LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE MYLAN 75 mg/18,75 mg/200 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN 75 mg/18,75 mg/200 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de lévodopa, 18,75 mg decarbidopa anhydre (soit à 20,24 mg de carbidopa monohydraté) et 200 mgd'entacapone.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 124 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé brun clair-rouge, ovale, biconvexe, portant la mention« 75 » gravée sur une face et lisse sur l’autre face. Diamètre : 14,1 mmx 8,2 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN est indiqué pour le traitement despatients adultes atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motricesde fin de dose qui ne peuvent être stabilisées avec l'association­lévodopa/inhi­biteur de la dopa décarboxylase (DDC).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose quotidienne optimale doit être déterminée par ajustement prudentde la lévodopa chez chaque patient. La dose quotidienne doit être optimiséeen utilisant de préférence l'un des sept dosages actuels des comprimés(50 mg/12­,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/ 200 mg,125 mg­/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg ou200 mg/ 50 mg/200 mg de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne).

Les patients doivent avoir pour consigne de ne prendre qu'un seul compriméde LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN par prise. Les patients recevantmoins de 70‑100 mg de carbidopa par jour sont plus susceptibles de présenterdes nausées et des vomissements. Bien qu'on ait peu d'expérience avec desdoses quotidiennes totales supérieures à 200 mg de carbidopa, la dosequotidienne maximale recommandée d'entacapone est de 2 000 mg et, parconséquent, la dose maximale est de 10 comprimés par jour pour les comprimésà 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,125 mg/31,­25 mg/200 mg et 150 mg/37,5 mg/200 mg. Dix comprimés deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN 150 mg/37,5 mg/200 mg correspondent à375 mg de carbidopa par jour. En raison de cette quantité, la posologiemaximale recommandée de comprimés de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN175 mg/43,75 mg/200 mg est de 8 comprimés par jour et la dose de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN 200 mg/50 mg/200 mg est de 7 compriméspar jou­r.

En général, LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN doit être utiliséchez les patients traités par des doses équivalentes de formes à libérationimmédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC et d'entacapone.

Comment passer à LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN les patientsprenant des associations de lévodopa/inhibiteur de la DDC (carbidopa oubensérazide) et des comprimés d'entacapone

a. Les patients prenant de l'entacapone et une forme à libérationimmédiate de lévodopa/carbidopa à des doses équivalentes aux dosages deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN peuvent être passés directement auxcomprimés de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN correspondants. Parexemple, un patient prenant un comprimé de 50 mg/12,5 mg delévodopa/car­bidopa et un comprimé d'entacapone 200 mg quatre fois par jourpeut prendre un comprimé de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN50 mg/12,5 mg/200 mg quatre fois par jour à la place de ses doses habituellesde lévodopa/carbidopa et d'entacapone.

b. Pour l’instauration du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEMYLAN chez des patients prenant de l'entacapone et de la lévodopa/carbidopa àdes doses différentes des concentrations des comprimés deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN 50 mg/12,5 mg/200 mg (ou75 mg/18,75 mg/200 mg ou 100 mg/25 mg/200 mg ou 125 mg/31,25 mg/ 200 mg ou150 mg/37,5 mg/200 mg ou 175 mg/43,75 mg/200 mg ou 200 mg/50 mg/200 mg), laposologie de ce dernier doit être ajustée prudemment de façon à optimiser laréponse clinique. En début de traitement, LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEMYLAN doit être ajusté de façon à être le plus proche possible de la dosequotidienne de lévodopa actuellement utilisée.

c. Pour l’instauration du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEMYLAN chez des patients prenant de l'entacapone et une formulation àlibération immédiate de lévodopa/bensé­razide, il convient d’arrêterl'ad­ministration de la lévodopa/bensé­razide la nuit précédente et decommencer LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN le lendemain matin. La dose dedépart de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN doit apporter la mêmequantité de lévodopa ou un peu plus (5–10 %).

Comment passer à LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN chez les patientsne prenant pas actuellement d'entacapone

On peut envisager d’instaurer un traitement parLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN aux doses correspondant au traitement encours chez certains patients atteints de la maladie de Parkinson et defluctuations motrices de fin de dose, non stabilisés avec leur formulation àlibération immédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC. Cependant, il estpréférable d’éviter de passer directement de l'association­lévodopa/inhi­biteur de la DDC à LEVODOPA/CARBIDOPA/ ENTACAPONE MYLAN chez lespatients présentant des dyskinésies ou dont la dose quotidienne de lévodopaest supérieure à 800 mg. Chez ces patients, il est préférable d'introduirel'en­tacapone séparément (comprimés d’entacapone) et d'ajusteréven­tuellement la dose de lévodopa avant de passer àLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN.

