LEVOFLOXACINE SUN 500 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOFLOXACINE SUN 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévofloxacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.500 mg

Sous forme de lévofloxacine hémihydratée.

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé ovale, biconvexe, rose avec une barre de sécabilité sur une faceet gravé « L » sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVOFLOXACINE SUN est indiqué chez les adultes pour le traitement desinfections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Pyélonéphrites aigües et infections compliquées des voies urinaires(voir rubrique 4.4).

· Prostatites chroniques bactériennes.

· Maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif(voir rubrique 4.4).

Pour les infections mentionnées ci-dessous, LEVOFLOXACINE SUN doit êtreutilisé uniquement lorsque les autres antibiotiques habituellement recommandéspour le traitement de ces infections, sont jugés inappropriés :

· Sinusites aiguës d’origine bactérienne.

· Exacerbations aiguës de broncho-pneumopathie chronique obstructive, ycompris bronchite chronique.

· Pneumonies communautaires.

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous.

· Cystites non compliquées (voir rubrique 4.4).

LEVOFLOXACINE SUN peut également être utilisé en relais d'un traitementintra­veineux initial de lévofloxacine chez les patients ayant montré uneamélioration de leur état.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés de LEVOFLOXACINE SUN sont administrés une ou deux fois parjour. La posologie dépend du type et de la gravité de l'infection, et de lasensibilité du germe en cause.

Les comprimés de LEVOFLOXACINE SUN peuvent également être utilisés enrelais d'un traitement intraveineux initial de lévofloxacine chez les patientsayant montré une amélioration de leur état; compte-tenu de la bioéquivalencedes formes parentérale et orale, une même posologie peut être utilisée.

Les recommandations sur la posologie LEVOFLOXACINE SUN sont lessuivantes :

Posologie chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance dela créatinine > 50 ml/min)

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min)

1 Aucune dose supplémentaire n'est nécessaire après hémodialyse oudialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire étant donné que lalévofloxacine n'est pas métabolisée significativement par le foie et estprincipalement excrétée par les reins.

Population âgée

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez la personne âgée,autre que celle dépendant de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 «Tendinites et ruptures de tendons}) et « Allongement del'intervalle QT»).

Population pédiatrique

LEVOFLOXACINE SUN est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents enpériode de croissance (voir rubrique 4.3).

Les comprimés de LEVOFLOXACINE SUN doivent être avalés sans les croquer etavec une quantité suffisante de liquide. Ils peuvent être divisés au niveaude la barre de cassure pour adapter la dose. Les comprimés peuvent être prispendant ou entre les repas. Les comprimés de LEVOFLOXACINE SUN doivent êtrepris au moins deux heures avant ou après les sels de fer, les sels de zinc, lesantiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium, ou la didanosine(se­ulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenantde l'aluminium ou du magnésium), et l'administration de sucralfate, étantdonné la survenue possible d'une diminution de l'absorption (voirrubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

Les comprimés de lévofloxacine ne doivent pas être utilisés:

· chez les patients hypersensibles à la substance active, à toute autrequinolone ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· chez les patients épileptiques,

· chez les patients ayant des antécédents de tendinopathies liées àl'administration de fluoroquinolones,

· chez les enfants ou les adolescents en période de croissance,

· pendant la grossesse,

· chez les femmes qui allaitent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de la lévofloxacine doit être évitée chez les patientsayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisationan­térieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voirrubrique 4.8). Le traitement de ces patients par la lévofloxacine devra êtreinstauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et aprèsévaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir égalementrubrique 4.3).

Risques de résistance

Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdentsouvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. Enconséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement desinfections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultatsbacté­riologiques n'aient confirmé la sensibilité de la bactérie à lalévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans letraitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).

La lévofloxacine peut être utilisée dans le traitement des sinusitesaiguës bactériennes et dans les exacerbations aiguës de bronchite chroniquelorsque ces infections ont été correctement diagnostiquées.

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones – pathogène leplus fréquemment responsable des infections urinaires – varie au sein del'Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération laprévalence locale de la résistance de E.coli aux fluoroquinolones.

