LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidelévofoli­nique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.10 mg

Sous forme de lévofolinate de calcium pentahydraté

Pour 1 ml de solution.

5 ml de solution contiennent 50 mg d’acide lévoflinique sous forme delévofolinate de calcium pentahydraté

10 ml de solution contiennent 100 mg d’acide lévoflinique sous forme delévofolinate de calcium pentahydraté

17,5 ml de solution contiennent 175 mg d’acide lévoflinique sous formede lévofolinate de calcium pentahydraté

Excipient(s) à effet notoire : 1 ml contient 3,17 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

pH : 6,5 à 8,5.

Osmolarité : 270 à 300 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le lévofolinate de calcium est indiqué :

· En association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique

· Pour diminuer la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes del’acide folique tels que le méthotréxate dans le cas d’une utilisation enthérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez l’adulte et l’enfant. Enthérapie cytotoxique, cette procédure est communément appelée « sauvetagefoli­nique ».

4.2. Posologie et mode d'administration

En cas d’administration intraveineuse, pas plus de 80 mg de lévofolinatede calcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité decalcium contenue dans la solution.

En association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique

L’administration de lévofolinate de calcium doit être faite avant celledu 5‑fluorouracile et par voie veineuse exclusivement.

Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu’aucune posologien’ait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes etles personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé oumétastasé et sont donnés comme exemples.

· Schéma bi‑mensuel : lévofolinate de calcium 100 mg/m² en perfusionintra­veineuse de 2 heures, suivi d’une injection en bolus de5‑fluorouracile à 400 mg/m² et d’une perfusion de 5‑fluorouraci­le(600 mg/m²) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semainesaux jours 1 et 2.

· Schéma hebdomadaire : lévofolinate de calcium à 10 mg/m² parperfusion intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² en perfusionintra­veineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de5‑fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la finde la perfusion de lévofolinate de calcium.

· Schéma mensuel : lévofolinate de calcium à 10 mg/m² par injectionintra­veineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² en perfusion intraveineuse sur unepériode de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse enbolus de 425 ou 370 mg/m²de 5‑fluorouracile pendant 5 joursconsécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5‑fluorouracile, des modifications dela posologie du 5‑fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvents'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponseclinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information­produit du 5‑fluorouracile. Une réduction de la posologie du lévofolinate decalcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par leclinicien.

Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de laposologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en doseintermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schémaposologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et laméthode d'administration du lévofolinate de calcium, il est préférable de sereporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate endose intermédiaire ou forte.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémasutilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants:

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez lespatients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordresgastro‑in­testinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée. Des dosessupérieures à 12,5‑25 mg doivent être administrées par voie parentéralecar l'absorption entérale en lévofolinate de calcium est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administréà des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagéavec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendentprin­cipalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de lasurvenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelled'ex­crétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose delévofolinate de calcium est de 7,5 mg (3 ‑ 6 mg/m²) à donner entre12‑24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion deméthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant unepériode de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voieparentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de laforme orale.

En plus de l'administration de lévofolinate de calcium, des mesures visantà assurer l'excrétion rapide en méthotrexate (maintien d'un débit urinaireélevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement dusauvetage folinique. La fonction rénale doit être évaluée quotidiennementpar des mesures du taux de créatinine sérique.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante‑huit heuresaprès le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel deméthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate de calciumdoivent être adaptées selon le tableau suivant :

Antidote des antagonistes de l’acide folique, trimétrexate, triméthoprimeet pyriméthamine :

· Toxicité du triméthoprime:

o après arrêt du triméthoprime, administration de 1,5 à 5 mg par jourde lévofolinate de calcium jusqu'au retour à la normale de la numérationsanguine.

· Toxicité de la pyriméthamine:

o dans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'un traitement prolongéà faibles doses, 2,5 à 25 mg/j de lévofolinate de calcium doivent êtreadministrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguinespérip­hériques.