L'entacapone potentialise les effets de la lévodopa. Il peut donc êtrenécessaire, surtout chez les patients présentant des dyskinésies, de réduirela posologie de la lévodopa de 10–30 % pendant les premiers jours oupremières semaines suivant le début du traitement parLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN. La dose quotidienne de lévodopa peutêtre diminuée en allongeant l'intervalle entre les prises et/ou en réduisantla quantité de lévodopa par dose, selon l'état clinique du patient.

Ajustement de la posologie en cours de traitement

Quand une dose supérieure de lévodopa est nécessaire, il faut envisagerd'au­gmenter la fréquence des doses et/ou d'utiliser un autre dosage deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN en suivant les recommandation­sposologiques.

S'il faut moins de lévodopa, la posologie quotidienne totale deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ ENTACAPONE MYLAN doit être diminuée, soit en réduisant lafréquence des prises en allongeant l'intervalle qui les sépare, soit endiminuant le dosage de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN lorsd'une prise.

Si d'autres formes de lévodopa sont prises en même temps qu'un comprimé deLEVODOPA/ CARBIDOPA/ENTA­CAPONE MYLAN, il convient de suivre lesrecommandations pour la posologie maximale.

Arrêt du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN : En casd'arrêt du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN(lévodopa/car­bidopa/entaca­pone) et si le patient est passé à uneassociation de lévodopa/inhibiteur de la DDC sans entacapone, il estnécessaire d'ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, lalévodopa en particulier, de façon à atteindre un niveau de contrôlesuffisant des symptômes parkinsoniens.

Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN chez les enfants âgés de moins de18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Patients âgés : Aucun ajustement de la posologie deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN n'est nécessaire chez lespatients âgés.

Patients avec une insuffisance hépatique : La prudence est recommandée lorsde l'administration de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN aux patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une diminution dela dose peut être nécessaire (voir rubrique 5.2). En cas d’insuffisance­hépatique sévère, voir la rubrique 4.3.

Patients avec une altération de la fonction rénale : Une altération de lafonction rénale ne modifie pas la pharmacocinétique de l'entacapone. Aucuneétude particulière n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de lalévodopa et de la carbidopa chez des insuffisants rénaux et la prudence estdonc nécessaire en cas d'administration de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEMYLAN à des patients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris ceuxsoumis à une dialyse (voir rubrique 5.2).

Les comprimés doivent être administrés par voie orale, pendant ou endehors des repas (voir rubrique 5.2). Un comprimé correspond à une dose et nedoit en aucun cas être fractionné.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Glaucome à angle fermé.

· Phéochromocytome.

· Association de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN aux inhibiteurs nonsélectifs de la monoamine oxydase (MAO-A et MAO-B) (par exemple, phénelzine,tra­nylcypromine).

· Association à un inhibiteur sélectif de la MAO-A et à un inhibiteursélectif de la MAO-B (voir rubrique 4.5).

· Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou derhabdomyolyse non traumatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN n'est pas recommandé pour letraitement des syndromes extra-pyramidaux d'origine médicamenteuse.

· LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN doit être administré avecprudence aux patients atteints de cardiopathie ischémique, de troublescardio-vasculaires ou pulmonaires sévères, d'asthme, d'affections rénales ouendocriniennes ou ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal ou deconvulsions.

· Chez les patients avec des antécédents d'infarctus du myocardeprésentant des troubles séquellaires du rythme auriculaire, nodal ouventriculaire, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée pendantla période des premiers ajustements posologiques.

· Tous les patients traités par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLANdoivent être étroitement surveillés à la recherche de modifications de leurétat mental, d'une dépression avec idées suicidaires et d'autrescompor­tements asociaux graves. Les patients avec des antécédents de psychosesou d’épisode psychotique actuel doivent être traités avec précaution.

· L'administration concomitante d'antipsychotiques bloquant les récepteursde la dopamine, en particulier les antagonistes D2, demande de la prudence et lepatient doit être étroitement surveillé à la recherche d'une disparition del'effet antiparkinsonien ou d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.