Maladie du charbon:

L'utilisation chez l'Homme se base sur les données de sensibilité in vitrode Bacillus anthracis, sur les données expérimentales animales ainsi que surdes données limitées chez l'Homme. Le médecin en charge du traitement doit seréférer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant letraitement de la maladie du charbon.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellemen­tirréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,por­tant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples(musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolo­nes,indépendam­ment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Letraitement par la lévofloxacine doit être immédiatement interrompu dès lespremiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patientsdoivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Tendinite et ruptures des tendons

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement maispas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenirdès les premières 48 heures du traitement par les quinolones etfluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs moisaprès l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendonest augmenté chez les patients âgés, les patients présentant uneinsuffisance rénale, les patients recevant des doses quotidiennes de1 000 mg, les patients ayant reçu des greffes d’organes solides et ceuxtraités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent, l’utilisation­concomitante de corticoïdes doit être évitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux,in­flammation), le traitement par la lévofloxacine doit être interrompu et lerecours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteintsdoivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Lescorticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie­apparaissent.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ousanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurssemaines après le traitement), peut être le signe d'une diarrhée associée àClostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d'une formelégère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévèreétant la colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il estimportant d'envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhéegrave pendant ou après le traitement par lévofloxacine. Si une DACD estsuspectée ou confirmée, la lévofloxacine doit être arrêtée immédiatementet un traitement approprié doit être instauré sans retard. Les médicamentsinhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situationclinique.

Patients prédisposés aux crises convulsives

Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuventdéclencher des crises convulsives. La lévofloxacine est contre-indiquée chezles patients ayant des antécédents d'épilepsie (voir rubrique 4.3) et, commeles autres quinolones, doit être utilisée avec la plus grande prudence chezles patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitement concomitantpar des substances actives abaissant le seuil épileptogène, telles que lathéophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives (voir rubrique4.8), le traitement par lévofloxacine doit être interrompu.

Patients présentant un déficit en G-6-phosphate déshydrogénase

Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphatedéshy­drogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiques lorsqu'ilssont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doitêtre utilisée chez ces patients, la survenue potentielle d'une hémolyse està surveiller.

Insuffisants rénaux

Étant donné que la lévofloxacine est excrétée principalement par lesreins, la dose de LEVOFLOXACINE SUN doit être adaptée chez les patientsinsuf­fisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Réactions d'hypersensibilité

La lévofloxacine peut provoquer des réactions d'hypersensibilité graves,potenti­ellement fatales (allant par exemple de l'angioœdème jusqu'au chocanaphylac­tique), occasionnellement dès la première prise (voir rubrique 4.8).Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leurmédecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d'urgenceappro­priées.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyseépider­mique toxique (NET,également appelée syndrome de Lyell), le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS), qui pourraient mettre en jeu le pronostic vitalou entraîner le décès, ont été rapportés avec la lévofloxacine (voirrubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent êtreinformés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis êtreétroitement surveillés. En cas d’apparition de signes et symptômesévocateurs de telles réactions, la lévofloxacine doit être interrompueim­médiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient adéveloppé une réaction grave, telle qu’un SSJ, une NET ou un syndrome DRESSavec l’utilisation de la lévofloxacine, le traitement par lévofloxacine nedoit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Troubles de la glycémie

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant àla fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés, généralementchez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par unhypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par insuline. Des cas decoma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, unesurveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).

Prévention de la photosensibili­sation

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec lalévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pass'exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UVartificiels (par exemple lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement etdans les 48 heures suivant l'arrêt du traitement afin d'éviter unephotosensi­bilisation.

Patients traités par antivitamines K

Du fait d'une possible augmentation des résultats des tests de coagulation(PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine enassociation avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine), les tests decoagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrésen même temps (voir rubrique 4.5).

Réactions psychotiques

Des réactions psychotiques ont été rapportées chez des patients recevantdes quinolones, dont la lévofloxacine. Dans de très rares cas, elles ontconduit à des pensées suicidaires et des actes d'auto-agression, parfoisaprès seulement une seule prise de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Dans lecas où le patient développe ces réactions, la lévofloxacine doit êtrearrêtée et des mesures appropriées doivent être mises en place. La prudenceest recommandée si la lévofloxacine doit être utilisée chez des patientspsycho­tiques ou chez des patients ayant des antécédents psychiatriques.

Allongement de l'intervalle QT

La prudence est recommandée lors d'un traitement par fluoroquinolones, dontla lévofloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risques connuspour allonger l'intervalle QT tels que, par exemple:

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allongerl'inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe lA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple,l'hypo­kaliémie, l'hypomagnésémie),

· des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, uninfarctus du myocarde, une bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l'intervalle QTc. Par conséquent, la prudence estrecommandée lors d'un traitement par fluoroquinolones, dont la lévofloxacine,dans ces populations. (Voir rubriques 4.2 Personnes âgées, 4.5,4.8 et 4.9)

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles et sensitivo-motrices, se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblessemuscu­laire, ont été rapportées chez des patients traités par des quinoloneset des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un étatpotentiellement irréversible, les patients traités par la lévofloxacine­doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre letraitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensationde brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaireappa­raissent (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatobiliaires

Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisancehé­patique mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalementchez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes, par exemple unesepticémie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés d'arrêterle traitement et de contacter leur médecin si des signes et des symptômesd'at­teintes hépatiques apparaissent tels qu'une anorexie, un ictère, desurines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.

