Résumé des caractéristiques - LEVOFLOXACINE EG 5 mg/ml, solution pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
LEVOFLOXACINE EG 5 mg/ml, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
50 ml de solution pour perfusion contient 250 mg de lévofloxacine sousforme de lévofloxacine hémihydrate.
100 ml de solution pour perfusion contient 500 mg de lévofloxacine sousforme de lévofloxacine hémihydrate.
Excipients à effet notoire :
50 ml de solution pour perfusion contient 7,7 mmol (177 mg) de sodium.
100 ml de solution pour perfusion contient 15,4 mmol (354 mg) desodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion.
Solution limpide jaune-vert isotonique avec un pH de 4,3 à 5,3 et uneosmolarité de 282–322 mOsm/litre.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
LEVOFLOXACINE EG 5 mg/ml, solution pour perfusion est indiqué chez lesadultes dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et5.1) :
· Pneumonies communautaires.
· Infections compliquées de la peau et des tissus mous.
Pour les infections mentionnées ci-dessus, la lévofloxacine ne doit êtreutilisé que lorsque les antibiotiques habituellement recommandés dans lestraitements initiaux de ces infections, sont jugés inappropriés.
· Pyélonéphrites et infections urinaires compliquées (voirrubrique 4.4).
· Prostatites chroniques bactériennes.
· Maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif(voir rubrique 4.4).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
LEVOFLOXACINE EG 5 mg/ml, solution pour perfusion est administré enperfusion intraveineuse lente, une ou deux fois par jour. La posologie dépenddu type et de la gravité de l’infection, et de la sensibilité du germe encause. Le traitement initial par voie intraveineuse peut être suivi par untraitement per os par la lévofloxacine selon une présentation oraleappropriée, conformément au RCP des comprimés pelliculés et si cela estconsidéré justifié pour le patient. Compte tenu de la bioéquivalence desformes parentérale et orale, une même posologie peut être utilisée.
PosologieLes recommandations sur la posologie de la lévofloxacine sont lessuivantes :
Posologie chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance dela créatinine > 50 ml/min)
| Indication | Posologie quotidienne (selon la gravité) | Durée totale du traitement1(selon la gravité) |
| Pneumonies communautaires | 500 mg une ou deux fois par jour | 7 – 14 jours |
| Pyélonéphrites | 500 mg une fois par jour | 7 – 10 jours |
| Infections urinaires compliquées | 500 mg une fois par jour | 7 – 14 jours |
| Prostatites chroniques bactériennes | 500 mg une fois par jour | 28 jours |
| Infections compliquées de la peau et des tissus mous | 500 mg une ou deux fois par jour | 7 – 14 jours |
| Maladie du charbon | 500 mg une fois par jour | 8 semaines |
1 La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse suividu traitement par voie orale. La durée du traitement par voie intraveineuseavant le relais par voie orale dépend du contexte clinique, mais estnormalement de 2 à 4 jours.
Populations particulières
Insuffisance rénale (clairance de la créatinine £ 50 ml/min)
| Posologie | |||
| 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h | |
| Clairance de la créatinine | dose initiale : 250 mg | dose initiale : 500 mg | dose initiale : 500 mg |
| 50 – 20 ml/min | puis : 125 mg/24 h | puis : 250 mg/24 h | puis : 250 mg/12 h |
| 19 – 10 ml/min | puis : 125 mg/48 h | puis : 125 mg/24 h | puis : 125 mg/12 h |
| < 10 ml/min (y compris hémodialyse et DPCA)1 | puis : 125 mg/48 h | puis : 125 mg/24 h | puis : 125 mg/24 h |
1 Aucune dose supplémentaire n’est nécessaire après hémodialyse oudialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire étant donné que lalévofloxacine n’est pas métabolisée significativement par le foie et estprincipalement excrétée par les reins.
Population âgée
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez la personne âgée,autre que celle dépendant de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 «Tendinites et ruptures de tendons » et « Allongement de l’intervalleQT »).
Population pédiatrique
La lévofloxacine est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents enpériode de croissance (voir rubrique 4.3).