· Les patients atteints de glaucome chronique à angle ouvert peuvent êtretraités par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN avec prudence, si lapression intra-oculaire est bien contrôlée et qu’une surveillanceré­gulière à la recherche de variations de la pression intra‑oculaire estréalisée.

· LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN peut provoquer une hypotensionor­thostatique. LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN doit donc êtreadministré avec prudence aux patients prenant d'autres médicamentssus­ceptibles d’entraîner une hypotension orthostatique.

· En association avec la lévodopa, l'entacapone a été associé à unesomnolence et à des épisodes d'endormissement brutal chez des patientsatteints de la maladie de Parkinson et la prudence s'impose donc en cas deconduite de véhicules ou d'utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

· Dans les études cliniques, les réactions dopaminergiques indésirables,les dyskinésies par exemple, ont été plus fréquentes chez les patientsrecevant de l'entacapone associé à des agonistes dopaminergiques (comme labromocriptine), à la sélégiline ou à l'amantadine que chez ceux recevant uneassociation avec un placebo. Il peut être nécessaire d'ajuster les doses desautres agents antiparkinsoniens lors du passage àLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN chez un patient non traité parentacapone.

· De rares cas de rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies sévères ouà un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été observés chez despatients atteints de la maladie de Parkinson. Par conséquent, toute diminutionsoudaine de la posologie ou arrêt brutal de la lévodopa doit être surveilléétro­itement, en particulier chez les patients recevant également desneuroleptiques. Le SMN, avec rhabdomyolyse et hyperthermie, se caractérise pardes symptômes moteurs (rigidité, myoclonies, tremblements), des troublespsychiques (par exemple, agitation, confusion mentale, coma), une hyperthermie,des troubles végétatifs (tachycardie, variation de la pression artérielle) etune élévation de la créatine phosphokinase sérique. Selon les cas, seulscertains de ces symptômes et/ou anomalies biologiques peuvent apparaître. Lediagnostic précoce est essentiel pour le traitement approprié du SMN. Unsyndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, avec raideurmusculaire, hyperthermie, troubles mentaux et élévation de la créatinephospho­kinase sérique, a été rapporté en association avec l'arrêt brutaldes agents antiparkinsoniens. Aucun cas de SMN, ou de rhabdomyolyse lié autraitement par l’entacapone n’a été rapporté dans des essais contrôléslors de l’arrêt brutal d’entacapone. Depuis l'introduction de l'entacaponesur le marché, des cas isolés de SMN ont été rapportés, toutparticulière­ment après une diminution soudaine de la posologie ou un arrêtbrutal de l’entacapone et d’autres médicaments dopaminergiques. En cas debesoin, le remplacement de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN par lalévodopa/in­hibiteur de la DDC sans entacapone ou par un autre traitementdopa­minergique doit être effectué progressivement et une augmentation de ladose de lévodopa peut être nécessaire.

· Si une anesthésie générale doit être pratiquée,LEVO­DOPA/CARBIDOPA/EN­TACAPONE MYLAN peut être poursuivi aussi longtemps quele patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voieorale. Si le traitement doit être interrompu temporairemen­t,LEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN peut être recommencé à la posologieantérieure dès que le traitement oral peut être repris.

· Il est recommandé de contrôler régulièrement les fonctions hépatique,héma­topoïétique, cardiovasculaire et rénale au cours du traitement prolongépar LEVODOPA/CARBIDOPA /ENTACAPONE MYLAN.

· Pour les patients présentant une diarrhée, un suivi du poids estrecommandé afin d’éviter une perte de poids potentielle excessive. Unediarrhée prolongée ou persistante survenant lors de la prise d’entacaponepeut être un signe de colite. En cas de diarrhée prolongée ou persistante, lemédicament doit être arrêté et un traitement médical approprié ainsi quedes investigations doivent être envisagés.

· Les patients doivent être surveillés de façon régulière à larecherche de l’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Lespatients, le personnel soignant et les aidants doivent être informés sur lefait que des troubles du contrôle des impulsions incluant le jeu pathologique,une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achatscompulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentationcom­pulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistesdopa­minergiques et/ou d’autres traitements dopaminergiques contenant de lalévodopa tel que LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN. Une révision dutraitement est recommandée si de tels symptômes apparaissent.

· Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifrésultant en une utilisation abusive du produit, observé chez certainspatients traités par carbidopa/lévodopa. Avant l’initiation du traitement,les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel dedévelopper un SDD (voir aussi rubrique 4.8).

· Chez les patients présentant une anorexie progressive, une asthénie etune perte de poids sur une durée relativement courte, un examen médicalgénéral, incluant une évaluation de la fonction hépatique, doit êtreenvisagé.

· La lévodopa/carbidopa peut donner des faux positifs à la recherche decorps cétoniques par bandelette urinaire et cette réaction n'est pas modifiéepar l'ébullition de l'échantillon d'urine. L'utilisation de méthodes baséessur la glucose-oxydase peut donner des faux négatifs pour la glycosurie.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres agents antiparkinsoniens : À ce jour, il n’y a pas de données surune interaction potentielle lors de l'utilisation concomitante d'agentsantipar­kinsoniens classiques et de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne.L'entacapo­ne à haute dose peut affecter l'absorption de la carbidopa. Aucuneinteraction n'a cependant été observée avec le schéma thérapeutique­recommandé (200 mg d'entacapone jusqu'à 10 fois par jour). Les recherchesd'in­teractions entre l'entacapone et la sélégiline lors d'études paradministrations réitérées réalisées chez des patients atteints de lamaladie de Parkinson et traités par la lévodopa/inhibiteur de la DDC se sontavérées négatives. En association avec lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne, ladose quotidienne de sélégiline ne doit pas dépasser 10 mg.

La prudence est de mise en cas d’association des principes actifs suivantset de lévodopa :

Antihypertenseurs : une hypotension orthostatique symptomatique peut seproduire en cas d'addition de lévodopa au traitement de patients prenant déjàdes antihypertenseurs. Un ajustement de la posologie de l'agent antihypertense­urpeut être nécessaire.

Antidépresseurs : Quelques rares cas de réaction comportant unehypertension artérielle et des dyskinésies ont été rapportés lors del'utilisation concomitante d'antidépresseurs tricycliques et delévodopa/car­bidopa. Des études à dose unique réalisées chez des volontairessains ont recherché d'éventuelles interactions entre l'entacapone etl’imipramine, d'une part, et l'entacapone et le moclobémide, d'autre part.Aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée. Un grand nombre depatients atteints de la maladie de Parkinson ont été traités par uneassociation de lévodopa, carbidopa et entacapone plus différents principesactifs, dont des inhibiteurs de la MAO-A, des antidépresseurs tricycliques, desinhibiteurs de la recapture de la noradrénaline comme la désipramine, lamaprotiline et la venlafaxine, ainsi que des médicaments métabolisés par laCOMT (par exemple, substances ayant la structure du catéchol, la paroxétine).Aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée. La prudence s'imposecependant en cas d'utilisation concomitante de ces médicaments et delévodopa/car­bidopa/entaca­pone (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Autres principes actifs : Les antagonistes dopaminergiques (par exemple,certains antipsychotiques et antiémétiques), la phénytoïne et la papavérinepeuvent atténuer l'effet thérapeutique de la lévodopa. Les patients prenantces médicaments et lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne doivent être surveillésétro­itement à la recherche d'une disparition de la réponsethérape­utique.

Compte tenu de l'affinité in vitro de l'entacapone pour l'isoforme 2C9 ducytochrome P450 (voir rubrique 5.2), LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLANpeut éventuellement interférer avec les principes actifs dont le métabolismedépend de cette isoenzyme, la S-warfarine par exemple. Cependant, dans uneétude des interactions réalisée chez des volontaires sains, l'entacapone n'apas modifié les taux plasmatiques de la S-warfarine, tandis que l'ASC de laR-warfarine a augmenté en moyenne de 18 % [IC90 11–26 %]. Les valeurs del'INR ont augmenté en moyenne de 13 % [IC90 6‑19 %]. Un contrôle de l'INRest donc recommandé en cas d'introduction de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­nechez des patients recevant de la warfarine.

Autres formes d'interactions : Comme la lévodopa entre en compétition aveccertains acides aminés, l'absorption de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne peutêtre altérée chez certains patients soumis à un régime hyperprotidique.

La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dansles voies digestives. LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN et lespréparations martiales doivent donc être pris à 2–3 heures d'intervalle aumoins (voir rubrique 4.8).

