LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - notice patient, effets secondaires, posologie

Dénomination du médicament

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pou­rperfusion

Acide lévofolinique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicamentcar elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votrepharmacien ou votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votremédecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi àtout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voirrubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LEVOFOLINATEDE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion?

3. Comment utiliser LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solutioninjectable/pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothéra­peutique : agents détoxifiants dans un traitementanti­néoplasique – code ATC : V03AF.

Utilisation de Lévofolinate de sodium medac en association avec leméthotrexate

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL solution injectable/pour perfusionappartient à la classe des médicaments appelés « antidotes ». Il s’agitde substances utilisées au cours des traitements contre le cancer (traitementcy­tostatique) afin de neutraliser la toxicité des cytostatiques.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC est utilisé au cours du traitement du cancer del’adulte et de l’enfant afin de diminuer la toxicité et neutraliserl’action de substances comme le méthotrexate qui inhibent l’action del’acide folique endogène (également connus sous le nom d’antagonistes del’acide folique). LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC peut également servir àtraiter une dose excessive en antagonistes de l’acide folique.

Utilisation de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC en association avec le5‑fluorouracile

On a montré que LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC augmente l’action de certainscytos­tatiques. C’est pourquoi on l’utilise également dans le cadre d’untraitement du cancer afin d’augmenter les effets sur les cellules cancéreusesd’un médicament appelé 5‑fluorouracile.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISERLEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pourperfusion?

N’utilisez jamais LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion :

· si vous êtes allergique à l’acide lévofolinique ou à l’un desautres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans larubrique 6.

· si vous avez une anémie pernicieuse ou une autre anémie due à unecarence en vitamine B12 ;

· en association avec le 5 fluorouracile dans le cas de contre-indicationsexis­tantes envers le 5 fluorouracile, en particulier si vous êtes enceinte ousi vous allaitez votre enfant ;

· en association avec le 5 fluorouracile si vous souffrez de diarrhéesévère.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avantd’utiliser Lévofolinate de sodium medac.

Général

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC sera uniquement utilisé en association avec le5‑fluorouracile ou le méthotrexate sous la surveillance directe d’unmédecin expérimenté dans le traitement du cancer.

L’acide lévofolinique ne doit jamais être administré dans le liquidecéphalo-rachidien (voie intrathécale), car des effets secondaires très gravesont été observés avec ce type de traitement.

Si vous recevez des substances cytotoxiques (qui tuent les cellules) commel’hydroxy­carbamide, la cytarabine, la mercaptopurine ou la tioguanine, il estpossible que vous souffriez de macrocytose (globules rouges de grande taille).Une telle macrocytose ne doit pas être traitée par l'acide lévofolinique.

Si vous êtes épileptique et que vous suivez un traitement à base decertains médicaments, comme le phénobarbital, la phénytoïne ou la primidone,il est possible que le nombre et la fréquence de vos crises augmentent. Ceteffet est dû à une diminution de la concentration en médicamentanti­épileptique dans votre plasma sanguin. Votre médecin vous demandera sansdoute de faire des analyses sanguines au cours de votre traitement par acidelévofolinique, ainsi qu’après l’arrêt du traitement. Ainsi, laconcentration en médicament antiépileptique dans votre plasma sanguin pourraêtre déterminée et, si nécessaire, la dose pourra être ajustée.

Précautions spéciales en cas d’utilisation de LEVOFOLINATE DE SODIUMMEDAC en association avec le méthotrexate

Votre médecin s’assurera que l’acide lévofolinique n’est jamaisadministré en même temps qu'un antagoniste de l’acide folique (ex.méthotrexate), car cela pourrait diminuer les effets thérapeutiques del'antagoniste.

Votre médecin évitera également l’utilisation de doses excessivesd’acide lévofolinique afin de ne pas gêner l'activité antitumorale duméthotrexate.

Cependant, un surdosage accidentel d’antagoniste de l’acide folique commele méthotrexate sera traité immédiatement comme une urgence médicale.

