LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml, solution pour perfusion en poche - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml, solution pour perfusion en poche

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévofloxacine­hémihydraté..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5,12 mg

Quantité correspondant àlévofloxacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..5,00 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion en poche.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 3,54 mg de sodium parml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion en poche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml, solution pour perfusion en poche est indiquéchez les adultes dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques4.4 et 5.1) :

· Pyélonéphrite aigüe et infections compliquées des voies urinaires(voir rubrique 4.4).

· Prostatites chroniques bactériennes.

· Maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif(voir rubrique 4.4).

Pour les infections mentionnées ci-dessous, LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml,solution pour perfusion en poche doit être utilisé uniquement lorsque lesautres antibiotiques habituellement recommandés pour le traitement de cesinfections, sont jugés inappropriés.

· Pneumonies communautaires.

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml, solution pour perfusion en poche estadministré en perfusion intraveineuse lente, une ou deux fois par jour. Laposologie dépend du type et de la gravité de l’infection, et de lasensibilité du germe en cause. Le traitement initial par voie intraveineusepeut être suivi par un traitement per os par la lévofloxacine selon uneprésentation orale appropriée, conformément au RCP des comprimés pelliculéset si cela est considéré justifié pour le patient. Compte tenu de labioéquivalence des formes parentérale et orale, une même posologie peut êtreutilisée.

Les recommandations sur la posologie de LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml,solution pour perfusion en poche sont les suivantes :

Posologie chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance dela créatinine > 50 ml/min)

¹ La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse suividu traitement par voie orale. La durée du traitement par voie intraveineuseavant le relais par voie orale dépend du contexte clinique, mais estnormalement de 2 à 4 jours.

Populations particulières

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine £ 50 ml/min)

1 Aucune dose supplémentaire n’est nécessaire après hémodialyse oudialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire étant donné que lalévofloxacine n’est pas métabolisée significativement par le foie et estprincipalement excrétée par les reins.

Population âgée

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez la personne âgée,autre que celle dépendant de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 «Tendinites et ruptures des tendons » et « Allongement de l’intervalleQT »).

Population pédiatrique

LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml, solution pour perfusion en poche estcontre-indiqué chez les enfants et les adolescents en période de croissance(voir rubrique 4.3).

LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml, solution pour perfusion en poche ne doit êtreadministré qu’en perfusion intraveineuse lente ; il est administré une oudeux fois par jour. La durée de la perfusion doit être d’au moins30 minutes pour le dosage 250 mg ou 60 minutes pour le dosage 500 mg deLEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml, solution pour perfusion en poche (voirrubrique 4.4).

Pour les incompatibilités voir rubrique 6.2, et pour la compatibilité avecles autres solutions pour perfusion voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml, solution pour perfusion en poche ne doit pasêtre utilisé :

· chez les patients hypersensibles à la lévofloxacine, ou à toute autrequinolone, ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,

· chez les patients épileptiques,

· chez les patients ayant des antécédents de tendinopathies liées àl’administration de fluoroquinolones,

· chez les enfants ou les adolescents en période de croissance,

· pendant la grossesse,

· chez les femmes qui allaitent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de la lévofloxacine doit être évitée chez les patientsayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisationan­térieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voirrubrique 4.8). Le traitement de ces patients par la lévofloxacine devra êtreinstauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et aprèsévaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir égalementrubrique 4.3).

Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdentsouvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. Enconséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement desinfections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultatsbacté­riologiques n’aient confirmé la sensibilité de la bactérie à lalévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans letraitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones – pathogène leplus fréquemment responsable des infections urinaires – varie au sein del’Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération laprévalence locale de la résistance de E.coli aux fluoroquinolones.

L’utilisation chez l’Homme se base sur les données de sensibilité invitro de Bacillus anthracis, sur les données expérimentales animales, ainsique sur des données limitées chez l’Homme. Le médecin en charge dutraitement doit se référer aux recommandations nationales et/ouinternati­onales concernant le traitement de la maladie du charbon.

