesanormaux*, anxiété, insomnie

Peu fréquent : Psychose, agitation*

Indéterminée : Comportement suicidaire, Syndrome de dysrégulation­dopaminergiqu­e.

Affections du système nerveux

Très fréquent : Dyskinésie*

Fréquent : Aggravation d’un syndrome extrapyramidal (bradykinésie, parexemple), tremblements, phénomène « on-off », dystonie, troubles mentaux(troubles mnésiques, démence, par exemple), somnolence, sensationsver­tigineuses*, céphalées

Indéterminée : Syndrome malin des neuroleptiques*

Affections oculaires

Fréquent : Vision floue

Affections cardiaques

Fréquent : Manifestations de cardiopathie ischémique autre qu’infarctusdu myocarde (angor, par exemple), arythmies cardiaques

Peu fréquent : Infarctus du myocarde

Affections vasculaires:

Fréquent : Hypotension orthostatique, hypertension artérielle

Peu fréquent : Hémorragie digestive

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Diarrhée*, nausées*

Fréquent : Constipation*, vomissements*, dyspepsie, douleur et gêneabdominales*, sécheresse buccale*

Peu fréquent : Colite*, dysphagie

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Anomalies des tests fonctionnels hépatiques*

Indéterminée : Hépatite à type essentiellement cholestatique (voirrubrique 4.4)<em></em>

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Eruption cutanée, hyperhidrose

Peu fréquent : Décoloration autre que de l’urine (peau, ongles, cheveux,sueur, par exemple)

Rare : Angio-œdème

Indéterminée : Urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent : Douleurs musculaires, musculo-squelettiques et du tissuconjonctif*

Fréquent : Spasmes musculaires, arthralgie

Indéterminée : Rhabdomyolyse*

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Chromaturie*

Fréquent : Infection urinaire

Peu fréquent : Rétention urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : Douleur thoracique, œdème périphérique, chutes, troubles dela marche, asthénie, fatigue

Peu fréquent : Malaise

*Effets indésirables essentiellement imputables à l’entacapone ou plusfréquentes (différence d’au moins 1% entre les données des essaiscliniques) avec l’entacapone qu’avec la lévodopa/inhibiteur de la DDCseule. Voir paragraphe c.

**Les incidences des infarctus du myocarde et des autres manifestations decardiopathie ischémique (respectivement 0,43 % et 1,54%) proviennent d’uneanalyse de 13 études en double-insu, portant sur 2 082 patients présentantdes fluctuations motrices de fin de dose et recevant l’entacapone.

· c. Description d’effets indésirables sélectionnés

Le tableau 1 de la rubrique 4.8b indique par un astérisque les effetsindésirables essentiellement imputables à l’entacapone ou plus fréquentsavec l’entacapone qu’avec la lévodopa/inhibiteur de la DDC seule. Certainsde ces effets sont liés à la majoration de l’activité dopaminergiqu­e(dyskinésies, nausées et vomissements, par exemple) et surviennent le plussouvent au début du traitement. La réduction de la dose de lévodopa diminuela sévérité et la fréquence de ces réactions dopaminergiques. Quelquesrares effets indésirables sont directement imputables à l’entacapone,prin­cipe actif, comme les diarrhées et la coloration brun-rougeâtre desurines. Dans certains cas, l’entacapone peut également entraîner unedécoloration de la peau, des ongles, des cheveux et de la sueur. Les autreseffets indésirables signalés par un astérisque dans le tableau 1 de larubrique 4.8b traduisent une fréquence plus importante (différence d’aumoins 1% entre l’entacapone et la lévodopa/inhibiteur de la DDC seule)observée lors des essais cliniques ou des compte-rendus individuels detolérance (pharmacovigilance) reçus après la mise sur le marché del’entacapone.

Des convulsions ont été rarement rapportées sous lévodopa/carbidopa ;aucune relation de cause à effet n'a cependant été établie avec cetraitement.