Données in vitro : L'entacapone se lie avec le site II de liaison del'albumine humaine, qui fixe également plusieurs autres médicaments, dont lediazépam et l'ibuprofène. Selon des études in vitro, aucun déplacementsig­nificatif ne devrait se produire aux concentrations thérapeutiques desmédicaments. En conséquence, aucune interaction de ce type n'a étérapportée à ce jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde l'association de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne chez la femme enceinte.Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité desdifférents composants sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez l’être humain n'est pas connu.LEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse, à moins que ses bénéfices pour la mère soient supérieurs auxrisques éventuels pour le fœtus.

La lévodopa est excrétée dans le lait maternel. Il a été démontré quel’allaitement est inhibé au cours du traitement par la lévodopa. Lacarbidopa et l'entacapone ont été excrétées dans le lait maternel chez lesanimaux, mais on ignore s'il en est de même dans l'espèce humaine.L'innocuité de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone chez lenouveau-né n'a pas été établie. Les femmes ne doivent pas allaiter en cas detraitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN.

Aucun effet secondaire sur la fertilité n’a été observé lors desétudes précliniques avec l’entacapone, la carbidopa ou la lévodopa noncombiné. Les études de fertilité menées sur les animaux n’ont pas étéconduites avec l’association entacapone, lévodopa et carbidopa.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne est susceptible d’exercer une influencemajeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.En association, la lévodopa, la carbidopa et l'entacapone peuvent provoquer desvertiges et une hypotension orthostatique symptomatique. La prudence est doncrecommandée en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Les patients traités par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN etprésentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudainedoivent être informés qu’ils ne doivent pas conduire des véhicules niexercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposerou d'autres personnes à un risque de lésion grave ou de décès (par exemple,la manœuvre de machines) jusqu'à la disparition de ces épisodes récurrents(voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de traitementspar lévodopa/ carbidopa/enta­capone sont les suivants : dyskinésies, chezenviron 19 % des patients, symptômes digestifs, notamment nausées etdiarrhées, chez respectivement près de 15 % et 12 % des patients, douleursmuscu­laires, musculosquelet­tiques et du tissu conjonctif, chez environ 12 %des patients et, enfin, coloration brun-rougeâtre des urines non cliniquementsig­nificative (chromaturie) chez environ 10 % des patients. Des événementsgraves, tels qu’une hémorragie digestive (peu fréquente) et un angio-œdème(rare) sont survenus lors des essais cliniques aveclévodopa/car­bidopa/entaca­pone ou l’entacapone associé à lalévodopa/in­hibiteur de la DDC. Des hépatites graves, essentiellement de typecholestatique, une rhabdomyolyse et un syndrome malin des neuroleptiques peuventapparaître sous lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne, bien qu’aucun cas n’aitété identifié parmi les données des essais cliniques.

b. Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 ci-dessous dresse la liste des effets indésirables, issue desdonnées regroupées de onze essais cliniques en double-insu, portant sur3 230 patients (1 810 traités par lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne oul’entacapone associé à la lévodopa/inhibiteur de la DDC, et 1420 patientsayant reçu un placebo associé à la lévodopa/inhibiteur de la DDC ou lacabergoline associée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC), et des données depharmacovigilance recueillies depuis la mise sur le marché de l’entacaponeassocié à la lévodopa/inhibiteur de la DDC.

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence,en utilisant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare(≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1. Effets indésirables

*Effets indésirables essentiellement imputables à l’entacapone ou plusfréquents (différence d’au moins 1 % entre les données des essaiscliniques) avec l’entacapone qu’avec la lévodopa/inhibiteur de la DDCseule. Voir paragraphe c.

**Les incidences des infarctus du myocarde et des autres manifestations decardiopathie ischémique (respectivement 0,43 % et 1,54 %) proviennent d’uneanalyse de 13 études en double-insu, portant sur 2082 patients présentantdes fluctuations motrices de fin de dose et recevant de l’entacapone.

c. Description d’effets indésirables sélectionnés

Le tableau 1 de la rubrique 4.8b indique par un astérisque les effetsindésirables essentiellement imputables à l’entacapone ou plus fréquentsavec l’entacapone qu’avec la lévodopa/inhibiteur de la DDC seule. Certainsde ces effets sont liés à la majoration de l’activité dopaminergiqu­e(dyskinésies, nausées et vomissements, par exemple) et surviennent le plussouvent au début du traitement. La réduction de la dose de lévodopa diminuela sévérité et la fréquence de ces réactions dopaminergiques.