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,por­tant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples(musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolo­nes,indépendam­ment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Letraitement par la lévofloxacine doit être immédiatement interrompu dès lespremiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patientsdoivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

La durée de perfusion recommandée d’au moins 30 minutes pour le dosage250 mg ou 60 minutes pour le dosage 500 mg de LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml,solution pour perfusion en poche doit être respectée. Avec l’ofloxacine, ilest connu qu’une tachycardie et une baisse transitoire de la tensionartérielle puissent survenir pendant la perfusion. Dans de rares cas, uncollapsus circulatoire peut survenir à la suite d’une baisse importante de latension artérielle. S’il semble survenir une baisse de la tension artériellependant la perfusion de lévofloxacine (isomère lévogyre de l’ofloxacine),la perfusion doit être immédiatement interrompue.

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement maispas uniquement le tendon d’Achille) parfois bilatérales, peuvent survenirdès les premières 48 heures du traitement par les quinolones etfluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs moisaprès l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendonest augmenté chez les patients âgés les patients présentant une insuffisancerénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solides, les patientsayant reçu des doses quotidiennes de 1000 mg, et ceux traités simultanémentpar des corticoïdes. Par conséquent, l’utilisation concomitante decorticoïdes doit être évitée. Dès les premiers signes de tendinite (parexemple gonflement douloureux, inflammation), le traitement par lalévofloxacine doit être interrompu, et le recours à un autre traitement doitêtre envisagé. Le ou les membres atteints doivent être traités de façonappropriée (par exemple une immobilisation). Les corticoïdes ne doivent pasêtre utilisés si des signes de tendinopathie apparaissent.

Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ousanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurssemaines après le traitement), peut être le signe d’une diarrhée associéeà Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d’uneforme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plussévère étant la colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8). Parconséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patientsdéveloppant une diarrhée grave pendant ou après le traitement parlévofloxacine. Si une DACD est suspectée ou confirmée, la lévofloxacine doitêtre arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instaurésans retard. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiquésdans cette situation clinique.

Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuventdéclencher des crises convulsives. La lévofloxacine est contre-indiquée chezles patients ayant des antécédents d’épilepsie (voir rubrique 4.3) et,comme les autres quinolones, doit être utilisée avec la plus grande prudencechez les patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitementcon­comitant par des substances actives abaissant le seuil épileptogène, tellesque la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives (voirrubrique 4.8), le traitement par lévofloxacine doit être interrompu.

Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphatedéshy­drogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiqueslor­squ’ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si lalévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielled’une hémolyse est à surveiller.

Etant donné que la lévofloxacine est excrétée principalement par lesreins, la dose de LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml, solution pour perfusion en pochedoit être adaptée chez les patients insuffisants rénaux (voirrubrique 4.2).

La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves,potenti­ellement fatales (allant par exemple de l’angioedème jusqu’au chocanaphylac­tique), occasionnellement dès la première prise (voir rubrique 4.8).Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leurmédecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d’urgenceappro­priées.

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyseépider­mique toxique (NET, également appelée syndrome de Lyell), le syndromede Stevens-Johnson (SSJ) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS), qui pourraient mettre en jeu le pronostic vitalou entraîner le décès, ont été rapportés avec la lévofloxacine (voirrubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent êtreinformés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis êtreétroitement surveillés. En cas d’apparition de signes et symptômesévocateurs de telles réactions, la lévofloxacine doit être interrompueim­médiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient adéveloppé une réaction grave, telle qu’un SSJ, une NET ou un syndrome DRESSavec l’utilisation de la lévofloxacine, le traitement par lévofloxacine nedoit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant àla fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés, généralementchez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par unhypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par insuline. Des cas decoma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, unesurveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec lalévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pass’exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UVartificiels (par exemple lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement etdans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement afin d’éviter unephotosensi­bilisation.

Du fait d’une possible augmentation des résultats des tests de coagulation(PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine enassociation avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine), les tests decoagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrésen même temps (voir rubrique 4.5).

Des réactions psychotiques ont été rapportées chez des patients recevantdes quinolones, dont la lévofloxacine. Dans de très rares cas, elles ontconduit à des pensées suicidaires et des actes d’auto-agression, parfoisaprès seulement une seule prise de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Dans lecas où le patient développe ces réactions, le traitement par lévofloxacinedoit être arrêté et des mesures appropriées doivent être mises en place. Laprudence est recommandée si la lévofloxacine doit être utilisée chez despatients psychotiques ou chez des patients ayant des antécédentspsychi­atriques.

La prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolo­nes,dont la lévofloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risquesconnus d’allongement de l’intervalle QT tels que, par exemple :

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple,l’hypo­kaliémie, l’hypomagnésémie),

· des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, la prudence estrecommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont la lévofloxacinedans ces populations.

(Voir rubriques 4.2 Population âgée, 4.5, 4.8 et 4.9)

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblessemuscu­laire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinoloneset des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un étatpotentiellement irréversible, les patients traités par la lévofloxacine­doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre letraitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensationde brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaireappa­raissent (voir rubrique 4.8).

Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisancehé­patique mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalementchez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes, par exemple unesepticémie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informésd’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et dessymptômes d‘atteintes hépatiques apparaissent tels qu’une anorexie, unictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.

Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocageneuromus­culaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patientsatteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décèset le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur lemarché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez despatients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez lespatients ayant des antécédents connus de myasthénie.

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestationo­culaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques4.7 et 4­.8).

L’utilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée,peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infectionsecondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doiventêtre prises.

Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d’opiacés dansles urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut êtrenécessaire de confirmer la présence d’opiacés par une méthode dedétection plus spécifique.

La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis etpeut donc donner des résultats faussement négatifs dans le diagnosticbac­tériologique de la tuberculose.

Les études épidémiologiques font état d'un risque accru d'anévrisme etde dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi que derégurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise defluoroquinolones. Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfoiscompliqués par une rupture (y compris fatale), et derégurgitati­on/incompéten­ce de l'une des valves cardiaques ont étésignalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voirrubrique 4.8).

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu’aprèsune évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et après avoir envisagéd’autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédentsfa­miliaux de maladie anévrismale ou de valvulopathie cardiaque congénitale, ouchez les patients ayant reçu un diagnostic d’anévrisme aortique et/ou dedissection aortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant, ouprésentant d’autres facteurs de risque ou affections prédisposant :

– à la fois à l’anévrisme aortique et à la dissection aortique et àla régurgitation/l’in­compétence des valves cardiaques (par exempletroubles du tissu conjonctif tels que le syndrome de Marfan ou le syndromed’Ehlers-Danlos, le syndrome de Turner, la maladie de Behçet,l’hyper­tension, la polyarthrite rhumatoïde) ou encore ;

– à l’anévrisme et la dissection aortiques (par exemple les troublesvasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes(maladie de Horton), l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren) ouencore ;

– à la régurgitation/l’in­compétence des valves cardiaques (parexemple endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture desvalves aortiques peut également être augmenté chez les patients traitéssimulta­nément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doitêtre recommandé aux patients de contacter immédiatement un serviced’urgences médicales.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement unmédecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitationscar­diaques ou du développement d'un œdème de l'abdomen ou des membresinférieurs.

Liées aux excipients

Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml de solution, ce quiéquivaut à 0,18 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires nonstéroïdiens comparables

Aucune interaction pharmacocinétique de la lévofloxacine avec lathéophylline n’a été trouvée dans une étude clinique. Cependant, unabaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolonessont administrées en même temps que la théophylline, des médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens ou d’autres médicaments abaissant leseuil épileptogène.

Les concentrations de lévofloxacine étaient d’environ 13 % supérieuresen présence de fenbufène que lorsqu’elle était administrée seule.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquemen­tsignificatif sur l’élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale dela lévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou deprobénécide (34 %). Ceci s’explique par le fait que ces deux médicamentssont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine­.Toutefois, aux doses testées dans l’étude, les différences statistiquemen­tsignificatives des paramètres cinétiques n’ont probablement pas depertinence clinique.

Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est co-administrée avec desmédicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que leprobénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisantsrénaux.

Autres informations pertinentes

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétiquede la lévofloxacine n’était pas significativement affectée d’un point devue clinique lorsqu’ elle était administrée en même temps que lesmédicaments suivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide,ra­nitidine.

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33 % lorsqu’elleétait co-administrée avec la lévofloxacine.