Mode d’administrationLEVOFLOXACINE EG 5 mg/ml, solution pour perfusion ne doit être administréqu’en perfusion intraveineuse lente ; il est administré une ou deux fois parjour. La durée de la perfusion doit être d’au moins 30 minutes pour ledosage 250 mg ou 60 minutes pour le dosage 500 mg de LEVOFLOXACINE EG5 mg/ml, solution pour perfusion (voir rubrique 4.4).
Pour les incompatibilités voir rubrique 6.2, et pour la compatibilité avecles autres solutions pour perfusion voir rubrique 6.6.
4.3. Contre-indications
Lévofloxacine solution pour perfusion ne doit pas être utilisée :
· chez les patients hypersensibles à la lévofloxacine ou à toute autrequinolone, ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,
· chez les patients épileptiques,
· chez les patients ayant des antécédents de tendinopathies liées àl’administration de fluoroquinolones,
· chez les enfants ou les adolescents en période de croissance,
· pendant la grossesse,
· chez les femmes qui allaitent.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdentsouvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. Enconséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement desinfections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultatsbactériologiques n’aient confirmé la sensibilité de la bactérie à lalévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans letraitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).
La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones – pathogène leplus fréquemment responsable des infections urinaires – varie au sein del’Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération laprévalence locale de la résistance de E.coli aux fluoroquinolones.
Maladie du charbon : L’utilisation chez l’Homme se base sur les donnéesde sensibilité in vitro de Bacillus anthracis, sur les données expérimentalesanimales, ainsi que sur des données limitées chez l’Homme. Le médecin encharge du traitement doit se référer aux recommandations nationales et/ouinternationales concernant le traitement de la maladie du charbon.
Durée de perfusion
La durée de perfusion recommandée d’au moins 30 minutes pour le dosage250 mg ou 60 minutes pour le dosage 500 mg de LEVOFLOXACINE EG solution pourperfusion, doit être respectée. Avec l’ofloxacine, il est connu qu’unetachycardie et une baisse transitoire de la tension artérielle puissentsurvenir pendant la perfusion. Dans de rares cas, un collapsus circulatoire peutsurvenir à la suite d’une baisse importante de la tension artérielle. S’ilsemble survenir une baisse de la tension artérielle pendant la perfusion delévofloxacine (isomère lévogyre de l’ofloxacine), la perfusion doit êtreimmédiatement interrompue.
Teneur en sodium
Ce médicament contient 7,7 mmol (177 mg) de sodium pour 50 ml de solutionet 15,4 mmol (354 mg) pour 100 ml de solution. A prendre en compte chez lespatients suivant un régime hyposodé strict.
Tendinites et ruptures de tendons
Une tendinite peut survenir rarement. Elle concerne le plus souvent le tendond’Achille et peut conduire à une rupture du tendon. Une tendinite et unerupture de tendon, parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières48 heures d’un traitement par lévofloxacine et ont été rapportéesjusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le risque detendinite et de rupture de tendon est augmenté chez les patients âgés de plusde 60 ans, chez les patients recevant des doses quotidiennes de 1000 mg etchez les patients sous corticostéroïdes. La dose quotidienne doit êtreadaptée chez les patients âgés en fonction de la clairance de la créatinine(voir rubrique 4.2). Une surveillance étroite de ces patients est doncnécessaire si la lévofloxacine leur est prescrite. Tous les patients doiventconsulter leur médecin s’ils présentent des symptômes de tendinite. Si unetendinite est suspectée, le traitement par lévofloxacine doit êtreimmédiatement interrompu, et un traitement approprié (par exemple uneimmobilisation) doit être initié sur le tendon atteint (voir rubriques4.3 et 4.8).
Diarrhée associée à Clostridium difficile
Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ousanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurssemaines après le traitement), peut être le signe d’une diarrhée associéeà Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d’uneforme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plussévère étant la colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8). Parconséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patientsdéveloppant une diarrhée grave pendant ou après le traitement parlévofloxacine. Si une DACD est suspectée ou confirmée, la lévofloxacine doitêtre arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instaurésans retard. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiquésdans cette situation clinique.