Quelques effets indésirables sont directement imputables à l’entacapone,prin­cipe actif, comme les diarrhées et la coloration brun-rougeâtre desurines. Dans certains cas, l’entacapone peut également entraîner unedécoloration de la peau, des ongles, des cheveux et de la sueur. Les autreseffets indésirables signalés par un astérisque dans le tableau 1 de larubrique 4.8b traduisent une fréquence plus importante (différence d’aumoins 1 % entre l’entacapone et la lévodopa/inhibiteur de la DDC seule)observée lors des essais cliniques ou des comptes-rendus individuels detolérance (pharmacovigilance) reçus après la mise sur le marché del’entacapone.

Des convulsions ont été rarement rapportées sous lévodopa/carbidopa ;aucune relation de cause à effet n'a cependant été établie avec cetraitement.

Troubles du contrôle des impulsions : le jeu pathologique, une augmentationde la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, uneconsommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuventsurvenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/oud’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa tel queLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE MYLAN (voir rubrique 4.4).

Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifobservé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Les patientsatteints d’un tel syndrome montrent une utilisation abusive compulsive dumédicament dopaminergique au-delà des doses nécessaires pour contrôler lessymptômes moteurs, ce qui peut entraîner dans certains cas des dyskinésiessévères notamment (voir aussi rubrique 4.4).

Administrée avec la lévodopa, l’entacapone a été associé à des casisolés de somnolence diurne excessive et d’épisodes de narcolepsie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données post-commercialisation incluent des cas isolés de surdosage, aucours desquels les doses quotidiennes maximales rapportées de lévodopa etd’entacapone ont dépassé respectivement 10 000 mg et 40 000 mg. Lessignes et symptômes aigus de ces cas de surdosage ont été les suivants :agitation, confusion, coma, bradycardie, tachycardie ventriculaire, respirationde Cheyne‑Stokes, modifications de coloration de la peau, de la langue et dela conjonctive et chromaturie.

Le traitement d'un surdosage aigu de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne estle même que celui d'un surdosage aigu en lévodopa. La pyridoxine ne parvientcependant pas à inhiber les effets de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne.L'hospitali­sation est recommandée et des mesures générales de soutien doiventêtre prises : lavage gastrique immédiat et administration répétée decharbon. Ces mesures peuvent accélérer l'élimination de l'entacapone, enparticulier en diminuant son absorption et sa réabsorption digestive. Lesparamètres des fonctions respiratoires, circulatoires et rénales doivent êtresoigneusement contrôlés et des mesures de soutien appropriées prises. Lasurveillance ECG est nécessaire et le patient doit être étroitementsur­veillé à la recherche d'éventuels troubles du rythme. Si nécessaire, untraitement approprié doit être instauré.

Il convient d'envisager que le patient ait pu prendre d'autres principesactifs en plus de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne. L'intérêt de la dialysedans le traitement du surdosage n'est pas établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments antiparkinsoniens, dopa etdérivés de la dopa, code ATC : N04BA03.

Selon les connaissances actuelles, les symptômes de la maladie de Parkinsonsont liés à une déplétion en dopamine dans le corps strié. La dopamine netraverse pas la barrière hémato‑encépha­lique. La lévodopa, précurseurde la dopamine, traverse cette barrière et atténue les symptômes de lamaladie.

En raison de l'important métabolisme périphérique de la lévodopa, seuleune fraction peu importante d'une dose donnée atteint le système nerveuxcentral quand on administre de la lévodopa sans inhibiteurs des enzymesmétabo­liques.

La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la DDC périphériquequi diminuent la transformation périphérique de la lévodopa en dopamine, cequi fait qu'une quantité plus importante de lévodopa est disponible pour lecerveau. Quand la décarboxylation de la lévodopa est diminuée grâce à laco-administration d'un inhibiteur de la DDC, il est possible d'utiliser une dosemoindre de lévodopa, ce qui réduit la fréquence des effets indésirables telsque les nausées.

