LEVOFLOXACINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOFLOXACINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévofloxacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............5,000 mg

Sous forme de lévofloxacine­hémihydratée.­.............­.............­.............­.............­.............­.......5,125 mg

Pour 1 ml de solution.

Excipient à effet notoire : sodium.

50 ml de solution pour perfusion contient 7,7 mmol (177 mg) de sodium.

100 ml de solution pour perfusion contient 15,4 mmol (354 mg) desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVOFLOXACINE HOSPIRA est indiqué chez les adultes pour le traitement desinfections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· pyélonéphrite aiguë et infections compliquées des voies urinaires(voir rubrique 4.4),

· prostatites chroniques bactériennes,

· maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif(voir rubrique 4.4).

Pour les infections mentionnées ci-dessous, LEVOFLOXACINE HOSPIRA doit êtreutilisé uniquement lorsque les autres antibiotiques habituellement recommandéspour le traitement de ces infections, sont jugés inappropriés :

· pneumonies communautaires,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

LEVOFLOXACINE HOSPIRA est administré en perfusion intraveineuse lente, uneou deux fois par jour. La posologie dépend du type et de la gravité del’infection, et de la sensibilité du germe en cause. Le traitement initialpar voie intraveineuse peut être suivi par un traitement per os par lalévofloxacine selon une présentation orale appropriée, conformément au RCPde la lévofloxacine sous forme de comprimé pelliculé et si cela estconsidéré justifié pour le patient. Compte tenu de la bioéquivalence desformes parentérale et orale, une même posologie peut être utilisée.

Posologie

Les recommandations sur la posologie de LEVOFLOXACINE HOSPIRA sont lessuivantes :

Posologie chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance dela créatinine > 50 ml/min)

1 La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse suividu traitement par voie orale. La durée du traitement par voie intraveineuseavant le relais par voie orale dépend du contexte clinique, mais estnormalement de 2 à 4 jours.

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min).

1 Aucune dose supplémentaire n’est nécessaire après hémodialyse oudialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA)

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire étant donné que lalévofloxacine n’est pas métabolisée significativement par le foie, et estprincipalement excrétée par les reins.

Population âgée

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez la personne âgée,autre que celle dépendant de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 «Tendinites et ruptures de tendons » et « Allongement de l’intervalleQT »).

Population pédiatrique

LEVOFLOXACINE HOSPIRA est contre-indiqué chez les enfants et les adolescentsen période de croissance (voir rubrique 4.3).

LEVOFLOXACINE HOSPIRA ne doit être administré qu’en perfusionintra­veineuse lente ; il est administré une ou deux fois par jour. La durée dela perfusion doit être d’au moins 30 minutes pour la dose de 250 mg ou60 minutes pour la dose de 500 mg de LEVOFLOXACINE HOSPIRA (voirrubrique 4.4).

Pour les incompatibilités voir rubrique 6.2, et pour la compatibilité avecles autres solutions pour perfusion voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

LEVOFLOXACINE HOSPIRA ne doit pas être utilisé :

· chez les patients hypersensibles à la lévofloxacine, ou à toute autrequinolone, ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,

· chez les patients épileptiques,

· chez les patients ayant des antécédents de tendinopathies liées àl’administration de fluoroquinolones,

· chez les enfants ou les adolescents en période de croissance,

· pendant la grossesse,

· chez les femmes qui allaitent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de la lévofloxacine doit être évitée chez les patientsayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisationan­térieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voirrubrique 4.8). Le traitement de ces patients par la lévofloxacine devra êtreinstauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et aprèsévaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir égalementrubrique 4.3).

Risques de résistance

Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdentsouvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. Enconséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement desinfections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultatsbacté­riologiques n’aient confirmé la sensibilité de la bactérie à lalévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans letraitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).

La résistance d’Escherichia coli aux fluoroquinolones – pathogène leplus fréquemment responsable des infections urinaires – varie au sein del’Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération laprévalence locale de la résistance d’E. coli aux fluoroquinolones.