Si vous avez déjà souffert d’un problème de la fonction rénale, d’unemauvaise hydratation ou si vous prenez des médicaments contre l’inflammationou la douleur (anti-inflammatoires non stéroïdiens, ex. ibuprofène,di­clofénac ou un médicament de la famille des salicylates comme unacétylsalicylate, ex. aspirine), l’élimination du méthotrexate peut êtreretardée par une accumulation de liquides, ex. dans la cavité péritonéale oudans l’espace entre le thorax et les poumons.

Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de LEvofolinate de sodiummedac ou une administration prolongée peuvent être indiquées.

Un retard de l’élimination du méthotrexate peut à son tour avoir unimpact sur la fonction rénale et augmenter la concentration sanguine enméthotrexate.

Dans ce cas, il est possible de vous administrer également des doses plusfortes de Lévofolinate de sodium medac ou d’augmenter la périoded’admi­nistration de l’acide lévofolinique.

Précautions spéciales en cas d’utilisation de LEvofolinate de sodiummedac en association avec le 5‑fluorouracile

En cas d'association avec le 5‑fluorouracile, l'acide lévofolinique peutaugmenter le risque de toxicité du 5‑fluorouracile. Les manifestations lesplus fréquentes pouvant s’avérer dose-limitantes sont :

· une diminution du nombre de globules blancs,

· une inflammation des muqueuses (ex. muqueuses de la bouche et/ou del’estomac),

· des diarrhées.

Si vos selles sont liquides à deux reprises chaque jour et/ou si voussouffrez d’une inflammation de la muqueuse de l’estomac (ulcères légers àmodérés), consultez immédiatement votre médecin.

Vous ne recevrez jamais de 5‑fluorouracile en même temps que l’acidelévofo­linique, ni ne continuerez ce type de traitement si vous avez des effetssecondaires touchant les voies digestives, quelle que soit la sévérité dessymptômes.

En particulier, si vous souffrez d’une diarrhée, le médecin voussurveillera très attentivement, car votre état pourrait se détériorer trèsrapidement et entraîner des effets secondaires très graves. Votre médecin nedébutera ou reprendra votre traitement associant acide lévofolinique et5‑fluorouracile qu’une fois les symptômes gastro-intestinaux complètementdis­parus.

Les patients âgés ou affaiblis ou les patients ayant suivi uneradiothérapie dans le passé devront prendre des précautions spécifiques, carl’acide lévofolinique peut augmenter le risque de toxicité par le5‑fluorouracile.

Autres médicaments et LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris oupourriez prendre tout autre médicament.

L’effet des médicaments suivants peut être influencé en cas detraitement simultané par LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC : phénobarbital,pri­midone, phénytoïne, succinimide (médicaments pour le traitement del’épilepsie). Votre médecin pourra contrôler les concentrations sanguinesde ces médicaments et modifier votre dose afin d’éviter une augmentation desconvulsions (crises).

Si LEvofolinate de sodium medac est administré en même temps que leméthotrexate, il est possible qu’il empêche ce médicament de fonctionnerco­rrectement.

Une utilisation simultanée de LEvofolinate de sodium medac et de5‑fluorouracile augmentera l’efficacité et les effets indésirables du5‑fluorouracile.

Lorsque Lévofolinate de sodium medac est administré en même temps qu’unantagoniste de l’acide folique (ex. cotrimoxazole, pyriméthamine) il estpossible de voir une réduction, voire une neutralisation totale del’efficacité de l’antagoniste de l’acide folique.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris oupourriez prendre tout autre médicament.

L’effet des médicaments suivants peut être influencé en cas detraitement simultané par LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC : phénobarbital,pri­midone, phénytoïne, succinimide (médicaments pour le traitement del’épilepsie). Votre médecin pourra contrôler les concentrations sanguinesde ces médicaments et modifier votre dose afin d’éviter une augmentation desconvulsions (crises).

Si Lévofolinate de sodium medac est administré en même temps que leméthotrexate, il est possible qu’il empêche ce médicament de fonctionnerco­rrectement.

Une utilisation simultanée de Lévofolinate de sodium medac et de5‑fluorouracile augmentera l’efficacité et les effets indésirables du5‑fluorouracile.

Lorsque LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC est administré en même temps qu’unantagoniste de l’acide folique (ex. cotrimoxazole, pyriméthamine) il estpossible de voir une réduction, voire une neutralisation totale del’efficacité de l’antagoniste de l’acide folique.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusionavec des aliments

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ouplanifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre cemédicament.