Troubles du contrôle des impulsions : le jeu pathologique, une augmentationde la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, uneconsommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuventsurvenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/oud’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa tel queLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG (voir rubrique 4.4).

Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifobservé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Les patientsatteints d’un tel syndrome montrent une utilisation abusive compulsive dumédicament dopaminergique au-delà des doses nécessaires pour contrôler lessymptômes moteurs, ce qui peut entrainer dans certains cas des dyskinésiessévères notamment (voir rubrique 4.4).

Administrée avec la lévodopa, l’entacapone a été associée à des casisolés de somnolence diurne excessive et d’épisodes de narcolepsie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données post-commercialisation incluent des cas isolés de surdosage, aucours desquels les doses quotidiennes maximales rapportées de lévodopa etd’entacapone ont dépassé respectivement 10 000 mg et 40 000 mg. Lessignes et symptômes aigus de ces cas de surdosage ont été les suivants :agitation, confusion, coma, bradycardie, tachycardie ventriculaire, respirationde Cheyne-Stokes, modifications de coloration de la peau, de la langue et de laconjonctive et chromaturie. Le traitement d'un surdosage aigu deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG est le même que celui d'un surdosage aiguen lévodopa. La pyridoxine ne parvient cependant pas à inhiber les effets deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG. L'hospitalisation est recommandée et desmesures générales de soutien doivent être prises : lavage gastrique immédiatet administration répétée de charbon. Ces mesures peuvent accélérerl'éli­mination de l'entacapone, en particulier en diminuant son absorption et saréabsorption digestive. Les paramètres des fonctions respiratoires,cir­culatoires et rénales doivent être soigneusement contrôlés et des mesuresde soutien appropriées prises. La surveillance ECG est nécessaire et lepatient doit être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels troublesdu rythme. Si nécessaire, un traitement approprié doit être instauré. Ilconvient d'envisager que le patient ait pu prendre d'autres principes actifs enplus de LEVODOPA/CARBIDOPA/ ENTACAPONE EG. L'intérêt de la dialyse dans letraitement du surdosage n'est pas établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments antiparkinsoniens, dopa etdérivés de la dopa, Code ATC : N04BA03}.

Selon les connaissances actuelles, les symptômes de la maladie de Parkinsonsont liés à une déplétion en dopamine dans le corps strié. La dopamine netraverse pas la barrière hémato-encéphalique. La lévodopa, précurseur de ladopamine, traverse cette barrière et atténue les symptômes de la maladie. Enraison de l'important métabolisme périphérique de la lévodopa, seule unefraction peu importante d'une dose donnée atteint le système nerveux centralquand on administre de la lévodopa sans inhibiteurs des enzymesmétabo­liques.

La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la DDC périphériquequi diminuent la transformation périphérique de la lévodopa en dopamine, cequi fait qu'une quantité plus importante de lévodopa est disponible pour lecerveau. Quand la décarboxylation de la lévodopa est diminuée grâce à laco-administration d'un inhibiteur de la DDC, il est possible d'utiliser une dosemoindre de lévodopa, ce qui réduit la fréquence des effets indésirables telsque les nausées.

Avec l'inhibition de la décarboxylase par un inhibiteur de la DDC, lacatéchol-O-méthyl transférase (COMT) devient la principale voie métaboliquepé­riphérique catalysant la conversion de la lévodopa en 3-O-méthyldopa(3-OMD), un métabolite potentiellement nocif de la lévodopa. L'entacapone estun inhibiteur réversible de la COMT, spécifique et qui agit essentiellement enpériphérie, conçu pour être associé à la lévodopa. L'entacapone ralentitla clairance sanguine de la lévodopa, ce qui entraîne une augmentation del'aire sous la courbe (AUC) du profil pharmacocinétique de la lévodopa. Laréponse clinique à chaque dose de lévodopa est donc renforcée etprolongée.