Patients prédisposés aux crises convulsives
Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuventdéclencher des crises convulsives. La lévofloxacine est contre-indiquée chezles patients ayant des antécédents d’épilepsie (voir rubrique 4.3) et,comme les autres quinolones, doit être utilisée avec la plus grande prudencechez les patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitementconcomitant par des substances actives abaissant le seuil épileptogène, tellesque la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives (voirrubrique 4.8), le traitement par lévofloxacine doit être interrompu.
Patients présentant un déficit en G-6-phosphate déshydrogénase
Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphatedéshydrogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiqueslorsqu’ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si lalévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielled’une hémolyse est à surveiller.
Insuffisants rénaux
Étant donné que la lévofloxacine est excrétée principalement par lesreins, la dose de lévofloxacine doit être adaptée chez les patientsinsuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).
Réactions d’hypersensibilité
La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves,potentiellement fatales (allant par exemple de l’angioœdème jusqu’au chocanaphylactique), occasionnellement dès la première prise (voir rubrique 4.8).Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leurmédecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d’urgenceappropriées.
Réactions bulleuses graves
Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères telles que le syndrome deStevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique ont été rapportées avecla lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés dela nécessité de contacter immédiatement leur médecin avant de continuer letraitement si surviennent des réactions au niveau de la peau et/ou desmuqueuses.
Troubles de la glycémie
Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant àla fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés, généralementchez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par unhypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par insuline. Des cas decoma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, unesurveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).
Prévention de la photosensibilisation
Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec lalévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pass’exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UVartificiels (par exemple lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement etdans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement afin d’éviter unephotosensibilisation.
Patients traités par antivitamines K
Du fait d’une possible augmentation des résultats des tests de coagulation(PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine enassociation avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine), les tests decoagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrésen même temps (voir rubrique 4.5).
Réactions psychotiques
Des réactions psychotiques ont été rapportées chez des patients recevantdes quinolones, dont la lévofloxacine. Dans de très rares cas, elles ontconduit à des pensées suicidaires et des actes d’auto-agression, parfoisaprès seulement une seule prise de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Dans lecas où le patient développe ces réactions, la lévofloxacine doit êtrearrêtée et des mesures appropriées doivent être mises en place. La prudenceest recommandée si la lévofloxacine doit être utilisée chez des patientspsychotiques ou chez des patients ayant des antécédents psychiatriques.
Allongement de l’intervalle QT
La prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones,dont la lévofloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risquesconnus d’allongement de l’intervalle QT tels que, par exemple :
· un syndrome du QT long congénital,
· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),
· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple,l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie),
· des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie).
Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, la prudence estrecommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont lalévofloxacine, dans ces populations. (Voir rubriques 4.2 Personnes âgées,4.5, 4.8 et 4.9)
Neuropathie périphérique
Des neuropathies périphériques sensitives et sensitivo-motrices ont étérapportées chez des patients recevant des fluoroquinolones, dont lalévofloxacine. Elles peuvent survenir rapidement (voir rubrique 4.8). Lalévofloxacine doit être arrêtée si le patient présente des symptômes deneuropathie afin de prévenir l’évolution vers une atteinteirréversible.
Troubles hépatobiliaires
Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisancehépatique mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalementchez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes, par exemple unesepticémie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informésd’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et dessymptômes d‘atteintes hépatiques apparaissent tels qu’une anorexie, unictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.
Exacerbation d’une myasthénie
Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocageneuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patientsatteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décèset le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur lemarché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez despatients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez lespatients ayant des antécédents connus de myasthénie.
Troubles de la vision
En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestationoculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques4.7 et 4.8).
Infections secondaires
L’utilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée,peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infectionsecondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doiventêtre prises.
Interférence avec les examens biologiques
Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d’opiacés dansles urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut êtrenécessaire de confirmer la présence d’opiacés par une méthode dedétection plus spécifique.
