LEVOFLOXACINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOFLOXACINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévofloxacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.500 mg

Sous forme de lévofloxacine hémihydratée

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 25,2 mg de lactose(sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé orange clair-rosé, octogonal, biconvexe, avec une barre de cassuresur une face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVOFLOXACINE SANDOZ est indiquée chez les adultes pour le traitement desinfections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· pyélonéphrites aiguës et infections compliquées des voies urinaires(voir rubrique 4.4),

· prostatites chroniques bactériennes,

· maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif(voir rubrique 4.4).

Pour les infections mentionnées ci-dessous, LEVOFLOXACINE SANDOZ ne doitêtre utilisée que lorsque les antibiotiques recommandés dans les traitementsde ces infections sont jugés inappropriés.

· sinusites aiguës bactériennes,

· exacerbations aiguës de broncho-pneumopathie chronique obstructive, ycompris bronchite chronique,

· pneumonies communautaires,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous,

· cystites non compliquées (voir rubrique 4.4).

LEVOFLOXACINE SANDOZ peut également être utilisée en relais d'untraitement intraveineux initial de lévofloxacine chez les patients ayantmontré une amélioration de leur état.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés de LEVOFLOXACINE SANDOZ sont administrés une ou deux fois parjour. La posologie dépend du type et de la gravité de l’infection, et de lasensibilité du germe en cause.

Les comprimés de LEVOFLOXACINE SANDOZ peuvent également être utilisés enrelais d'un traitement intraveineux initial de lévofloxacine chez les patientsayant montré une amélioration de leur état. Compte-tenu de la bioéquivalencedes formes parentérale et orale, une même posologie peut être utilisée.

Les recommandations sur la posologie de la lévofloxacine sont lessuivantes :

Posologie chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance dela créatinine > 50 mL/min)

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 mL/min)

1 Aucune dose supplémentaire n’est nécessaire après hémodialyse oudialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire étant donné que lalévofloxacine n’est pas métabolisée significativement par le foie et estprincipalement excrétée par les reins.

Population âgée

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez la personne âgée,autre que celle dépendant de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 «Tendinites et ruptures de tendons » et « Allongement de l’intervalleQT »).

Population pédiatrique

La lévofloxacine est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents enpériode de croissance (voir rubrique 4.3).

Les comprimés de LEVOFLOXACINE SANDOZ doivent être avalés sans les croqueret avec une quantité suffisante de liquide. Ils peuvent être divisés auniveau de la barre de cassure pour adapter la dose. Les comprimés peuvent êtrepris pendant ou entre les repas.

Les comprimés de LEVOFLOXACINE SANDOZ doivent être pris au moins deuxheures avant ou après les sels de fer, les sels de zinc, les antiacidescontenant du magnésium ou de l’aluminium, ou la didanosine (seulement lesformulations de didanosine avec des substances tampons contenant del’aluminium ou du magnésium), et l’administration de sucralfate, étantdonné la survenue possible d’une diminution de l’absorption (voirrubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

Les comprimés de lévofloxacine ne doivent pas être utilisés :

· chez les patients hypersensibles à la lévofloxacine ou à toute autrequinolone, ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,

· chez les patients épileptiques,

· chez les patients ayant des antécédents de tendinopathies liées àl’administration de fluoroquinolones,

· chez les enfants ou les adolescents en période de croissance,

· pendant la grossesse,

· chez les femmes qui allaitent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de lévofloxacine doit être évitée chez les patients ayantprésenté des effets indésirables graves lors de l’utilisation antérieurede médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voir rubrique4.8). Le traitement de ces patients par lévofloxacine devra être instauréuniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et après évaluationappro­fondie du rapport bénéfice/risque (voir également rubrique 4.3).

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,por­tant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples(musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolo­nes,indépendam­ment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Letraitement par lévofloxacine doit être immédiatement interrompu dès lespremiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patientsdoivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdentsouvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. Enconséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement desinfections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultatsbacté­riologiques n’aient confirmé la sensibilité de la bactérie à lalévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans letraitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).

La lévofloxacine peut être utilisée dans le traitement des sinusitesaiguës bactériennes et dans les exacerbations aiguës de bronchite chroniquelorsque ces infections ont été correctement diagnostiquées.

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones – pathogène leplus fréquemment responsable des infections urinaires – varie au sein del’Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération laprévalence locale de la résistance de E.coli aux fluoroquinolones.