Exacerbation d'une myasthénie

Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocageneuromus­culaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patientsatteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décèset le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur lemarché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez despatients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez lespatients ayant des antécédents connus de myasthénie.

Troubles de la vision

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestationo­culaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques4.7 et 4­.8).

Infections secondaires

L'utilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée,peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infectionsecondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doiventêtre prises.

Interférence avec les examens biologiques

Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d'opiacés dansles urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut êtrenécessaire de confirmer la présence d'opiacés par une méthode de détectionplus spécifique.

La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis etpeut donc donner des résultats faussement négatifs dans le diagnosticbac­tériologique de la tuberculose.

Anévrisme et dissection aortique, et régurgitation/in­compétence desvalves cardiaques

Les études épidémiologiques font état d’un risque accru d’anévrismeet de dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi quede régurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise defluoroquino­lones,.Des cas d’anévrisme et de dissection aortiques, parfoiscompliqués par une rupture (y compris fatale), et derégurgitati­on/incompéten­ce de l’une des valves cardiaques ont étésignalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voirrubrique 4.8).

· Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utiliséesqu'après une évaluation attentive des bénéfices potentiels et des risquesencourus, et qu’après avoir envisagé d’autres options thérapeutiques encas d’ antécédents familiaux confirmés d’anévrisme, ou de valvulopathie­cardiaque congénitale, ou en cas d’anévrisme aortique et / ou de dissectionaortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e) diagnostiqué(e),ou en présence d’autres facteurs de risque ou conditions prédisposant : àla fois à l'anévrisme ou la dissection aortique et à larégurgitati­on/l’incompéten­ce des valves cardiaques (par ex. troubles dutissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome vasculaired'Ehlers-Danlos, syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertensionar­térielle, polyarthrite rhumatoïde) ou encore

· à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troublesvasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes[maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren)ou encore

· à la régurgitation/l’in­compétence des valves cardiaques (par ex.endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture desvalves aortiques peut également être augmenté chez les patients traitéssimulta­nément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doitêtre recommandé auxpatients de contacter immédiatement un serviced’urgences médicales.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement unmédecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitationscar­diaques ou du développement d'un oedème de l'abdomen ou des membresinférieurs.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Sels de fer, sels de zinc, antiacides contenant du magnésium ou del'aluminium, didanosine

L'absorption de la lévofloxacine est significativement réduite lorsque dessels de fer, ou des antiacides contenants du magnésium ou de l'aluminium, ou ladidanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tamponscontenant de l'aluminium ou du magnésium) sont administrés en même temps queles comprimés de LEVOFLOXACINE SUN. L'administration concomitante defluoroquinolones avec des multivitamines contenant du zinc semble réduire leurabsorption orale. Il est recommandé que les préparations contenant des cationsdivalents ou trivalents, tels que les sels de fer, les sels de zinc, ou lesantiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium, ou la didanosine(se­ulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenantde l'aluminium ou du magnésium) ne soient pas administrés dans les 2 heuresavant ou après l'administration des comprimés de LEVOFLOXACINE SUN (voirrubrique 4.2).

Les sels de calcium ont un effet minime sur l'absorption orale de lalévofloxacine.

Sucralfate

La biodisponibilité des comprimés de LEVOFLOXACINE SUN estsignificati­vement réduite lorsque ceux-ci sont administrés en même temps quele sucralfate. Si le patient doit recevoir en même temps du sucralfate et duLEVOFLOXACINE SUN, il est préférable d'administrer le sucralfate 2 heuresaprès l'administration du comprimé de LEVOFLOXACINE SUN (voirrubrique 4.2).

Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires nonstéroïdiens comparables

Aucune interaction pharmacocinétique de la lévofloxacine avec lathéophylline n'a été trouvée dans une étude clinique. Cependant, unabaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolonessont administrées en même temps que la théophylline, des médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens ou d'autres médicaments abaissant leseuil épileptogène.

Les concentrations de lévofloxacine étaient d'environ 13 % supérieures enprésence de fenbufène que lorsqu'elle était administrée seule.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquemen­tsignificatif sur l'élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de lalévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou deprobénécide (34 %). Ceci s'explique par le fait que ces deux médicamentssont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine­.Toutefois, aux doses testées dans l'étude, les différences statistiquemen­tsignificatives des paramètres cinétiques n'ont probablement pas de pertinenceclinique.

Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est co-administrée avec desmédicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que leprobénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisantsrénaux.

Autres informations pertinentes

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétiquede la lévofloxacine n'était pas significativement affectée d'un point de vueclinique lorsqu'elle était administrée en même temps que les médicamentssu­ivants: carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33 % lorsqu'elle étaitco-administrée avec la lévofloxacine.

Antivitamines K

Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou dessaignements, qui peuvent être sévères, ont été rapportés chez les patientstraités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple,la warfarine). En conséquence, les tests de coagulation doivent êtresurveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voirrubrique 4.4).

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT

La lévofloxacine, comme d'autres fluoroquinolones, doit être utilisée avecprudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allongerl'inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe lA et III, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voirrubrique 4.4 Allongement de l'intervalle QT).

Autres informations pertinentes

Dans une étude d'interactions pharmacocinétiques, la lévofloxacinen'af­fectait pas la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrattest pour le CYP1A2), indiquant que la lévofloxacine n'est pas un inhibiteur duCYP1A2.

Alimentation

Il n'existe pas d'interaction cliniquement significative avec les aliments.Les comprimés de LEVOFLOXACINE SUN peuvent donc être administrés sans tenircompte de l'alimentation

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis enévidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3.).

Cependant, en l'absence de donnée chez l'Homme et en raison d'un risque delésion du cartilage des articulations portantes de l'organisme en croissancepar les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, lalévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voirrubriques 4.3 et 5.3).

LEVOFLOXACINE SUN est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Iln'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la lévofloxacine dansle lait maternel; cependant d'autres fluoroquinolones sont excrétées dans lelait maternel. En l'absence de donnée chez l'Homme et en raison d'un risque delésion du cartilage des articulations portantes de l'organisme en croissancepar les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, lalévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les femmes qui allaitent (voirrubriques 4.3 et 5.3).

La lévofloxacine n'a pas perturbé la fertilité ou les performances dereproduction chez les rats.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets indésirables (par exemple, les étourdissemen­ts/vertiges,la somnolence, les troubles visuels) peuvent altérer la capacité du patient àse concentrer et à réagir, et ainsi peuvent constituer un risque dans lessituations où ces capacités sont d'une importance particulière (par exemple,la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines).

4.8. Effets indésirables

Les informations présentées ci-dessous sont basées sur les donnéesd’études cliniques menées sur plus de 8 300 patients et sur unel’expérience étendue acquise depuis la mise sur le marché.

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

a Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenirdès la première dose

b Les réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir dès lapremière dose

Les autres effets indésirables qui ont été associés à l’administrationde fluoroquinolones sont notamment :

· des crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie.

* De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,af­fectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples(notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurdes extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à desparesthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles dusommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ontété rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et defluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants(voir rubrique 4.4).

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués parune rupture (y compris fatale), et de régurgitation/in­compétence de l'unedes valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant desfluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

D'après les études de toxicité chez les animaux ou les études depharmacologie clinique réalisées à des doses supra-thérapeutiques, lessignes les plus importants attendus à la suite d'un surdosage aigu deLEVOFLOXACINE SUN comprimés sont des troubles du système nerveux central(SNC), tels qu'une confusion, des sensations vertigineuses, des troubles de laconscience, et des crises convulsives, un allongement de l'intervalle QT, ainsique des réactions gastro-intestinales telles que des nausées et des érosionsdes muqueuses.

Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, deshallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis lacommercialisation du médicament.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.Une surveillance de l'ECG doit être effectuée en raison d'un possibleallongement de l'intervalle QT. Des antiacides peuvent être utilisés pourprotéger la muqueuse gastrique. L'hémodialyse, notamment la dialysepéritonéale et la DPCA, ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacinede l'organisme. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques de la famille des quinolones,flu­oroquinolones, code ATC : J01MA12.

La lévofloxacine est un antibiotique de synthèse de la classe desfluoroquino­lones. Elle est l'énantiomère S (-) de la substance activeracémique ofloxacine.

Mécanisme d'action

En tant qu'agent antibactérien du groupe des fluoroquinolones, lalévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN- gyrase et sur latopoisomérase IV.

Relations PK/PD

L'activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre laconcentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice(CMI) ou du rapport entre l'aire sous la courbe (AUC), et la CMI.