Il semble improbable que votre médecin vous demande de prendre/d’uti­liserun antagoniste de l’acide folique ou du 5‑fluorouracile si vous êtesenceinte ou que vous allaitez. Cependant, si vous avez pris/utilisé unantagoniste de l’acide folique pendant votre grossesse ou votre allaitement,ce médicament (LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC) peut être utilisé pour enréduire les effets indésirables.

Grossesse

Il n’existe aucun argument en faveur d’effets délétères duLEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC au cours de la grossesse.

Si vous êtes enceinte, vous ne pourrez recevoir du méthotrexate que si lesbénéfices du traitement sont largement supérieurs aux risques potentielsencourus par votre enfant.

Si vous recevez du méthotrexate malgré votre grossesse, il n’existe pasde limitation quant à l’utilisation du lévofolinate disodique pour diminuerla toxicité ou neutraliser les effets du méthotrexate.

Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas recevoir de traitement ASSOCIANTLEVO­FOLINATE DE SODIUM MEDAC et 5‑fluorouracile.

Allaitement

Vous devez stopper l’allaitement avant de débuter un traitement parméthotrexate ou 5‑fluorouracile.

Lévofolinate de sodium medac peut être utilisé seul au cours del’allaitement lorsque cela est considéré comme nécessaire.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n’existe aucun argument en faveur d’une influence sur la capacité àconduire des véhicules ou à utiliser des machines en cas d’utilisation deLEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC seul. Votre état général aura une influence bienplus importante que les effets dus au LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solutioninjectable/pour perfusion?

La préparation et l’administration de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC doiventuniquement être menées par des professionnels de santé ayant suivi uneformation appropriée.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC doit toujours être administré dans une veine,soit tel quel en cas d’injection, soit dilué en cas de perfusion.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC ne doit pas être administré dans le liquidecéphalo-rachidien (voie intrathécale).

Dose de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC permettant d’éviter lesmanifestations d’intoxication dans le cadre d’un traitement parméthotrexate

Si vous recevez une dose de méthotrexate supérieure à 500 mg/m² desurface corporelle au cours de votre traitement du cancer, vous devrezégalement recevoir de l’acide lévofolinique par la suite. Avec des doses de100 mg/m² à 500 mg/m² de méthotrexate, votre médecin pourra envisagerl’ad­ministration d’acide lévofolinique.

Votre médecin vérifiera que la dose correcte correspondant à votre étatvous a été administrée.

Dose de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC permettant d’augmenter les effetscytotoxiques du 5‑fluorouracile

Il existe différents schémas posologiques possibles en cas de traitementassociant LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC et 5‑fluorouracile (schémahebdoma­daire, schéma bimensuel et schéma mensuel).

Votre médecin s’assurera que la dose correcte correspondant à votre étatvous est administrée selon le schéma posologique qui convient.

Si vous avez utilisé plus de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL,solution injectable/pour perfusion que vous n’auriez dû

Des quantités excessives de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC pourraient annulerl’efficacité des antagonistes de l’acide folique comme le méthotrexate. Encas de surdosage dans le cadre d’un traitement associant 5‑fluorouracile etLEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC, suivre les instructions concernant un surdosagepar 5‑fluorouracile.

Si vous oubliez d’utiliser LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL,solution injectable/pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament,demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacie ou à votreinfirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effetsindésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez toutle monde.

Si vous ressentez un effet indésirable quel qu’il soit, veuillez eninformer votre médecin immédiatement et discuter avec lui des dispositions àprendre.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :

· fièvre

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :

· difficultés à dormir (insomnies), agitation et dépression après defortes doses.

· problèmes digestifs (après de fortes doses).

· augmentation de la fréquence des convulsions (crises) chez les patientsépilep­tiques.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000) :

· réaction allergique sévère – vous pourriez présenter une éruptioncutanée soudaine avec démangeaisons (urticaire), un gonflement des mains, despieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge(pouvant entraîner des difficultés à avaler ou à respirer) et vous pourriezavoir l’impression d’être sur le point de vous évanouir.

· Cet effet indésirable est grave. Vous pourriez avoir besoin d’une priseen charge médicale en urgence.