Maladie du charbon

L’utilisation chez l’Homme se base sur les données de sensibilité invitro de Bacillus anthracis, sur les données expérimentales animales ainsi quesur des données limitées chez l’Homme. Le médecin en charge du traitementdoit se référer aux recommandations nationales et/ou internationales­concernant le traitement de la maladie du charbon.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellemen­tirréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,por­tant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples(musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolo­nes,indépendam­ment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Letraitement par la lévofloxacine doit être immédiatement interrompu dès lespremiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patientsdoivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Durée de perfusion

La durée de perfusion recommandée d’au moins 30 minutes pour la dose de250 mg ou 60 minutes pour la dose de 500 mg de LEVOFLOXACINE HOSPIRA, doitêtre respectée. Avec l’ofloxacine, il est connu qu’une tachycardie et unebaisse transitoire de la tension artérielle puissent survenir pendant laperfusion. Dans de rares cas, un collapsus circulatoire peut survenir à lasuite d’une baisse importante de la tension artérielle. S’il semblesurvenir une baisse de la tension artérielle pendant la perfusion delévofloxacine (isomère lévogyre de l’ofloxacine), la perfusion doit êtreimmédiatement interrompue.

Teneur en sodium

Ce médicament contient du sodium.

Ce médicament contient 177 mg de sodium par dose de 250 mg, ce quiéquivaut à 8,85 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 354 mg de sodium par dose de 500 mg, ce quiéquivaut à 17,7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte

La teneur en sodium de LEVOFLOXACINE HOSPIRA est considérée commeélevée. Ceci devrait être particulièrement pris en compte chez les personnessuivant un régime hyposodé strict.

Tendinites et ruptures des tendons

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement maispas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenirdès les premières 48 heures du traitement par les quinolones etfluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs moisaprès l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendonest augmenté chez les patients âgés, les patients présentant uneinsuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solides,les patients ayant reçu des doses quotidiennes de 1 000 mg et ceux traitéssimulta­nément par des corticoϊdes. Par conséquent, l’utilisation­concomitante de corticoϊdes doit être évitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux,in­flammation), le traitement par lévofloxacine doit être interrompu, et lerecours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteintsdoivent être traités de façon appropriée (par exemple une immobilisation).Les corticoϊdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie­apparaissent.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ousanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurssemaines après le traitement), peut être le signe d’une diarrhée associéeà Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d’uneforme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plussévère étant la colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8). Parconséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patientsdéveloppant une diarrhée grave pendant ou après le traitement parlévofloxacine.

Si une DACD est suspectée ou confirmée, la lévofloxacine doit êtrearrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré sansretard. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués danscette situation clinique.

Patients prédisposés aux crises convulsives

Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuventdéclencher des crises convulsives. La lévofloxacine est contre-indiquée chezles patients ayant des antécédents d’épilepsie (voir rubrique 4.3) et,comme les autres quinolones, doit être utilisée avec la plus grande prudencechez les patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitementcon­comitant par des substances actives abaissant le seuil épileptogène, tellesque la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives (voirrubrique 4.8), le traitement par lévofloxacine doit être interrompu.

Patients présentant un déficit en G-6-phosphate déhydrogénase

Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphatedéshy­drogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiqueslor­squ’ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si lalévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielled’une hémolyse est à surveiller.

Insuffisants rénaux

Étant donné que la lévofloxacine est excrétée principalement par lesreins, la dose de LEVOFLOXACINE HOSPIRA doit être adaptée chez les patientsinsuf­fisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Réactions d’hypersensibilité

La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves,potenti­ellement fatales (allant par exemple de l’angiœdème jusqu’au chocanaphylac­tique), occasionnellement dès la première prise (voir rubrique 4.8).Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leurmédecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d’urgenceappro­priées.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyseépider­mique toxique (NET, également appelée syndrome de Lyell), le syndromede Stevens-Johnson (SSJ) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS), qui pourraient mettre en jeu le pronostic vitalou entraîner le décès, ont été rapportés avec la lévofloxacine (voirrubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent êtreinformés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis êtreétroitement surveillés. En cas d’apparition de signes et symptômesévocateurs de telles réactions, la lévofloxacine doit être interrompueim­médiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient adéveloppé une réaction grave, telle qu’un SSJ, une NET ou un syndrome DRESSavec l’utilisation de la lévofloxacine, le traitement par lévofloxacine nedoit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Troubles de la glycémie

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant àla fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés, survenant plusfréquemment chez les personnes âgées, généralement chez des patientsdiabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (parexemple glibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ontété rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite dela glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).

Le traitement par LEVOFLOXACINE HOSPIRA doit être interrompu immédiatementsi un patient signale des troubles de la glycémie et un autre traitementanti­bactérien sans fluoroquinolone doit être envisagé.

Prévention de la photosensibili­sation

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec lalévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pass’exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UVartificiels (par exemple lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement etdans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement afin d’éviter unephotosensi­bilisation.