Antivitamines K

Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou dessaignements, qui peuvent être sévères, ont été rapportés chez les patientstraités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple,la warfarine). En conséquence, les tests de coagulation doivent êtresurveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voirrubrique 4.4).

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La lévofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utiliséeavec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voirrubrique 4.4 Allongement de l’intervalle QT).

Autres informations pertinentes

Dans une étude d’interactions pharmacocinétiques, la lévofloxacinen’af­fectait pas la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrattest pour le CYP1A2), indiquant que la lévofloxacine n’est pas un inhibiteurdu CYP1A2.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3.).

Cependant, en l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’unrisque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme encroissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales,la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voirrubriques 4.3 et 5.3).

La lévofloxacine est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent. Iln’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la lévofloxacinedans le lait maternel ; cependant d’autres fluoroquinolones sont excrétéesdans le lait maternel. En l’absence de donnée chez l’Homme et en raisond’un risque de lésion du cartilage des articulations portantes del’organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les donnéesexpéri­mentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les femmesqui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).

La lévofloxacine n’a pas perturbé la fertilité ou les performances dereproduction chez les rats.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets indésirables (par exemple, les étourdissemen­ts/vertiges,la somnolence, les troubles visuels) peuvent altérer la capacité du patient àse concentrer et à réagir, et ainsi peuvent constituer un risque dans lessituations où ces capacités sont d’une importance particulière (parexemple, la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines).

4.8. Effets indésirables

Les informations présentées ci-dessous sont basées sur les donnéesd’études cliniques menées sur plus de 8 300 patients et surl’expérience étendue acquise depuis la mise sur le marché.

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

a Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenirdès la première dose.

b Les réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir dès lapremière dose.

* De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,af­fectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples(notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurdes extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à desparesthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles dusommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ontété rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et defluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants(voir rubrique 4.4).

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués parune rupture (y compris fatale), et de régurgitation/in­compétence de l'unedes valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant desfluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

Les autres effets indésirables qui ont été associés à l’administrationde fluoroquinolones sont notamment :

· des crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

D’après les études de toxicité chez les animaux ou les études depharmacologie clinique réalisées à des doses supra-thérapeutiques, lessignes les plus importants attendus à la suite d’un surdosage aigu deLEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml, solution pour perfusion en poche sont des troublesdu système nerveux central (SNC), tels qu’une confusion, des sensationsver­tigineuses, des troubles de la conscience, des crises convulsives et unallongement de l’intervalle QT.

Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, deshallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis lacommercialisation du médicament.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.Une surveillance de l’ECG doit être effectuée en raison d’un possibleallongement de l’intervalle QT. L’hémodialyse, notamment la dialysepéritonéale et la DPCA, ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacinede l’organisme. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques de la famille des quinolones,flu­oroquinolones, code ATC : J01MA12.

La lévofloxacine est un antibiotique de synthèse de la classe desfluoroquino­lones. Elle est l’énantiomère S (-) de la substance activeracémique ofloxacine.

En tant qu’agent antibactérien du groupe des fluoroquinolones, lalévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur latopoisomérase IV.

Relations PK/PD

L’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre laconcentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice(CMI) ou du rapport entre l’aire sous la courbe (AUC), et la CMI.

La résistance à la lévofloxacine s’acquiert par étapes successives parmutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l’ADNgyrase et la topoisomérase IV. D’autres mécanismes de résistance tels quedes mécanismes d’imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonasae­ruginosa) et des mécanismes d’efflux peuvent également affecter lasensibilité à la lévofloxacine.

Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d’autresfluoro­quinolones est observée. Du fait du mécanisme d’action, il n’existegénéra­lement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autresclasses d’antibactériens.

Les concentrations critiques recommandées par l’EUCAST pour lalévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilitéin­termédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souchesrésistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/L).

Concentrations critiques de l’EUCAST pour la lévofloxacine (version 2.0,01–01–2012) :

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d’informations surla prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitementd’in­fections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avisspécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certainesinfections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de larésistance locale.

# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent uneco-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presqueentièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenuesen 1 – 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100 %.

L’alimentation a peu d’effets sur l’absorption de lalévofloxacine.

Les conditions de l’état d’équilibre sont atteintes en 48 heuresaprès administration de 500 mg une ou deux fois par jour.