Maladie du charbon : l’utilisation chez l’Homme se base sur les donnéesde sensibilité in vitro de Bacillus anthracis, sur les données expérimentale­sanimales ainsi que sur des données limitées chez l’Homme. Le médecin encharge du traitement doit se référer aux recommandations nationales et/ouinternati­onales concernant le traitement de la maladie du charbon.

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement maispas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenirdès les premières 48 heures du traitement par les quinolones etfluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs moisaprès l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendonest augmenté chez les patients âgés, les patients présentant uneinsuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solideset ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux,in­flammation), le traitement par lévofloxacine doit être interrompu et lerecours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteintsdoivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Lescorticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie­apparaissent.

Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ousanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurssemaines après le traitement), peut être le signe d’une diarrhée associéeà Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d’uneforme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plussévère étant la colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8). Parconséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patientsdéveloppant une diarrhée grave pendant ou après le traitement parlévofloxacine. Si une DACD est suspectée ou confirmée, la lévofloxacine doitêtre arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instaurésans retard. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiquésdans cette situation clinique.

Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuventdéclencher des crises convulsives. La lévofloxacine est contre-indiquée chezles patients ayant des antécédents d’épilepsie (voir rubrique 4.3) et,comme les autres quinolones, doit être utilisée avec la plus grande prudencechez les patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitementcon­comitant par des substances actives abaissant le seuil épileptogène, tellesque la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives (voirrubrique 4.8), le traitement par lévofloxacine doit être interrompu.

Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphatedéshy­drogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiqueslor­squ’ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si lalévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielled’une hémolyse est à surveiller.

Étant donné que la lévofloxacine est excrétée principalement par lesreins, la dose de lévofloxacine doit être adaptée chez les patientsinsuf­fisants rénaux (voir rubrique 4.2).

La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves,potenti­ellement fatales (allant par exemple de l’angiœdème jusqu’au chocanaphylac­tique), occasionnellement dès la première prise (voir rubrique 4.8).Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leurmédecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d’urgenceappro­priées.

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyseépider­mique toxique (NET, également appelée syndrome de Lyell), le syndromede Stevens-Johnson (SSJ) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS), qui pourraient mettre en jeu le pronostic vitalou entraîner le décès, ont été rapportés avec la lévofloxacine (voirrubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent êtreinformés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis êtreétroitement surveillés. En cas d’apparition de signes et symptômesévocateurs de telles réactions, la lévofloxacine doit être interrompueim­médiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient adéveloppé une réaction grave, telle qu’un SSJ, une NET ou un syndrome DRESSavec l’utilisation de la lévofloxacine, le traitement par lévofloxacine nedoit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant àla fois des hypoglycémies et des hyperglycémies, ont été rapportés (voirrubrique 4.8), généralement chez les patients diabétiques recevant untraitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple leglibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont étérapportés. Chez les patients diabétiques, il est recommandé de surveillerrégu­lièrement la glycémie.

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec lalévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pass’exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UVartificiels (par exemple lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement etdans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement afin d’éviter unephotosensi­bilisation.

Du fait d’une possible augmentation des résultats des tests de coagulation(PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine enassociation avec une antivitamine K (par exemple, la warfarine), les tests decoagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrésen même temps (voir rubrique 4.5).

Des réactions psychotiques ont été rapportées chez des patients recevantdes quinolones, dont la lévofloxacine. Dans de très rares cas, elles ontconduit à des pensées suicidaires et des actes d’auto-agressivité, parfoisaprès seulement une seule prise de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Dans lecas où le patient développe ces réactions, la lévofloxacine doit êtrearrêtée et des mesures appropriées doivent être mises en place. La prudenceest recommandée si la lévofloxacine doit être utilisée chez des patientspsycho­tiques ou chez des patients ayant des antécédents psychiatriques.

La prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolo­nes,dont la lévofloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risquesconnus pour allonger l’intervalle QT tels que, par exemple :

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple,l’hypo­kaliémie, l’hypomagnésémie),

· des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, la prudence estrecommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont lalévofloxacine, dans ces populations (voir rubriques 4.2 Population âgée,4.5, 4.8 et 4.9).

Les études épidémiologiques font état d'une augmentation du risqued'anévrisme aortique et de dissection aortique, en particulier chez lespersonnes âgées, ainsi que de régurgitation de la valve aortique et la valvemitrale après la prise de fluoroquinolones. Des cas d'anévrisme et dedissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), etde régurgitation/in­compétence de l'une des valves cardiaques ont étésignalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voirrubrique 4.8).