Lévofolinate disodique en association avec du 5‑fluorouracile :

Si vous recevez de l’acide lévofolinique en association avec un traitementanti­cancéreux contenant des fluoropyrimidines, le risque que vous souffriez deseffets indésirables suivants liés à cet autre médicament est plusimportant.

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) :

· diminution du nombre de cellules sanguines (y compris affections engageantle pronostic vital).

· inflammation des muqueuses de l’intestin et de la bouche (des affectionsengageant le pronostic vital se sont produites).

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :

· rougeur et gonflement de la paume des mains ou de la plante des piedspouvant provoquer une desquamation de la peau (syndrome main-pied).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles) :

· augmentation du taux d’ammoniac dans le sang.

En général, le profil de sécurité dépend du schéma posologique du5‑fluorouracile adopté, étant donné la possibilité d’aggravation destoxicités dues au 5‑fluorouracile.

Schéma mensuel

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) :

· vomissements, nausées.

Aucune aggravation des autres toxicités dues au 5‑fluorouracile (ex.neurotoxicité) n’a été observée.

Schéma hebdomadaire

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) :

· diarrhée sévère et déshydratation pouvant être due à la diarrhée,abou­tissant à une hospitalisation pour traitement, voire au décès.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votremédecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussià tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vouspouvez également déclarer les effets indésirables directement via le systèmenational de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et desproduits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux dePharmacovigi­lance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantaged’in­formations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solutioninjectable/pour perfusion?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée surl’étiquette et la boîte après « EXP ». La date de péremption faitréférence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

Après mélange au fluorouracile ou après dilution dans une solution dechlorure de sodium à 0,9 % ou une solution glucosée à 5 %, la stabilitéphysico-chimique a été démontrée pendant 72 heures à 20 – 25 °C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilutionréalisée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées etvalidées.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les orduresménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments quevous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protégerl’envi­ronnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion

· La substance active est :

Acidelévofoli­nique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........50,00 mg

Sous forme de lévofolinatedi­sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­..........54,65 mg

Pour 1 mL de solution.

Un flacon de 1 mL de solution contient 54,65 mg de lévofolinate disodique,équ­ivalent à 50 mg d'acide lévofolinique.

Un flacon de 4 mL de solution contient 218,6 mg de lévofolinate disodique,équ­ivalent à 200 mg d'acide lévofolinique.

Un flacon de 9 mL de solution contient 491,85 mg de lévofolinatedi­sodique, équivalent à 450 mg d'acide lévofolinique.

· Les autres composants sont :

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparationsin­jectables.

Qu’est-ce que LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solutioninjec­table/pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC est une solution injectable/pour perfusiontran­sparente, incolore à légèrement jaune en flacon en verre incolore (typeI) d’une contenance de1 mL, 4 mL ou 9 mL, muni d’un bouchon de caoutchoucbro­mobutyl avec une capsule de type flip-off® en aluminium. Boîtes de 1 ou5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

medac s.a.s.

23 rue Pierre Gilles de Gennes

69007 Lyon

FRANCE

Fabricant

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace EconomiqueEuropéen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace EconomiqueEuropéen sous les noms suivants :

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnelsde santé :

Instructions d’utilisation et de manipulation de LEVOFOLINATE DESODIUM MEDAC

La préparation de la solution pour perfusion doit se dérouler dans desconditions d’asepsie.

La solution injectable/pour perfusion peut être diluée dans une solution dechlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution glucosée à 5 %.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC est compatible avec le 5‑fluorouracile.

N’utiliser que les solutions limpides, sans particules visibles.

A usage unique exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doitêtre éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Voie intraveineuse.

Durée de conservation après première ouverture ou dilution

Après mélange au 5‑fluorouracile ou après dilution dans une solution dechlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution glucosée à 5 %, lastabilité physico-chimique a été démontrée pendant 72 heures à 20 –25 °C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilutionréalisée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées etvalidées.

Posologie et mode d’administration

Augmentation de la cytotoxicité du 5‑fluorouracile

Différents schémas et différentes doses peuvent être utilisés, sansqu’aucune dose n’ait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas posologiques suivants ont été utilisés chez l’adulte et lesujet âgé dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique etsont donnés à titre d’exemple.