La preuve des effets thérapeutiques de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EGrepose sur deux études de phase III, réalisées en double aveugle, au coursdesquelles 376 patients atteints de la maladie de Parkinson et présentant desfluctuations motrices de fin de dose ont reçu de l'entacapone ou un placeboavec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la DDC. La durée quotidienne despériodes ON avec et sans entacapone a été enregistrée dans des carnetsjournaliers tenus à domicile par les patients. Dans la première étude,l'entacapone a augmenté la durée ON quotidienne moyenne de 1 h 20 min (IC95% 45 min, 1 h 56 min) par rapport à la valeur initiale, ce qui correspond àune augmentation de 8,3 % de la proportion de périodes ON quotidiennes. Ladiminution des périodes OFF quotidiennes correspondantes a été de 24 % dansle groupe entacapone et de 0 % dans le groupe placebo. Dans la seconde étude,le pourcentage moyen de périodes ON quotidiennes a augmenté de 4,5 % (IC95 %0,93 %, 7,97 %) par rapport à la valeur initiale, ce qui s'est traduit parune augmentation moyenne de 35 min des périodes ON quotidiennes. Enconséquence, les périodes OFF quotidiennes ont diminué de 18 % sousentacapone et de 5 % sous placebo. Comme les effets deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE EG comprimés sont équivalents à ceux del'entacapone comprimés à 200 mg administrée en même temps que lesformulations commercialisées de carbidopa/lévodopa à libération immédiate,à doses équivalentes, ces résultats peuvent également être utilisés pourdécrire les effets de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Il existe d'importantes variations inter- et intra-individuelles del'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone. La lévodopaet l'entacapone sont rapidement absorbées et éliminées. La carbidopa estabsorbée et éliminée un peu plus lentement que la lévodopa. En casd'administration séparée, sans les deux autres principes actifs, labiodisponibilité de la lévodopa est de 15 – 33 %, celle de la carbidopa de40–70 % et celle de l'entacapone de 35 % après une dose orale de 200 mg.Les repas riches en acides aminés neutres de grande taille peuvent retarder etdiminuer l'absorption de la lévodopa. Les aliments ne modifient passignificati­vement l'absorption de l'entacapone. Le volume de distribution de lalévodopa (Vd 0,36–1,6 l/kg) et de l'entacapone (Vdss 0,27 l/kg) estrelativement faible, tandis qu'on ne dispose d'aucune donnée pour lacarbidopa.

La lévodopa n'est que faiblement liée aux protéines plasmatiques (10–30% environ) ; la liaison de la carbidopa est de l'ordre de 36 %, tandis quel'entacapone est fortement liée aux protéines du plasma (98 % environ),essen­tiellement l'albumine sérique. Aux concentrations thérapeutiques,l'en­tacapone ne déplace pas les autres principes actifs fortement liés (parexemple la warfarine, l'acide salicylique, la phénylbutazone ou le diazépam)et elle n'est pas significativement déplacée par l'une de ces substances auxconcentrations thérapeutiques ou supérieures.

La lévodopa est fortement dégradée en différents métabolites, lesprincipales voies étant la décarboxylation par la dopa décarboxylase (DDC) etl'O-méthylation par la catéchol-O-méthyl transférase (COMT).

La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux qui sontexcrétés dans l'urine sous la forme de glucuronides et de composés nonconjugués. La carbidopa inchangée représente 30 % de l'excrétion urinairetotale.

L'entacapone est presque entièrement métabolisée avant d'être excrétéepar voie urinaire (10 à 20 %) ou par voie biliaire (80 à 90 %). Laprincipale voie métabolique est la glucuroconjugaison de l'entacapone et de sonmétabolite actif, l'isomère cis, qui représente 5 % environ de la quantitéplasmatique totale.