· Toxicité du trimétrexate:

o Prévention: le lévofolinate de calcium doit être administréquo­tidiennement lors du traitement par le trimétrexate et pendant 72 heuresaprès la dernière dose de trimétrexate. Le lévofolinate de calcium peutêtre administré soit par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/m² pendant5 à 10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale journalière de40 mg/m². Les doses journalières de lévofolinate de calcium doivent êtreajustées selon la toxicité hématologique du trimétrexate.

o Surdosage (survenue possible lors de l'administration de doses detrimétrexate supérieures à 90 mg/m² sans administration concomitante delévofolinate de calcium): après arrêt du trimétrexate, administration de20 mg/m² de lévofolinate de calcium par injection intraveineuse toutes les6 heures pendant 3 jours.

Population pédiatrique

En association avec le 5 fluorouracile en thérapie cytotoxique

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ces associations chezl’enfant.

Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)

Les lignes directrices précédentes peuvent servir d'exemple de schémasutilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants.

Pour administration intraveineuse et intramusculaire uniquement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit envitamine B12.

Lors de l'utilisation du lévofolinate de calcium en association avec le5‑fluorouracile ou le méthotrexate pendant la grossesse ou l'allaitement, seréférer à la rubrique 4.6 du Résumé des Caractéristiques du Produit desmédicaments contenant du méthotrexate et du 5‑fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique, lelévofolinate de calcium doit être administré avant le 5‑fluorouracile, etpar voie intraveineuse exclusivement.

Dans les autres utilisations, le lévofolinate de calcium doit êtreadministré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pasêtre administré par voie intrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés après administration par voieintrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal deméthotrexate.

L'utilisation de lévofolinate de calcium avec le méthotrexate ou le5‑fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directed'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapi­eanticancéreu­se.

Le traitement par le lévofolinate de calcium peut masquer une anémiepernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques‑in­hibiteurs directs ou indirects dela synthèse d'ADN conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine,mer­captopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas êtretraitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, la phénytoïne,la primidone, et des succinimides, il existe un risque d'augmentation de lafréquence des convulsions en raison de la diminution des concentration­splasmatiques de l'anti‑épileptique. Un suivi clinique, avec si possible unsuivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de ladose de l'anti‑épileptique, est recommandé pendant l'administration delévofolinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voir aussirubrique 4.5).

Le lévofolinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du5‑fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patientsaffaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, desmucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent êtredose‑limi­tantes.

Quand le lévofolinate de calcium et le 5‑fluorouracile sont utilisés enassociation, la dose de 5‑fluorouracile doit être réduite davantage en casde toxicité, que lorsque le 5‑fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5‑fluorouraci­le/lévofolina­te de calcium nedoit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômesde toxicité gastro‑intestinale, quelle que soit la sévérité, et cejusqu'à disparition complète de tous ces symptômes. La diarrhée pouvantêtre un signe de toxicité gastro‑intestinale, les patients qui présententune diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'àdisparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapideconduisant à une issue fatale peut se produire.

Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé deréduire les doses de 5‑FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes.Sont spécialement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et lespatients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent,des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seronttraités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie­préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des dosesréduites de 5‑fluorouracile.

Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du5‑fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant untraitement associant 5‑fluorouracile / lévofolinate de calcium et un apportcomplémen­taire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas êtreadministré en même temps, sauf dans le cas de protocoles particuliers.

Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité duméthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.

Le lévofolinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités nonhématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de laprécipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins.Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce duméthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénaleréversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter auRCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ouinduite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retardd'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes dosesou d'une utilisation prolongée de lévofolinate de calcium.

Des doses excessives de lévofolinate de calcium doivent être évitéespuisque cela peut atténuer l'activité antitumorale du méthotrexate,spé­cialement dans le cas de tumeurs du SNC où le lévofolinate de calciums'accumule après des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transportmembra­naire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque cesdeux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que leméthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale.

Plus l'intervalle de temps séparant l'administration du méthotrexate decelle du lévofolinate de calcium augmente, plus l'efficacité du lévofolinatede calcium à contrecarrer la toxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagiravec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avecl'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doittoujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire oudes toxicités cliniques sont observées.

Ce médicament contient du sodium.

· 5 ml de solution contiennent 0,7 mmol (ou 16 mg) de sodium.

· 10 ml de solution contiennent 1,4 mmol (ou 32 mg) de sodium.