La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis etpeut donc donner des résultats faussement négatifs dans le diagnosticbactériologique de la tuberculose.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Effets d’autres médicaments sur ce produit
Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires nonstéroïdiens comparables
Aucune interaction pharmacocinétique de la lévofloxacine avec lathéophylline n’a été trouvée dans une étude clinique. Cependant unabaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolonessont administrées en même temps que la théophylline, des médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens, ou d’autres médicaments abaissant leseuil épileptogène.
Les concentrations de lévofloxacine étaient d’environ 13 % supérieuresen présence de fenbufène que lorsqu’elle était administrée seule.
Probénécide et cimétidine
Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquementsignificatif sur l’élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale dela lévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou deprobénécide (34 %). Ceci s’explique par le fait que ces deux médicamentssont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine.Toutefois, aux doses testées dans l’étude, les différences statistiquementsignificatives des paramètres cinétiques n’ont probablement pas depertinence clinique.
Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est co-administrée avec desmédicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que leprobénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisantsrénaux.
Autres informations pertinentes
Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétiquede la lévofloxacine n’était pas significativement affectée d’un point devue clinique lorsqu’ elle était administrée en même temps que lesmédicaments suivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide,ranitidine.
Effets de la lévofloxacine sur d’autres médicaments
Ciclosporine
La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33 % lorsqu’elleétait co-administrée avec la lévofloxacine.
Antivitamines K
Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou dessaignements, qui peuvent être sévères, ont été rapportés chez les patientstraités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple,la warfarine). En conséquence, les tests de coagulation doivent êtresurveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voirrubrique 4.4).
Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT
La lévofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utiliséeavec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allongerl’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voirrubrique 4.4 Allongement de l’intervalle QT).
Autres informations pertinentes
Dans une étude d’interactions pharmacocinétiques, la lévofloxacinen’affectait pas la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrattest pour le CYP1A2), indiquant que la lévofloxacine n’est pas un inhibiteurdu CYP1A2.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3.).
Cependant, en l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’unrisque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme encroissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales,la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voirrubriques 4.3 et 5.3).
Allaitement
La lévofloxacine est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent. Iln’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la lévofloxacinedans le lait maternel ; cependant d’autres fluoroquinolones sont excrétéesdans le lait maternel. En l’absence de donnée chez l’Homme et en raisond’un risque de lésion du cartilage des articulations portantes del’organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les donnéesexpérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les femmesqui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
La lévofloxacine n’a pas perturbé la fertilité ou les performances dereproduction chez les rats.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Certains effets indésirables (par exemple, les étourdissements/vertiges,la somnolence, les troubles visuels) peuvent altérer la capacité du patient àse concentrer et à réagir, et ainsi peuvent constituer un risque dans lessituations où ces capacités sont d’une importance particulière (parexemple, la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines).
4.8. Effets indésirables
Les informations présentées ci-dessous sont basées sur les donnéesd’études cliniques menées sur plus de 8 300 patients et sur unel’expérience étendue acquise depuis la mise sur le marché.
Les fréquences présentées ci-dessous sont définies en utilisant laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.