Schéma bimensuel : acide lévofolinique à 100 mg/m² (= 109,3 mg/m² delévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse de deux heures, suivid’une injection en bolus de 400 mg/m² de 5‑fluorouracile et d’uneperfusion de 5‑fluorouracile (600 mg/m²) de 22 heures sur 2 joursconsécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² delévofolinate disodique) par injection en bolus ou 100 à 250 mg/m² d’acidelévofo­linique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² de lévofolinate disodique) enperfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de5‑fluorouracile en injection intraveineuse en bolus en milieu ou en fin deperfusion de lévofolinate disodique.

Schéma mensuel : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² delévofolinate disodique) en injection intraveineuse en bolus ou 100 à250 mg/m² d’acide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² delévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de2 heures immédiatement suivi d’une injection intraveineuse en bolus de425 ou de 370 mg/m² de 5‑fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

En cas d'association au 5‑fluorouracile, une modification de la dose de5‑fluorouracile et des intervalles sans traitement peut s’avérernécessaire en fonction de l’état du patient, de la réponse clinique et dela toxicité dose-limitante telle qu'indiquée dans l’information produit du5‑fluorouracile. Une réduction de la dose de lévofolinate disodique n’estpas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par leclinicien.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de cesassociations.

Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de laposologie et de la méthode d’administration du méthotrexate en doseintermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schémaposologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et laméthode d’administration du lévofolinate disodique, il est préférable dese reporter au protocole appliqué lors de l’administration du méthotrexateen dose intermédiaire ou forte.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d’exemple de schémasutilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez lespatients ayant des syndromes de malabsorption ou d’autres désordresgastro-intestinaux quand l’absorption entérale n’est pas assurée.

Des doses supérieures à 12,5 – 25 mg d’acide lévofolinique doiventêtre administrées par voie parentérale, car l’absorption entérale enlévofolinate disodique est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administréà des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagéavec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendentprin­cipalement du type et de la dose de la thérapie par méthotrexate, de lasurvenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelled’ex­crétion du méthotrexate. En règle générale, la première dosed’acide lévofolinique est de 7,5 mg (3 – 6 mg/m²) à administrer entre12 ‑ 24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion deméthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant unepériode de 72 heures. Après l’administration de plusieurs doses par voieparentérale, le traitement peut être réorientié vers l’utilisation de laforme orale.

En plus de l’administration de lévofolinate disodique, des mesures visantà assurer l’excrétion rapide du méthotrexate sont importantes.

Ces mesures comprennent :

a. Une alcalinisation des urines afin d’assurer un pH urinaire supérieurà 7,0 avant la perfusion de méthotrexate (afin d’augmenter la solubilitédu méthotrexate et de ses métabolites).

b. Un maintien du débit urinaire entre 1800 et 2000 cc/m²/24 h paradministration orale ou intraveineuse accrue de liquides aux jours 2, 3 et4 suivant le traitement par méthotrexate.

c. La concentration en méthotrexate plasmatique, l’urée sanguine et lacréatininémie seront mesurées aux jours 2, 3 et 4.

Ces mesures devront être répétées jusqu’à obtention d’un taux deméthotrexate plasmatique inférieur à 10‑7 mol (0,1 µM).

Un retard d’excrétion du méthotrexate peut être observé chez certainspatients. Cet effet peut être dû à un troisième secteur liquidien (commedans le cas d’une ascite ou d’un épanchement pleural), à une insuffisancerénale ou à une mauvaise hydratation. Dans de telles circonstances, des dosesplus fortes de lévofolinate disodique ou une administration prolongée peuventêtre indiquées. Les patients montrant un ralentissement d’élimination­précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisancerénale réversible.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré 48 heures après ledébut de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexateest > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate disodique doivent êtreadaptées en fonction du tableau suivant :

Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début del’administration du méthotrexate	Acide lévofolinique additionnel à administrer toutes les 6 heures durant48 heures ou jusqu’à des niveaux de méthotrexate inférieurs à0,05 µmol/l
≥ 0,5 µmol/l	7,5 mg/m²
≥ 1 µmol/l	50 mg/m²
≥ 2 µmol/l	100 mg/m²

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