Avec l'inhibition de la décarboxylase par un inhibiteur de la DDC, lacatéchol-O-méthyl transférase (COMT) devient la principale voie métaboliquepé­riphérique catalysant la conversion de la lévodopa en 3-O-méthyldopa(3-OMD), un métabolite potentiellement nocif de la lévodopa. L'entacapone estun inhibiteur réversible de la COMT, spécifique et qui agit essentiellement enpériphérie, conçu pour être associé à la lévodopa. L'entacapone ralentitla clairance sanguine de la lévodopa, ce qui entraîne une augmentation del'aire sous la courbe (ASC) du profil pharmacocinétique de la lévodopa. Laréponse clinique à chaque dose de lévodopa est donc renforcée etprolongée.

La preuve des effets thérapeutiques de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­nerepose sur deux études de phase III, réalisées en double aveugle, au coursdesquelles 376 patients atteints de la maladie de Parkinson et présentant desfluctuations motrices de fin de dose ont reçu de l'entacapone ou un placeboavec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la DDC. La durée quotidienne despériodes ON avec et sans entacapone a été enregistrée dans des carnetsjournaliers tenus à domicile par les patients. Dans la première étude,l'entacapone a augmenté la durée ON quotidienne moyenne de 1 h 20 min (IC95%45 min, 1 h 56 min) par rapport à la valeur initiale, ce qui correspond àune augmentation de 8,3 % de la proportion de périodes ON quotidiennes. Ladiminution des périodes OFF quotidiennes correspondantes a été de 24 % dansle groupe entacapone et de 0 % dans le groupe placebo. Dans la seconde étude,le pourcentage moyen de périodes ON quotidiennes a augmenté de 4,5 % (IC95%0,93 %, 7,97 %) par rapport à la valeur initiale, ce qui s'est traduit parune augmentation moyenne de 35 min des périodes ON quotidiennes. Enconséquence, les périodes OFF quotidiennes ont diminué de 18 % sousentacapone et de 5 % sous placebo. Comme les effets delévodopa/car­bidopa/entaca­pone comprimés sont équivalents à ceux del'entacapone comprimés à 200 mg administré en même temps que lesformulations commercialisées de carbidopa/lévodopa à libération immédiate,à doses équivalentes, ces résultats peuvent également être utilisés pourdécrire les effets de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE MYLAN.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Caractéristiques générales des principes actifs

Absorption/dis­tribution : Il existe d'importantes variations inter- etintra-individuelles de l'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et del'entacapone. La lévodopa et l'entacapone sont rapidement absorbés etéliminés. La carbidopa est absorbée et éliminée un peu plus lentement quela lévodopa. En cas d'administration séparée, sans les deux autres principesactifs, la biodisponibilité de la lévodopa est de 15 – 33 %, celle de lacarbidopa de 40–70 % et celle de l'entacapone de 35 % après une dose oralede 200 mg. Les repas riches en acides aminés neutres de grande taille peuventretarder et diminuer l'absorption de la lévodopa. Les aliments ne modifient passignificati­vement l'absorption de l'entacapone. Les volumes de distribution dela lévodopa (Vd 0,36–1,6 l/kg) et de l'entacapone (Vdss 0,27 l/kg) sontrelativement faibles, tandis qu'on ne dispose d'aucune donnée pour lacarbidopa.

La lévodopa n'est que faiblement liée aux protéines plasmatiques (10–30% environ) ; la liaison de la carbidopa est de l'ordre de 36 %, tandis quel'entacapone est fortement liée aux protéines du plasma (98 % environ),essen­tiellement l'albumine sérique. Aux concentrations thérapeutiques,l'en­tacapone ne déplace pas les autres principes actifs fortement liés (parexemple la warfarine, l'acide salicylique, la phénylbutazone ou le diazépam)et il n'est pas significativement déplacé par l'une de ces substances auxconcentrations thérapeutiques ou supérieures.

Biotransformation et élimination : La lévodopa est fortement dégradée endifférents métabolites, les principales voies étant la décarboxylation parla dopa décarboxylase (DDC) et l'O-méthylation par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT).

La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux qui sontexcrétés dans l'urine sous la forme de glucuronides et de composés nonconjugués. La carbidopa inchangée représente 30 % de l'excrétion urinairetotale.

L'entacapone est presque entièrement métabolisé avant d'être excrétépar voie urinaire (10 à 20 %) ou par voie biliaire (80 à 90 %). Laprincipale voie métabolique est la glucuroconjugaison de l'entacapone et de sonmétabolite actif, l'isomère cis, qui représente 5 % environ de la quantitéplasmatique totale.