| Classe de systèmes d’organes | Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) | Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles) |
| Infections et infestations | Infections fongiques dont infections à Candida Résistance du pathogène | |||
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Leucopénie Éosinophilie | Thrombopénie Neutropénie | Pancytopénie Agranulocytose Anémie hémolytique | |
| Affections du système immunitaire | Angioœdème Hypersensibilité (voir rubrique 4.4) | Choc anaphylactique a Choc anaphylactoïde a (voir rubrique 4.4) | ||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Anorexie | Hypoglycémie en particulier chez les patients diabétiques (voirrubrique 4.4) | Hyperglycémie, Coma hypoglycémique (voir rubrique 4.4) | |
| Affections psychiatriques | Insomnie | Anxiété État confusionnel Nervosité | Réactions psychotiques (par exemple hallucinations, paranoïa) Dépression Agitation Rêves anormaux Cauchemars | Troubles psychotiques avec comportements d’auto-agression, notamment idéessuicidaires ou tentatives de suicide (voir rubrique 4.4) |
| Affections du système nerveux | Céphalées Sensations vertigineuses | Somnolence Tremblements Dysgeusie | Convulsions (voir rubriques 4.3 et 4.4) Paresthésies | Neuropathie sensitive périphérique (voir rubrique 4.4) Neuropathie sensitivomotrice périphérique (voir rubrique 4.4) Parosmie dont anosmie Dyskinésie Trouble extrapyramidal Agueusie Syncope Hypertension intra-crânienne bénigne |
| Affections oculaires | Troubles de la vision tels que vision floue (voir rubrique 4.4) | Perte de vision transitoire (voir rubrique 4.4) | ||
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | Vertiges | Acouphènes | Perte de l’audition Altération de l’audition | |
| Affections cardiaques | Tachycardie, Palpitations | Tachycardie ventriculaire qui peut entraîner un arrêt cardiaque Arythmie ventriculaire et torsade de pointes (rapportées principalement chezles patients ayant des facteurs de risques d’allongement de l’intervalleQT), allongement de l’intervalle QT confirmé à l’électrocardiogramme(voir rubriques 4.4 et 4.9) | ||
| Affections vasculaires | Phlébite | Hypotension | ||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Dyspnée | Bronchospasme Pneumopathie allergique | ||
| Affections gastro-intestinales | Diarrhée Vomissements Nausées | Douleurs abdominales Dyspepsie Flatulences Constipation | Diarrhée – hémorragique qui dans de très rares cas peut êtreévocatrice d’une entérocolite, notamment d’une colite pseudomembraneuse(voir rubrique 4.4) Pancréatite | |
| Affections hépatobiliaires | Élévation des enzymes hépatiques (ALAT/ ASAT, phosphatases alcalines,Gamma GT) | Élévation de la bilirubine sanguine | Ictère et atteinte hépatique sévère, dont des cas fatals d’insuffisancehépatique aiguë, principalement chez les patients atteints de maladiessous-jacentes graves (voir rubrique 4.4) Hépatite | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané b | Eruption cutanée Prurit Urticaire Hyperhydrose | Nécrolyse épidermique toxique Syndrome de Stevens-Johnson Érythème polymorphe Réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.4) Vascularite leucocytoclasique Stomatite | ||
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Arthralgies Myalgies | Affections des tendons (voir rubriques 4.3 et 4.4) notamment tendinites (parexemple du tendon d’Achille) Faiblesse musculaire pouvant être d’une importance particulière chez lespatients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.4) | Rhabdomyolyse Ruptures de tendon (par exemple du tendon d’Achille) (voir rubriques4.3 et 4.4) Rupture ligamentaire Rupture musculaire Arthrites | |
| Affections du rein et des voies urinaires | Augmen-tation de la créatininémie | Insuffisance rénale aiguë (par exemple, pour cause de néphriteinterstitielle) | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d’admi-nistration | Réaction au site de perfusion (douleur, rougeur) | Asthénie | Fièvre | Douleurs (notamment douleurs dans le dos, la poitrine et lesextrémités) |
a Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenirdès la première dose
b Les réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir dès lapremière dose
Les autres effets indésirables qui ont été associés à l’administrationde fluoroquinolones sont notamment :
· des crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
D’après les études de toxicité chez les animaux ou les études depharmacologie clinique réalisées à des doses supra-thérapeutiques, lessignes les plus importants attendus à la suite d’un surdosage aigu de Tavanicsolution pour perfusion sont des troubles du système nerveux central (SNC) telsqu’une confusion, des sensations vertigineuses, des troubles de la conscience,des crises convulsives et un allongement de l’intervalle QT.
Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, deshallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis lacommercialisation du médicament.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.Une surveillance de l’ECG doit être effectuée en raison d’un possibleallongement de l’intervalle QT. L’hémodialyse, notamment la dialysepéritonéale et la DPCA ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacinede l’organisme. Il n’existe pas d’antidote spécifique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antibiotiques de la famille des quinolones,fluoroquinolones, code ATC : J01MA12
La lévofloxacine est un antibiotique de synthèse de la classe desfluoroquinolones. Elle est l’énantiomère S (-) de la substance activeracémique ofloxacine.