Environ 30 à 40 % de la lévofloxacine sont liés aux protéinesplas­matiques.

Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est d’environ 100 Laprès des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une largedistribution dans les tissus de l’organisme.

Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueusebronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissupulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et lesurines. En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquidecéphalo-rachidien est faible.

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant ladéméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolitesre­présentent moins de 5 % de la dose et sont excrétés dans les urines. Lalévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d’inversionchirale.

Après administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine estéliminée du plasma relativement lentement (t½ : 6 – 8 h). L’excrétionest essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée).

La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine aprèsune prise unique de 500 mg était de 175 +/-29,2 ml/min.

Il n’y a pas de différence majeure entre la pharmacocinétique de lalévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que lesvoies orale et intraveineuse sont interchangeables.

La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allantde 50 à 1 000 mg.

Sujets insuffisants rénaux

La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l’insuffisance­rénale. Lorsque la fonction rénale diminue, l’élimination et la clairancerénale sont réduites et les demi-vies d’élimination augmentent comme lemontre le tableau ci-dessous :

Pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal après une prise orale uniquede 500 mg

Personnes âgées

Il n’existe pas de différences significatives entre la pharmacocinétiquede la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, àl’exception des différences liées à la clairance de la créatinine.

Une analyse séparée pour des sujets masculins et féminins a montré desdifférences, petites à marginales, selon le sexe de la pharmacocinétique dela lévofloxacine. Il n’y a aucune preuve que ces différences liées au sexeaient une signification clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen dose unique, en administrations répétées, de cancérogénèse et detoxicité des fonctions de reproduction et de développement n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.

La lévofloxacine n’a pas provoqué d’altération de la fécondité ou dela performance de reproduction chez les rats, et son seul effet sur les fœtusétait un retard de maturation résultant de la toxicité pour la mère.

La lévofloxacine n’a pas induit de mutations génétiques sur les cellulesbacté­riennes ou de mammifère mais a induit des aberrations chromosomiques dansdes cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro. Ces effets peuvent êtreimputés à l’inhibition de la topoisomérase II. Les essais in vivo(micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programméed’ADN, test du dominant létal) n’ont pas mis en évidence de potentielgéno­toxique.

Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique de lalévofloxacine seulement avec des doses très élevées. La lévofloxacine n’amontré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité, etelle réduisait le développement tumoral dans une étude dephotocarcino­génèse.

Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine présentait des effetssur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez les rats et leschiens. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), hydroxyde desodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec l’héparine ou avec dessolutions alcalines (par exemple bicarbonate de sodium).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etles conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver la poche dans le suremballage jusqu’à utilisation.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Elle nedoit être utilisée seulement si la solution est limpide et sansparticules.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ml et 100 ml en poche (Cryovac) (Polyoléfine/PVC) avec suremballagePo­lyester/Alumi­nium /Polyester/Po­lypropylène. Boîte de 1 ou 10 poches.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml, solution pour perfusion en poche doit êtreutilisé immédiatement (dans les 3 heures) après la perforation du bouchon encaoutchouc afin d’éviter toute contamination bactérienne.

Aucune protection contre la lumière n’est nécessaire pendant laperfusion.

Ce médicament est à usage unique seulement.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Elle doitêtre utilisée seulement si la solution est limpide, jaune-vert, sansparticules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la règlementation en vigueur.

Mélange avec d’autres solutions pour perfusion :

LEVOFLOXACINE ARROW 5 mg/ml solution pour perfusion en poche est compatibleavec les solutions pour perfusion suivantes :

· solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

· solution injectable de glucose à 5 %.

· solution de glucose à 2,5 % dans du liquide de Ringer.

Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 581 587 6 6 : 50 ml en poche (CRYOVAC) (Polyoléfine/PVC). Boîtede 1.

· 34009 581 588 2 7 : 50 ml en poche (CRYOVAC) (Polyoléfine/PVC). Boîtede 10.

· 34009 581 589 9 5 : 100 ml en poche (CRYOVAC) (Polyoléfine/PVC)­.Boîte de 1.

· 34009 581 590 7 7 : 100 ml en poche (CRYOVAC) (Polyoléfine/PVC)­.Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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