· 17,5 ml de solution contiennent 2,4 mmol (ou 56 mg) de sodium.

A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodéstrict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec unantagoniste de l'acide folique, l'efficacité de l'antagoniste de l'acidefolique peut être réduite ou complètement neutralisée.

· Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone

Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteursenzy­matiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folatesreprésentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique, éventuellement des concentrations plasmatiques et,adaptation, s'il y a lieu, de la posologie de l'antiépileptique pendant lasupplémentation folique et après son arrêt (voir aussi rubriques4.4 et 4­.8).

· 5‑fluorouracile, tegafur, capécitabine

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du5‑fluorouracile.

L’utilisation concomitante de lévofolinate de calcium et de5‑fluorouracile a été montrée comme augmentant l’efficacité et latoxicité du 5‑fluorouracile (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chezla femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec lelévofolinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pasété menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifslorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit pas être administré qu'encas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pourla mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus.Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates estinitié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation àl'utilisation du lévofolinate de calcium pour diminuer leur toxicité oucontrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre‑indiqu­éependant la grossesse et est contre‑indiquée pendant l'allaitement; cecis'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate de calcium et du5-fluorouracile.

Veuillez‑vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pourles médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folateset du 5‑fluorouracile.

Le lévofolinate de calcium peut passer dans le lait maternel.

Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pendant l’allaitement sinécessaire en fonction des indications thérapeutiques, uniquement si lesbénéfices du médicament pour la mère sont plus importants que le dangerpotentiel pour le fœtus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'a pas été mis en évidence d’effet du lévofolinate de calcium surl'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classées en utilisant la convention suivante :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Troubles du système immunitaire

Très rare : réactions allergiques, y compris des réactionsanap­hylactiques/a­naphylactoïdes et de l'urticaire.

Troubles psychiatriques

Rare : insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.

Troubles gastro‑intestinaux

Rare : troubles gastro‑intestinaux après de fortes doses.

Troubles neurologiques

Rare : augmentation de la fréquence des crises chez les patientsépilep­tiques (voir aussi rubrique 4.5).

Troubles généraux et réactions au site d'injection

Peu fréquent : de la fièvre a été observée après l'administration d'unesolution injectable de lévofolinate de calcium.

En association avec le 5-fluorouracile, les effets indésirables sontfonction de la dose et du schéma d’administration du 5-fluorouracile.

Quelques soit le schéma posologique

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : aplasie médullaire, incluant des cas d’issue fatale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : mucite, incluant stomatite et cheilite. Des décès sontsurvenus à la suite de mucites.

Affection de la peau et du tissu sous‑cutané

Fréquent : érythro‑dysesthésie palmo‑plantaire

Schéma mensuel:

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent (>10%) : vomissements et nausées

Troubles généraux et affections au site d'administration

Très fréquent (>10%) : toxicité au niveau des muqueuses (sévère)

Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5‑fluorouraci­le(exemple neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire:

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent (> 10%): diarrhées avec un haut grade de toxicité, etdéshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, et pouvant conduireau décès.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu unedose de lévofolinate de calcium significativement plus élevée que la doserecommandée.

Cependant, des quantités excessives de lévofolinate de calcium peuventannuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5‑fluorouraci­le/lévofolina­te decalcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5‑fluorouraci­ledoivent être suivies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MEDICAMENTS DETOXIFIANTS DANS UN TRAITEMENTCYTOS­TATIQUE, code ATC : V03AF04.

L'acide folinique, dérivé de l'acide L-glutamique, est un mélangeracémique de dérivés dextrogyre et lévogyre.

LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA contient du lévofolinate de calcium qui estla forme lévogyre (L), forme active du racémique DL-acide folinique. Une dosed'isomère L correspond à la moitié de la dose du composé racémique DL.