Mécanisme d’action
En tant qu’agent antibactérien du groupe des fluoroquinolones, lalévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur latopoisomérase IV.
Relations PK/PD
L’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre laconcentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice(CMI) ou du rapport entre l’aire sous la courbe (AUC), et la CMI.
Mécanisme de résistance
La résistance à la lévofloxacine s’acquiert par étapes successives parmutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l’ADNgyrase et la topoisomérase IV. D’autres mécanismes de résistance tels quedes mécanismes d’imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonasaeruginosa) et des mécanismes d’efflux peuvent également affecter lasensibilité à la lévofloxacine.
Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d’autresfluoroquinolones est observée. Du fait du mécanisme d’action, il n’existegénéralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autresclasses d’antibactériens.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques recommandées par l’EUCAST pour lalévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilitéintermédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souchesrésistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/L).
Concentrations critiques de l’EUCAST pour la lévofloxacine (version 2.0,01–01–2012) :
| Pathogène | Sensible | Résistant |
| Entérobactéries | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| Pseudomonas spp. | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| Acinetobacter spp. | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| Streptococcus pneumoniae 1 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Streptococcus A, B, C, G | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| Haemophilus influenzae 2, 3 | ≤ 1 mg/L | > 1 mg/L |
| Moraxella catarrhalis 3 | ≤ 1 mg/L | > 1 mg/L |
| Concentrations critiques non liées à l’espèce 4 | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| 1. Les concentrations critiques définies pour la lévofloxacinecorrespondent aux fortes doses. 2. Une résistance de faible niveau aux fluoroquinolones (CMI pour laciprofloxacine de 0,12 à 0,5 mg/L) peut apparaître, mais il n’y a pas depreuve que cette résistance ait une importance clinique dans les infectionsrespiratoires dues à H. influenzae. 3. Les souches ayant des CMI supérieures aux concentrations critiquesS sont très rares ou non encore signalées. Les tests d’identification et desensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être répétés et si lerésultat est confirmé, l’isolat doit être envoyé à un laboratoire deréférence. Ils doivent être considérés comme résistants jusqu’à laconfirmation de la réponse clinique pour les isolats identifiés avec une CMIsupérieure à l’actuelle concentration critique R . 4. Les concentrations critiques correspondent à des doses orale ouintraveineuse de 500 mg x 1 à 500 mg x 2. | ||
La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d’informations surla prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitementd’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avisspécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certainesinfections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de larésistance locale.
| Espèces habituellement sensibles Bactéries aérobies à Gram positif Bacillus anthracis Staphylococcus aureus sensible à la méticilline Staphylococcus saprophyticus Streptocoques, groupes C et G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Bactéries aérobies à Gram négatif Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Bactéries anaérobies Peptostreptococcus Autres Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum | |
| Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise > 10%) Bactéries aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus résistant à la méticilline# Staphylococcus spp à coagulase négative Bactéries aérobies à Gram négatif Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Bactéries anaérobies Bacteroides fragilis Espèces naturellement résistantes Bactéries aérobies à Gram positif Enterococcus faecium | |
# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent uneco-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presqueentièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenuesen 1 – 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100 %.
L’alimentation a peu d’effets sur l’absorption de lalévofloxacine.
Les conditions de l’état d’équilibre sont atteintes en 48 heuresaprès administration de 500 mg une ou deux fois par jour.
Distribution
Environ 30 à 40 % de la lévofloxacine sont liés aux protéinesplasmatiques.
Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est d’environ 100 Laprès des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une largedistribution dans les tissus de l’organisme.
Pénétration dans les tissus et les liquides de l’organisme
Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueusebronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissupulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et lesurines. En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquidecéphalo-rachidien est faible.
BiotransformationLa lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant ladéméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolitesreprésentent moins de 5 % de la dose et sont excrétés dans les urines. Lalévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d’inversionchirale.
ÉliminationAprès administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine estéliminée du plasma relativement lentement (t½ : 6 – 8 h). L’excrétionest essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée).
La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine aprèsune prise unique de 500 mg était de 175 +/-29,2 ml/min.