Mécanisme de résistance

La résistance à la lévofloxacine s'acquiert par étapes successives parmutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type Il, l'ADNgyrase et la topoisomérase IV. D'autres mécanismes de résistance tels que desmécanismes d'imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonasae­ruginosa) et des mécanismes d'efflux peuvent également affecter lasensibilité à la lévofloxacine.

Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d'autres fluoroquinolonesest observée. Du fait du mécanisme d'action, il n'existe généralement pas derésistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classesd'anti­bactériens.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques recommandées par l'EUCAST pour lalévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilitéin­termédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souchesrésistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/L).

Concentrations critiques de l'EUCAST pour la lévofloxacine (version2.0,01–01–2012) :

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d'informations sur laprévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infectionssévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialiséprin­cipalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peutêtre mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistancelocale.

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES

(RESISTANCE ACQUISE ≥ 10%)

Bactéries aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus résistant à la méticilline#

Staphylococcus spp à coagulase négative

Bactéries aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Bactéries anaérobies

Bacteroides fragilis

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES

Bactéries aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium

# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent uneco-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presqueentièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenuesen 1 – 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100 %.

L'alimentation a peu d'effets sur l'absorption de la lévofloxacine.

Les conditions de l'état d'équilibre sont atteintes en 48 heures aprèsadministration de 500 mg une ou deux fois par jour.

Environ 30 à 40 % de la lévofloxacine sont liés aux protéinesplas­matiques.

Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est d'environ 100 Laprès des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une largedistribution dans les tissus de l'organisme.

Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueusebronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissupulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et lesurines.

En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquidecéphalo-rachidien est faible.

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant ladéméthyl-Iévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolitesre­présentent moins de 5 % de la dose et sont excrétés dans les urines. Lalévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversionchirale.

Après administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine estéliminée du plasma relativement lentement (t½ : 6 – 8 h). L'excrétionest essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée).

La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine aprèsune prise unique de 500 mg était de 175 +/-29,2 ml/min.

Il n'y a pas de différence majeure entre la pharmacocinétique de lalévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que lesvoies orale et intraveineuse sont interchangeables.

La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allantde 50 à 1 000 mg.

Sujets insuffisants rénaux

La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l'insuffisance­rénale. Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination et la clairancerénale sont réduites et les demi-vies d'élimination augmentent comme lemontre le tableau ci-dessous:

Pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal après une prise orale uniquede 500 mg

Personnes âgées

Il n'existe pas de différences significatives entre la pharmacocinétique dela lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l'exception desdifférences liées à la clairance de la créatinine.

Différences liées au sexe

Une analyse séparée pour des sujets masculins et féminins a montré desdifférences, petites à marginales, selon le sexe de la pharmacocinétique dela lévofloxacine. Il n'y a aucune preuve que ces différences liées au sexeaient une signification clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen dose unique, en administrations répétées, de cancérogénèse et detoxicité des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révéléde risque particulier pour l'Homme.

La lévofloxacine n'a pas provoqué d'altération de la fécondité ou de laperformance de reproduction chez les rats, et son seul effet sur les fœtusétait un retard de maturation résultant de la toxicité pour la mère.

La lévofloxacine n'a pas induit de mutations génétiques sur les cellulesbacté­riennes ou de mammifère mais a induit des aberrations chromosomiques dansdes cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro. Ces effets peuvent êtreimputés à l'inhibition de la topoisomérase II. Les essais in vivo(micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d'ADN,dominant létal) n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique.

Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique de lalévofloxacine seulement avec des doses très élevées. La lévofloxacine n'amontré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité, etelle réduisait le développement tumoral dans une étude dephotocarcino­génèse.

Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine présentait des effetssur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez les rats et leschiens. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Fumarate de stéaryle sodique, crospovidone, silice colloïdale anhydre,copovidone, cellulose microcristalline silicifiée

Pelliculage: OPADRY II Rose 31K34554 (lactose monohydraté, hypromellose,tri­acétate de glycérol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172),oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 3, 5, 7, 8, 10, 14, 50 ou 200 comprimés sous plaquettes formées àfroid (Aluminium/PVC).

50 ou 100 comprimés en flacon (HDPE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Une barre de sécabilité permet l'adaptation de la dose chez les patientsinsuf­fisants rénaux.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11–15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 395 800 5 0: 1 comprimé sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 395 801 1 1: 3 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 395 802 8 9: 5 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 395 803 4 0: 7 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 395 804 0 1: 8 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 395 805 7 9: 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 395 806 3 0: 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 395 808 6 9: 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 395 809 2 0: 50 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 575 603 3 1: 200 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).

· 34009 575 605 6 0: 100 comprimés en flacon (HDPE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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