L'efficacité et les effets indésirables de l'isomère L sont identiques àceux du composé racémique. Le lévofolinate de calcium est fréquemmentutilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistesdes folates, tels que le méthotrexate. Le lévofolinate de calcium et lesantagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire etentrent en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules, enstimulant l'efflux des antagonistes des folates. Il protège aussi les cellulesdes effets des antagonistes des folates par restauration du pool réduit enfolates. Le lévofolinate de calcium sert de source pré‑réduite de H4‑folate; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folateset être une source pour les diverses formes de coenzymes de l'acide folique. Lelévofolinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans la modulationbiochi­mique de la fluoropyridine (5‑FU) pour augmenter son activitécytoto­xique. Le 5‑FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clefimpliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calciumfavorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulai­re,stabilisant ainsi le complexe 5FU‑TS et augmentant l'activité. Enfin, lelévofolinate de calcium en intraveineux peut être administré pour laprévention et le traitement d'un déficit en folates quand celui‑ci ne peutêtre évité ou corrigé par l'administration d'acide folique par voie orale.Cela peut être le cas lors d'une nutrition parentérale totale et dans le casde troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitementdes anémies mégaloblastiques dues à une déficience en acide folique, lorsquel'admi­nistration par voie orale est impossible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, 65 à 75 % de la dose administréed'acide folinique est transformée en son métabolite actif, le5-méthyl-tétrahydrofolate. Le temps de demi‑vie terminal de l'acidefolinique sous forme lévogyre varie de 30 à 60 minutes. Le temps dedemi‑vie terminal du 5‑méthyl‑tétra­hydrofolate est d'environ 3 h.L'excrétion de l'acide folinique est majoritairement rénale sous forme de5 et 10 formyl-tétrahydrofolates inactifs.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n'y a pas de données précliniques considérées pertinentes pour lasécurité clinique hormis les données comprises dans les autres partiesdu RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré ou hydroxyde de sodium,eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Agents oxydants.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

18 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant dilution: à conserver à une température comprise entre +2°C et+8°C (au réfrigérateur).

Conserver les ampoules ou les flacons dans l'emballage extérieur d'origine,à l'abri de la lumière. Toutefois, la solution est stable pendant un mois àune température ne dépassant +25°C.

Après dilution dans du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 %: lastabilité physicochimique de la solution a été démontrée pendant 36 heuresà 25°C, à l'abri de la lumière.

Toutefois d'un point de vue microbiologique le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur et ne devraient pas dépasser 12 heures à une températurecomprise entre +2°C et +8°C, à l'abri de la lumière (ampoule ou flaconconservé dans l'emballage extérieur d'origine)

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml de solution en flacon en verre brun (type I) fermé par un bouchon enchlorobutyle et une capsule. Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

10 ml de solution en flacon en verre brun (type I) fermé par un bouchon enchlorobutyle et une capsule. Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

17,5 ml de solution en flacon en verre brun (type I) fermé par un bouchonen chlorobutyle et une capsule. Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament peut être dilué dans du chlorure de sodium 0,9 % ou duglucose 5 %.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 363 828‑1 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 1. Noncommerci­alisé.

· 384 562‑0 ou 34009 384 562 0 2 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de5. Non commercialisé.

· 363 830‑6 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10. Noncommer­cialisé.

· 363 831‑2 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 1. Noncommerci­alisé.

· 384 563‑7 ou 34009 384 563 7 0 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de5. Non commercialisé.

· 363 833‑5 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 10. Noncommer­cialisé.

· 363 834‑1 : 17,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 1. Noncommerci­alisé.

· 384 564‑3 ou 34009 384 564 3 1 : 17,5 ml en ampoule (verre). Boîtede 5. Non commercialisé.

· 363 836‑4 : 17,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10. Noncommer­cialisé.

· 369 548‑0 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1. Noncommerci­alisé.

· 384 410‑6 ou 34009 384 410 6 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîtede 5.

· 369 550‑5 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10. Noncommer­cialisé.

· 369 551‑1 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1. Noncommerci­alisé.

· 384 411‑2 ou 34009 384 411 2 3: 10 ml en flacon (verre). Boîtede 5.

· 369 553‑4 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10. Noncommer­cialisé.

· 369 554‑0 : 17,5 ml en flacon (verre). Boîte de 1. Noncommerci­alisé.

· 384 412‑9 ou 34009 384 412 9 1 : 17,5 ml en flacon (verre). Boîtede 5.

· 369 556‑3 : 17,5 ml en flacon (verre). Boîte de 10. Noncommer­cialisé.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

31 mars 2004

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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