La clairance totale de la lévodopa est de l'ordre de 0,55–1,38 l/kg/h etcelle de l'entacapone de l'ordre de 0,70 l/kg/h. La demi-vie d'élimination(t1/2) est de 0,–1,3 heures pour la lévodopa, de 2–3 heures pour lacarbidopa et de 0,4–0,7 heures pour l'entacapone, toutes trois étantadministrées séparément.

Du fait de la brièveté des demi-vies d'élimination, il ne se produit pasd'accumulation vraie de la lévodopa ou de l'entacapone en cas d'administrati­onrépétée.

Les résultats d’études in vitro utilisant des préparations de microsomesde foie humain indiquent que l'entacapone inhibe l'isoforme 2C9 du cytochromeP450 (CI50~4 μM). L'entacapone n'a induit que peu ou pas d'inhibition desautres types d'isoenzymes du P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A etCYP2C19) (voir rubrique 4.5).

Patients âgés

En l'absence de carbidopa et d'entacapone, l'absorption de la lévodopa estplus importante et son élimination est plus lente chez les patients âgés quechez les patients jeunes. Cependant, après l'association de carbidopa à lalévodopa, l'absorption de cette dernière est identique chez les patientsâgés et jeunes, mais l'AUC reste 1,5 fois plus élevée chez les patientsâgés en raison de la diminution d'activité de la DDC et de la diminution dela clairance liée au vieillissement. Aucune différence significative de l'AUCde la carbidopa et de l'entacapone n'a été observée entre les patients jeunes(45–64 ans) et âgés (65–75 ans).

Sexe

La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plus importantechez les femmes que chez les hommes. Dans les études de la pharmacocinétiquede LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EG, la biodisponibilité de la lévodopaest plus grande chez les femmes que chez les hommes, essentiellement en raisonde la différence de poids corporel, tandis qu'il n'y a pas de différence liéeau sexe pour la carbidopa et l'entacapone.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'entacapone est ralenti chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh),ce qui entraîne une augmentation de sa concentration plasmatique au cours desphases d'absorption et d'élimination (voir rubriques 4.2 et 4.3). Aucuneétude spécifique des paramètres pharmacocinétiques de la carbidopa et de lalévodopa n'a été rapportée chez les insuffisants hépatiques, mais ilconvient d'être prudent en administrant LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EGaux patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale ne modifie pas la pharmacocinétique de l'entacapone.Aucune étude particulière de la pharmacocinétique de la lévodopa et de lacarbidopa n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance­rénale. Il est cependant possible d'envisager un allongement de l'intervalleentre les prises chez les patients sous LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE EGsoumis à une dialyse (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et pouvoir cancérogène de la lévodopa, la carbidopa etl'entacapone, évaluées seules ou en association, n’ont pas révélé derisque particulier pour l’homme. Les études de la toxicité aprèsadministration répétée d'entacapone ont révélé une anémie, trèsprobablement due aux propriétés de chélation du fer de cette molécule. En cequi concerne la toxicité de l'entacapone sur la reproduction, une diminution dupoids des fœtus et un léger retard du développement osseux ont étéconstatés chez des lapins soumis à des niveaux d'exposition systémiqueproches des concentrations thérapeutiques. La lévodopa et les associations decarbidopa et de lévodopa ont entraîné des malformations viscérales etsquelettiques chez le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Croscarmellose sodique, hydroxypropyl­cellulose, tréhalose dihydraté,cellulose en poudre, sulfate de sodium anhydre, cellulose microcristalli­ne,stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Alcool polyvinylique hydrolysé, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol,oxyde de fer rouge (E172), lécithine (de soja) (E322), oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) scellé avec du papier et fermé avec un bouchon (PP).

Flacon de 30, 100, 175 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

LE QUINTET – BÂTIMENT A

12, RUE DANJOU

92517 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 036 4 0 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés avecbouchon (PP).

· 34009 300 036 5 7 : Flacon (PEHD) de 100 comprimés avecbouchon (PP).

· 34009 300 036 6 4 : Flacon (PEHD) de 175 comprimés avecbouchon (PP

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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