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'aprèsune évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et après avoir envisagéd'autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédentsfa­miliaux de maladie anévrismale ou de valvulopathie cardiaque congénitale, ouchez les patients ayant reçu un diagnostic d'anévrisme aortique et/ou dedissection aortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e), ouprésentant d'autres facteurs de risque ou affections prédisposant :

· à la fois à l'anévrisme aortique et à la dissection aortique et à larégurgitati­on/l’incompéten­ce des valves cardiaques (par exemple, troublesdu tissu conjonctif tels que le syndrome de Marfan ou le syndromed'Ehlers-Danlos, le syndrome de Turner, la maladie de Behçet, l’hypertension,la polyarthrite rhumatoïde), ou encore

· à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troublesvasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes[maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren),ou encore

· à la régurgitation/l’in­compétence des valves cardiaques (par ex.endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture desvalves aortiques peut également être augmenté chez les patients traitéssimulta­nément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doitêtre recommandé aux patients de contacter immédiatement un service d'urgencesmédi­cales.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement unmédecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitationscar­diaques ou du développement d'un œdème de l'abdomen ou des membresinférieurs.

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblessemuscu­laire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinoloneset des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un étatpotentiellement irréversible, les patients traités par lévofloxacine doiventêtre invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement sides symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensation de brûlure,des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaire apparaissent(voir rubrique 4.8).

Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisancehé­patique mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalementchez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes, par exemple unesepticémie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informésd’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et dessymptômes d’atteintes hépatiques apparaissent tels qu’une anorexie, unictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.

Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocageneuromus­culaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patientsatteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décèset le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur lemarché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez despatients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez lespatients ayant des antécédents connus de myasthénie.

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestationo­culaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques4.7 et 4­.8).

L’utilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée,peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infectionsecondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doiventêtre prises.

Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d’opiacés dansles urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut êtrenécessaire de confirmer la présence d’opiacés par une méthode dedétection plus spécifique.

La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis etpeut donc donner des résultats faussement négatifs dans le diagnosticbac­tériologique de la tuberculose.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Sels de fer, sels de zinc, anti-acides contenant du magnésium ou del’aluminium, didanosine

L’absorption de la lévofloxacine est significativement réduite lorsquedes sels de fer ou des anti-acides contenant du magnésium ou de l’aluminium,ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substancestampons contenant de l’aluminium ou du magnésium) sont administrés en mêmetemps que les comprimés de LEVOFLOXACINE SANDOZ. L’administrati­onconcomitante de fluoroquinolones avec des multivitamines contenant du zincsemble réduire leur absorption orale. Il est recommandé que les préparationscon­tenant des cations divalents ou trivalents, tels que les sels de fer, lessels de zinc, ou les antiacides contenant du magnésium ou de l’aluminium, oula didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substancestampons contenant de l’aluminium ou du magnésium) ne soient pas administrésdans les 2 heures avant ou après l’administration des comprimés deLEVOFLOXACINE SANDOZ (voir rubrique 4.2). Les sels de calcium ont un effetminime sur l’absorption orale de la lévofloxacine.

Sucralfate

La biodisponibilité des comprimés de lévofloxacine est significative­mentréduite lorsqu’on les administre avec du sucralfate. Si le patient doitrecevoir du sucralfate et de la lévofloxacine, il convient d’administrer lesucralfate 2 heures après la prise de comprimés de lévofloxacine (voirsection 4.2).

Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens similaires

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été détectée entre lalévofloxacine et la théophylline au cours d’une étude clinique. Cependant,un abaissement prononcé du seuil épileptogène cérébral peut survenir en casd’administration concomitante de quinolone et de théophylline, d’agentsanti- inflammatoires non-stéroïdiens ou d’autres agents qui abaissent leseuil épileptogène.

Les concentrations de lévofloxacine ont été environ 13 % plus élevéesen présence de fenbufène qu’en cas d’administrati­on seule.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquemen­tsignificatif sur l’élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale dela lévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou deprobénécide (34 %). Ceci s’explique par le fait que ces deux médicamentssont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine­.Toutefois, aux doses testées dans l’étude, les différences statistiquemen­tsignificatives des paramètres cinétiques n’ont probablement pas depertinence clinique.

Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est co-administrée avec desmédicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que leprobénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisantsrénaux.