Patients traités par antivitamine K

Du fait d’une possible augmentation des résultats des tests de coagulation(PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine enassociation avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine), les tests decoagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrésen même temps (voir rubrique 4.5).

Réactions psychotiques

Des réactions psychotiques ont été rapportées chez des patients recevantdes quinolones, dont la lévofloxacine. Dans de très rares cas, elles ontconduit à des pensées suicidaires et des actes d’auto-agression, parfoisaprès seulement une seule prise de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Dans lecas où le patient développe ces réactions, la lévofloxacine doit êtrearrêtée immédiatement dès les premiers signes ou symptômes de cesréactions et il faut recommander aux patients de contacter leur médecinprescripteur pour avis. Un autre traitement antibactérien sans fluoroquinolonedoit être envisagé et des mesures appropriées doivent être mises en place.La prudence est recommandée si la lévofloxacine doit être utilisée chez despatients psychotiques ou chez des patients ayant des antécédentspsychi­atriques.

Allongement de l’intervalle QT

La prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolo­nes,dont la lévofloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risquesconnus d’allongement de l’intervalle QT tels que, par exemple :

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple,l’hypo­kaliémie, l’hypomagnésémie),

· des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, la prudence estrecommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont lalévofloxacine, dans ces populations.

(Voir rubriques 4.2 Population âgée, 4.5, 4.8 et 4.9)

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblessemuscu­laire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinoloneset des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un étatpotentiellement irréversible, les patients traités par la lévofloxacine­doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre letraitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensationde brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaireappa­raissent (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatobiliaires

Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisancehé­patique mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalementchez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes, par exemple unesepticémie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informésd’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et dessymptômes d’atteintes hépatiques apparaissent tels qu’une anorexie, unictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.

Exacerbation d’une myasthénie

Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocageneuromus­culaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patientsatteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décèset le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur lemarché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez despatients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez lespatients ayant des antécédents connus de myasthénie.

Troubles de la vision

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestationo­culaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques4.7 et 4­.8).

Infections secondaires

L’utilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée,peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infectionsecondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doiventêtre prises.

Interférence avec les examens biologiques

Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d’opiacés dansles urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut êtrenécessaire de confirmer la présence d’opiacés par une méthode dedétection plus spécifique.

La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis etpeut donc donner des résultats faussement négatifs dans le diagnosticbac­tériologique de tuberculose.

Risque d’anévrisme aortique et dissection aortique

Les études épidémiologiques font état d’une augmentation du risqued’anévrisme aortique et de dissection aortique après la prise defluoroquinolones, en particulier chez les personnes âgées.

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu’aprèsune évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et après avoir envisagéd’autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédentsfa­miliaux de maladie anévrismale, ou chez les patients ayant reçu undiagnostic d’anévrisme aortique et/ou de dissection aortique préexistant, ouprésentant d’autres facteurs de risque ou affections prédisposant àl’anévrisme aortique et à la dissection aortique (par exemple, le syndromede Marfan, le syndrome vasculaire d’Ehlers-Danlos, l’artérite de Takayasu,l’artérite à cellules géantes (ou maladie de Horton), la maladie deBehçet, l’hypertension, une athérosclérose connue).

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doitêtre recommandé aux patients de contacter immédiatement un serviced’urgences médicales.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires nonstéroïdiens comparables

Aucune interaction pharmacocinétique de la lévofloxacine avec lathéophylline n’a été trouvée dans une étude clinique. Cependant, unabaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolonessont administrées en même temps que la théophylline, des médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens ou d’autres médicaments abaissant leseuil épileptogène.

Les concentrations de lévofloxacine étaient d’environ 13 % supérieuresen présence de fenbufène que lorsqu’elle était administrée seule.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquemen­tsignificatif sur l’élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale dela lévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou deprobénécide (34 %). Ceci s’explique par le fait que ces deux médicamentssont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine­.Toutefois, aux doses testées dans l’étude, les différences statistiquemen­tsignificatives des paramètres cinétiques n’ont probablement pas depertinence clinique.

Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est co-administrée avec desmédicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que leprobénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisantsrénaux.

Autres informations pertinentes

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétiquede la lévofloxacine n’était pas significativement affectée d’un point devue clinique lorsqu’elle était administrée en même temps que lesmédicaments suivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide,ra­nitidine.

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33 % lorsqu’elleétait co-administrée avec la lévofloxacine.