Il n’y a pas de différence majeure entre la pharmacocinétique de lalévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que lesvoies orale et intraveineuse sont interchangeables.
LinéaritéLa lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allantde 50 à 1 000 mg.
Populations particulièresSujets insuffisants rénaux
La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l’insuffisancerénale. Lorsque la fonction rénale diminue, l’élimination et la clairancerénale sont réduites et les demi-vies d’élimination augmentent comme lemontre le tableau ci-dessous :
Pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal après une prise orale uniquede 500 mg
| Clcr [ml/min] | < 20 | 20 – 49 | 50 – 80 |
| ClR [ml/min] | 13 | 26 | 57 |
| t1/2 [h] | 35 | 27 | 9 |
Personnes âgées
Il n’existe pas de différences significatives entre la pharmacocinétiquede la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, àl’exception des différences liées à la clairance de la créatinine.
Différences liées au sexeUne analyse séparée pour des sujets masculins et féminins a montré desdifférences, petites à marginales, selon le sexe de la pharmacocinétique dela lévofloxacine. Il n’y a aucune preuve que ces différences liées au sexeaient une signification clinique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen dose unique, en administrations répétées, de cancérogénèse et detoxicité des fonctions de reproduction et de développement n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.
La lévofloxacine n’a pas provoqué d’altération de la fécondité ou dela performance de reproduction chez les rats, et son seul effet sur les fœtusétait un retard de maturation résultant de la toxicité pour la mère.
La lévofloxacine n’a pas induit de mutations génétiques sur les cellulesbactériennes ou de mammifère mais a induit des aberrations chromosomiques dansdes cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro. Ces effets peuvent êtreimputés à l’inhibition de la topoisomérase II. Les essais in vivo(micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programméed’ADN, dominant létal) n’ont pas mis en évidence de potentielgénotoxique.
Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique de lalévofloxacine seulement avec des doses très élevées. La lévofloxacine n’amontré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité, etelle réduisait le développement tumoral dans une étude dephotocarcinogénèse.
Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine présentait des effetssur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez les rats et leschiens. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), hydroxyde desodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec l’héparine ou avec dessolutions alcalines (par exemple bicarbonate de sodium).
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
Durée de conservation après perforation du bouchon en caoutchouc :utilisation immédiate (voir rubrique 6.6).
D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit êtreutilisée immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, lesdurées et les conditions de conservation en cours d’utilisation sont de laresponsabilité de l’utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voirrubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
50 ml ou 100 ml de solution pour perfusion en poche (PEBD) ; boîte de1 ou 10 poches.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
La lévofloxacine solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement(dans les 3 heures) après la perforation du bouchon en caoutchouc afind’éviter toute contamination bactérienne.
Aucune protection contre la lumière n’est nécessaire pendant laperfusion.
Ce médicament est à usage unique seulement.
La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Elle nedoit être utilisée seulement si la solution est limpide, jaune-vert, sansparticules.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la règlementation en vigueur.
Mélange avec d’autres solutions pour perfusion :
La lévofloxacine solution pour perfusion est compatible avec les solutionspour perfusion suivantes :
· solution de chlorure de sodium à 0,9 %.
· solution injectable de glucose à 5 %.
· solution de glucose à 2,5 % dans du liquide de Ringer.
Solutions combinées pour nutrition parentérale (acides aminés, glucose,électrolytes).
Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
eg labo – laboratoires eurogenerics
“le quintet” batiment a
12 rue danjou
92517 boulogne billancourt cedex
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 583 440–2 ou 34009 583 440 2 2 : 50 ml de solution pour perfusion enpoche (PEBD). Boîte de 1.
· 583 441–9 ou 34009 583 441 9 0 : 50 ml de solution pour perfusion enpoche (PEBD). Boîte de 10.
· 583 442–5 ou 34009 583 442 5 1 : 100 ml de solution pour perfusionen poche (PEBD). Boîte de 1.
· 583 443–1 ou 34009 583 443 1 2 : 100 ml de solution pour perfusionen poche (PEBD). Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Réservé à l'usage hospitalier.
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