Autres informations importantes

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétiquede la lévofloxacine n’était pas significativement affectée d’un point devue clinique lorsqu’elle était administrée en même temps que lesmédicaments suivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide,ra­nitidine.

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine a été augmentée de 33 % lors de saco-administration avec la lévofloxacine.

Antagonistes de la vitamine K

Une élévation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou descas d’hémorragie, qui peuvent être graves, ont été rapportés chez lespatients traités par lévofloxacine associée à un antagoniste de la vitamineK (par exemple warfarine). Il convient donc de surveiller les tests de lacoagulation chez les patients traités par antagonistes de la vitamine K (voirrubrique 4.4).

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La lévofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utiliséeavec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voirrubrique 4.4 Allongement de l’intervalle QT).

Autre information pertinente

Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, la lévofloxacine n’apas affecté la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat ducytochrome CYP1A2), montrant ainsi que la lévofloxacine n’est pas uninhibiteur du CYP1A2.

Alimentation

Il n’existe pas d’interaction cliniquement significative avec lesaliments. Les comprimés de lévofloxacine peuvent donc être administrés sanstenir compte de l’alimentation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3.).

Cependant, en l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’unrisque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme encroissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales,la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voirrubriques 4.3 et 5.3).

La lévofloxacine est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent. Iln’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la lévofloxacinedans le lait maternel ; cependant d’autres fluoroquinolones sont excrétéesdans le lait maternel.

En l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’un risque delésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme en croissancepar les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, lalévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les femmes qui allaitent (voirrubriques 4.3 et 5.3).

La lévofloxacine n’a pas perturbé la fertilité ou les performances dereproduction chez les rats.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets indésirables (par exemple, les étourdissemen­ts/vertiges,la somnolence, les troubles visuels) peuvent altérer la capacité du patient àse concentrer et à réagir, et ainsi peuvent constituer un risque dans lessituations où ces capacités sont d’une importance particulière (parexemple, la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines).

4.8. Effets indésirables

Les informations présentées ci-dessous sont basées sur les donnéesd’études cliniques menées sur plus de 8 300 patients et sur uneexpérience étendue acquise depuis la mise sur le marché.

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

a Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenirdès la première dose

b Les réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir dès lapremière dose

* De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,af­fectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples(notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurdes extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à desparesthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles dusommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ontété rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et defluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants(voir rubrique 4.4).

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués parune rupture (y compris fatale), et de régurgitation/in­compétence de l'unedes valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant desfluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

Les autres effets indésirables qui ont été associés à l’administrationde fluoroquinolones sont notamment :

· des crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

D’après les études de toxicité chez les animaux ou les études depharmacologie clinique réalisées à des doses supra-thérapeutiques, lessignes les plus importants attendus à la suite d’un surdosage aigu delévofloxacine sont des troubles du système nerveux central (SNC), telsqu’une confusion, des sensations vertigineuses, des troubles de la conscience,et des crises convulsives, un allongement de l’intervalle QT, ainsi que desréactions gastro-intestinales telles que des nausées et des érosions desmuqueuses.

Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, deshallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis lacommercialisation du médicament.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.Une surveillance de l’ECG doit être effectuée en raison d’un possibleallongement de l’intervalle QT. Des antiacides peuvent être utilisés pourprotéger la muqueuse gastrique. L’hémodialyse, notamment la dialysepéritonéale et la DPCA, ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacinede l’organisme. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques de la famille des quinolones,flu­oroquinolones, code ATC : J01MA12

La lévofloxacine est un agent antibactérien de synthèse de la classe desfluoroquino­lones. Il s’agit de l’énantiomère S(-) de la substance activeracémique ofloxacine.

En tant qu’antibactérien de la classe des fluoroquinolones, lalévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur latopo-isomérase IV.

L’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre laconcentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice(CMI) ou du rapport entre l’aire sous la courbe (ASC), et la CMI.

La résistance à la lévofloxacine s’acquiert par étapes successives parmutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l’ADNgyrase et la topoisomérase IV. D’autres mécanismes de résistance tels quedes mécanismes d’imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonasae­ruginosa) et des mécanismes d’efflux peuvent également affecter lasensibilité à la lévofloxacine.

Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d’autresfluoro­quinolones est observée. Du fait du mécanisme d’action, il n’existegénéra­lement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autresclasses d’antibactériens.

Les concentrations critiques recommandées par l’EUCAST pour lalévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilitéin­termédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souchesrésistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/L).