Antivitamines K

Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou dessaignements, qui peuvent être sévères, ont été rapportés chez les patientstraités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple,la warfarine). En conséquence, les tests de coagulation doivent êtresurveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voirrubrique 4.4).

Mycophénolate mofetil (association à prendre en compte)

Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ untiers, avec risque potentiel de baisse d’efficacité.

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La lévofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utiliséeavec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voirrubrique 4.4 « Allongement de l’intervalle QT »).

Autres informations pertinentes

Dans une étude d’interactions pharmacocinétiques, la lévofloxacinen’af­fectait pas la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrattest pour le CYP1A2), indiquant que la lévofloxacine n’est pas un inhibiteurdu CYP1A2.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3.).

Cependant, en l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’unrisque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme encroissance par les fluoroquinolones suggérées par les donnéesexpéri­mentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femmeenceinte (voir rubriques 4.3 et 5.3).

LEVOFLOXACINE HOSPIRA est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Iln’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la lévofloxacinedans le lait maternel ; cependant d’autres fluoroquinolones sont excrétéesdans le lait maternel. En l’absence de donnée chez l’Homme et en raisond’un risque de lésion du cartilage des articulations portantes del’organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les donnéesexpéri­mentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les femmesqui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).

La lévofloxacine n’a pas perturbé la fertilité ou les performances dereproduction chez les rats.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets indésirables (par exemple, les étourdissemen­ts/vertiges,la somnolence, les troubles visuels) peuvent altérer la capacité du patient àse concentrer et à réagir, et ainsi peuvent constituer un risque dans lessituations où ces capacités sont d’une importance particulière (parexemple, la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines).

4.8. Effets indésirables

Les informations présentées ci-dessous sont basées sur les donnéesd’études cliniques menées sur plus de 8 300 patients et sur uneexpérience étendue acquise depuis la mise sur le marché.

Les fréquences ci-dessous sont définies en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

a Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenirdès la première dose.

b Les réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir dès lapremière dose.

Les autres effets indésirables qui ont été associés à l’administrationde fluoroquinolones sont notamment :

· des crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie.

* De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,af­fectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples(notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurdes extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à desparesthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles dusommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ontété rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et defluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

D’après les études de toxicité chez les animaux ou les études depharmacologie clinique réalisées à des doses supra-thérapeutiques, lessignes les plus importants attendus à la suite d’un surdosage aigu deLEVOFLOXACINE HOSPIRA sont des troubles du système nerveux central (SNC) telsqu’une confusion, des sensations vertigineuses, des troubles de la conscience,des crises convulsives et un allongement de l’intervalle QT.

Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, deshallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis lacommercialisation du médicament.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.Une surveillance de l’ECG doit être effectuée en raison d’un possibleallongement de l’intervalle QT. L’hémodialyse, notamment la dialysepéritonéale et la DPCA ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacinede l’organisme. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIBIOTIQUES DE LA FAMILLE DES QUINOLONES,FLU­OROQUINOLONES, code ATC : J01MA12

La lévofloxacine est un antibiotique de synthèse de la classe desfluoroquino­lones. Elle est l'énantiomère S (-) de la substance activeracémique ofloxacine.

En tant qu’agent antibactérien du groupe des fluoroquinolones, lalévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur latopoisomérase IV.

Relations PK/PD

L’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre laconcentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice(CMI) ou du rapport entre l’aire sous la courbe (ASC), et la CMI.

La résistance à la lévofloxacine s’acquiert par étapes successives parmutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l’ADNgyrase et la topoisomérase IV. D’autres mécanismes de résistance tels quedes mécanismes d’imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonasae­ruginosa) et des mécanismes d’efflux peuvent également affecter lasensibilité à la lévofloxacine.

Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d’autresfluoro­quinolones est observée. Du fait du mécanisme d’action, il n’existegénéra­lement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autresclasses d’antibactériens.

Les concentrations critiques recommandées par l’EUCAST pour lalévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilitéin­termédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souchesrésistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/L).

Concentrations critiques de l’EUCAST pour la lévofloxacine (version 2.0,01–01–2012) :

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d'informations sur laprévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infectionssévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialiséprin­cipalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infectionspeut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistancelocale.

# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent uneco-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presqueentièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenuesen 1 – 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100 %.

L’alimentation a peu d’effets sur l’absorption de lalévofloxacine.

Les conditions de l’état d’équilibre sont atteintes en 48 heuresaprès administration de 500 mg une ou deux fois par jour.

Environ 30 à 40 % de la lévofloxacine sont liés aux protéinesplas­matiques.

Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est d’environ 100 Laprès des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une largedistribution dans les tissus de l’organisme.

Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueusebronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissupulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et lesurines. En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquidecéphalo-rachidien est faible.

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant ladéméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolitesre­présentent moins de 5 % de la dose et sont excrétés dans les urines. Lalévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversionchirale.

Après administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine estéliminée du plasma relativement lentement (t½ : 6 – 8 h). L’excrétionest essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée).

La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine aprèsune prise unique de 500 mg était de 175 +/- 29,2 ml/min.

Il n'y a pas de différence majeure entre la pharmacocinétique de lalévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que lesvoies orale et intraveineuse sont interchangeables.

La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allantde 50 à 1 000 mg.

Sujets insuffisants rénaux

La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l’insuffisance­rénale. Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination et la clairancerénale sont réduites et les demi-vies d'élimination augmentent comme lemontre le tableau ci-dessous :

Pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal après une prise orale uniquede 500 mg :

Personnes âgées

Il n'existe pas de différences significatives entre la pharmacocinétique dela lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l'exception desdifférences liées à la clairance de la créatinine.

Différences liées au sexe

Une analyse séparée pour des sujets masculins et féminins a montré desdifférences, petites à marginales, selon le sexe de la pharmacocinétique dela lévofloxacine. Il n’y a aucune preuve que ces différences liées au sexeaient une signification clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen dose unique, en administrations répétées, de cancérogénèse et detoxicité des fonctions de reproduction et de développement n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.

La lévofloxacine n’a pas provoqué d’altération de la fécondité ou dela performance de reproduction chez les rats, et son seul effet sur les fœtusétait un retard de maturation résultant de la toxicité pour la mère.

La lévofloxacine n’a pas induit de mutations génétiques sur les cellulesbacté­riennes ou de mammifère mais a induit des aberrations chromosomiques dansdes cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro. Ces effets peuvent êtreimputés à l’inhibition de la topoisomérase II. Les essais in vivo(micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programméed’ADN, test du dominant létal) n’ont pas mis en évidence de potentielgéno­toxique.

Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique de lalévofloxacine seulement avec des doses très élevées. La lévofloxacine n’amontré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité, etelle réduisait le développement tumoral dans une étude dephotocarcino­génèse.

Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine présentait des effetssur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez les rats et leschiens. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH),hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec l’héparine ou lessolutions alcalines.Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autresmédicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacons ou poches

2 ans.

Après première ouverture : du point de vue microbiologique, le produit doitêtre utilisé immédiatement (dans les 3 heures). En cas d’utilisation nonimmédiate (dans les 3 heures), les durées et conditions de conservation avantutilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et nedevraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et8 °C, sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d’asepsiedûment contrôlées et validées.

Toute solution inutilisée doit être éliminée.

Il est inutile de protéger le produit de la lumière pendant laperfusion.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacons

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Poches

Pas de précautions particulières de conservation.

Conserver le flacon ou la poche dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière. Le produit hors de son emballage est stable 3 heures.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ml en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon en bromobutyl ; boîtede 1, 5 ou 20.

100 ml en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon en bromobutyl ; boîtede 1, 5 ou 20.

50 ml en poche polypropylène munie d'un site « twist-off » avec capuchonet recouvert d'un film alu. Boîte de 1 ou 5.

100 ml en poche polypropylène munie d'un site « twist-off » avec capuchonet recouvert d'un film alu. Boîte de 20 ou de 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Cette solution est compatible avec les liquides de perfusion suivants àtempérature ambiante :

· solution de chlorure de sodium à 0,9 %,

· solution de glucose à 5 %.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 577 022 8 1 : 50 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 577 023 4 2 : 50 ml en flacon (verre) ; boîte de 5.

· 34009 577 304 3 7 : 50 ml en flacon (verre) ; boîte de 20.

· 34009 577 024 0 3 : 100 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 577 025 7 1 : 100 ml en flacon (verre) ; boîte de 5.

· 34009 577 306 6 6 : 100 ml en flacon (verre) ; boîte de 20.

· 34009 579 401 6 4 : 50 ml en poche (polypropylène) avec suremballage.Boîte de 1.

· 34009 579 402 2 5 : 50 ml en poche (polypropylène) avec suremballage.Boîte de 5.

· 34009 579 403 9 3 : 100 ml en poche (polypropylène) avec suremballage.Boîte de 20.

· 34009 579 404 5 4 : 100 ml en poche (polypropylène) avec suremballage.Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier

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