La clairance totale de la lévodopa est de l'ordre de 0,55–1,38 l/kg/h etcelle de l'entacapone de l'ordre de 0,70 l/kg/h. La demi-vie d'élimination(t1/2) est de 0,6–1,3 heures pour la lévodopa, de 2–3 heures pour lacarbidopa et de 0,4–0,7 heures pour l'entacapone, tous trois étantadministrés séparément.

Du fait de la brièveté des demi-vies d'élimination, il ne se produit pasd'accumulation vraie de la lévodopa ou de l'entacapone en cas d'administrati­onrépétée.

Les résultats d’études in vitro utilisant des préparations de microsomesde foie humain indiquent que l'entacapone inhibe l'isoforme 2C9 du cytochromeP450 (CI50~4 µM). L'entacapone n'a induit que peu ou pas d'inhibition desautres types d'isoenzymes du P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A etCYP2C19) (voir rubrique 4.5).

Caractéristiques chez les patients

Patients âgés : En l'absence de carbidopa et d'entacapone, l'absorption dela lévodopa est plus importante et son élimination est plus lente chez lespatients âgés que chez les patients jeunes. Cependant, après l'association decarbidopa à la lévodopa, l'absorption de cette dernière est similaire chezles patients âgés et jeunes, mais l'ASC reste 1,5 fois plus élevée chez lespatients âgés en raison de la diminution d'activité de la DDC et de ladiminution de la clairance liée au vieillissement. Aucune différencesig­nificative de l'ASC de la carbidopa et de l'entacapone n'a été observéeentre les patients jeunes (45–64 ans) et âgés (65–75 ans).

Sexe : La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plusimportante chez les femmes que chez les hommes. Dans les études de lapharmacocinétique de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne, la biodisponibilitéde la lévodopa est plus grande chez les femmes que chez les hommes,essenti­ellement en raison de la différence de poids corporel, tandis qu'il n'ya pas de différence liée au sexe pour la carbidopa et l'entacapone.

Insuffisance hépatique : Le métabolisme de l'entacapone est ralenti chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée(classes A et B de Child-Pugh), ce qui entraîne une augmentation de saconcentration plasmatique au cours des phases d'absorption et d'élimination(voir rubriques 4.2 et 4.3).

Aucune étude spécifique des paramètres pharmacocinétiques de la carbidopaet de la lévodopa n'a été rapportée chez les insuffisants hépatiques, maisil convient néanmoins d'être prudent en administrantlé­vodopa/carbido­pa/entacapone aux patients atteints d'insuffisance­hépatique légère ou modérée.

Insuffisance rénale : L'insuffisance rénale ne modifie pas lapharmacocinétique de l'entacapone. Aucune étude particulière de lapharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa n'a été réalisée chezdes patients atteints d'insuffisance rénale. Il est cependant possibled'envisager un allongement de l'intervalle entre les prises chez les patientssous lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne soumis à une dialyse (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et pouvoir cancérogène de la lévodopa, la carbidopa etl'entacapone, évalués seuls ou en association, n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme.

Les études de la toxicité après administration répétée d'entacapone ontrévélé une anémie, très probablement due aux propriétés de chélation dufer de cette molécule. En ce qui concerne la toxicité de l'entacapone sur lareproduction, une diminution du poids des fœtus et un léger retard dudéveloppement osseux ont été constatés chez des lapins soumis à des niveauxd'exposition systémique proches des concentrations thérapeutiques. Lalévodopa et les associations de carbidopa et de lévodopa ont entraîné desmalformations viscérales et squelettiques chez le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E470b), cellulosemicro­cristalline (E460), poloxamère 188, hyprolose (E463), lactosemonohydraté.

Pelliculage :

Hypromellose, type 2910, dioxyde de titane (E171), glycérol (E422), oxyde defer rouge (E172), stéarate de magnésium (E470b), polysorbate 80 (E433),hyprolose (E463).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquette : 30 mois.

Flacon : 30 mois.

Après la première ouverture du flacon : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Plaquette : À conserver dans l’emballage d'origine à l’abri del’humidité.

Flacon : À conserver dans l’emballage d'origine et conserver le flaconsoigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) muni d’un bouchon à revêtement en aluminium pour scellagepar induction et capsule dessicante en gel de silice (non intégrée dans lebouchon).

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

Boîte de 30 ou 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 034 8 7 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 301 034 9 4 : 100 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 301 035 0 0 : 30 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 301 035 1 7 : 100 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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