Concentrations critiques de l’EUCAST pour la lévofloxacine (version 2.0,01–01–2012) :

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d’informations surla prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitementd’in­fections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avisspécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certainesinfections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de larésistance locale.

# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent uneco-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lévofloxacine, administrée par voie orale, est absorbée rapidement etpresque totalement, avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue est de 99 – 100 %.

Les aliments ont peu d'effet sur l'absorption de la lévofloxacine.

Les conditions de l’état d’équilibre sont atteintes en 48 heuresaprès administration de 500 mg une ou deux fois par jour.

Environ 30 à 40 % de la lévofloxacine sont liés aux protéinesplas­matiques.

Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est d’environ 100 Laprès des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une largedistribution dans les tissus de l’organisme.

Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueusebronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissupulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et lesurines. En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquidecéphalo-rachidien est faible.

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant ladéméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolitesre­présentent moins de 5 % de la dose et sont excrétés dans les urines. Lalévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d’inversionchirale.

Après administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine estéliminée du plasma relativement lentement (t½ : 6 – 8 h). L’excrétionest essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée).

La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine aprèsune prise unique de 500 mg était de 175 +/-29,2 mL/min.

Il n’y a pas de différence majeure entre la pharmacocinétique de lalévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que lesvoies orale et intraveineuse sont interchangeables.

La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allantde 50 à 1 000 mg.

Sujets insuffisants rénaux

La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l’insuffisance­rénale. Lorsque la fonction rénale diminue, l’élimination et la clairancerénale sont réduites et les demi-vies d’élimination augmentent comme lemontre le tableau ci-dessous :

Pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal après une prise orale uniquede 500 mg

Personnes âgées

Il n’existe pas de différences significatives entre la pharmacocinétiquede la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, àl’exception des différences liées à la clairance de la créatinine.

Différences liées au sexe

Une analyse séparée pour des sujets masculins et féminins a montré desdifférences, petites à marginales, selon le sexe de la pharmacocinétique dela lévofloxacine. Il n’y a aucune preuve que ces différences liées au sexeaient une signification clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen dose unique, en administrations répétées, de cancérogénèse et detoxicité des fonctions de reproduction et de développement n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.

La lévofloxacine n’a pas provoqué d’altération de la fécondité ou dela performance de reproduction chez les rats, et son seul effet sur les fœtusétait un retard de maturation résultant de la toxicité pour la mère.

La lévofloxacine n’a pas induit de mutations génétiques sur les cellulesbacté­riennes ou de mammifère mais a induit des aberrations chromosomiques dansdes cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro. Ces effets peuvent êtreimputés à l’inhibition de la topoisomérase II. Les essais in vivo(micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programméed’ADN, dominant létal) n’ont pas mis en évidence de potentielgéno­toxique.

Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique de lalévofloxacine seulement avec des doses très élevées. La lévofloxacine n’amontré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité, etelle réduisait le développement tumoral dans une étude dephotocarcino­génèse.

Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine présentait des effetssur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez les rats et leschiens. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : Lactose monohydraté, Povidone K30, Carboxyméthyla­midonsodique (type A), Talc, Silice colloïdale anhydre, Croscarmellose sodique,Dibéhénate de glycérol.

Enrobage du comprimé : Hypromellose, Hydroxypropyl­cellulose, Macrogol6000, Dioxyde de titane (E171), Oxyde de fer jaune (E172), Oxyde de fer rouge(E172), Talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont conditionnés dans des plaquettes enPVC/TE/PVDC/Alu et insérés en boîtes de 1, 3, 5, 7, 8, 10, 14, 20, 28, 30,50, 60, 90, 100, 200 et 500 comprimés pelliculés sécables.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 397 964 5 1 : 5 comprimés sous plaquettes(PVC/TE/P­VDC<em>Alu).</em>

· 34009 397 965 1 2 : 7 comprimés sous plaquettes (PVC/TE/PVDCAlu).

· 34009 397 966 8 0 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/TE/P­VDC<em>Alu).</em>

· 34009 397 967 4 1 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/TE/PVDCAlu).

· 34009 397 968 0 2 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/TE/P­VDC<em>Alu).</em>

· 34009 397 969 7 0 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/TE/PVDCAlu).

· 34009 397 970 5 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/TE/P­VDC<em>Alu).</em>

· 34009 397 971 1 3 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/TE/PVDCAlu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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