LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pou­rperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidelévofoli­nique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........50,00 mg

Sous forme de lévofolinatedi­sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­.........54,65 mg

Pour 1 mL de solution.

Un flacon de 1 mL de solution contient 54,65 mg de lévofolinate disodique,équ­ivalent à 50 mg d'acide lévofolinique.

Un flacon de 4 mL de solution contient 218,6 mg de lévofolinate disodique,équ­ivalent à 200 mg d'acide lévofolinique.

Un flacon de 9 mL de solution contient 491,85 mg de lévofolinatedi­sodique, équivalent à 450 mg d'acide lévofolinique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution transparente, légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le lévofolinate disodique est indiqué :

· pour diminuer la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes del’acide folique tels que le méthotrexate dans le cas d’une utilisation enthérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez l’adulte etl’enfant ;

· en association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’utilisation combinée du lévofolinate disodique et du 5‑fluorouracileest réservée aux médecins expérimentés dans l’utilisation combinée desfolinates et du 5‑fluorouracile en traitement cytotoxique.

Différents schémas et différentes doses peuvent être utilisés, sansqu’aucune dose n’ait été démontrée comme étant optimale. Les schémasposologiques suivants ont été utilisés chez l’adulte et le sujet âgé dansle traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique et sont donnés àtitre d’exemple.

Schéma bimensuel : acide lévofolinique à 100 mg/m² (= 109,3 mg/m² delévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse de deux heures, suivid’une injection en bolus de 400 mg/m² de 5‑fluorouracile et d’uneperfusion de 5‑fluorouracile (600 mg/m²) de 22 heures sur 2 joursconsécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² delévofolinate disodique) par injection intraveineuse en bolus ou 100 à250 mg/m² d’acide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² delévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de2 heures plus 500 mg/m² de 5‑fluorouracile en injection intraveineuse enbolus en milieu ou en fin de perfusion de lévofolinate disodique.

Schéma mensuel : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² delévofolinate disodique) en injection intraveineuse en bolus ou 100 à250 mg/m² d’acide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² delévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de2 heures immédiatement suivi d’une injection intraveineuse en bolus de425 ou de 370 mg/m² de 5‑fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

En cas d'association au 5‑fluorouracile, une modification de la dose de5‑fluorouracile et des intervalles sans traitement peut s’avérernécessaire en fonction de l’état du patient, de la réponse clinique et dela toxicité dose-limitante telle qu'indiquée dans l’information produit du5‑fluorouracile. Une réduction de la dose de lévofolinate disodique n’estpas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par leclinicien.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de cesassociations.

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de laposologie et de la méthode d’administration du méthotrexate en doseintermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schémaposologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et laméthode d’administration du lévofolinate disodique, il est préférable dese reporter au protocole appliqué lors de l’administration du méthotrexateen dose intermédiaire ou forte.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d’exemple de schémasutilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez lespatients ayant des syndromes de malabsorption ou d’autres désordresgastro-intestinaux quand l’absorption entérale n’est pas assurée.

Des doses supérieures à 12,5–25 mg d’acide lévofolinique doivent êtreadministrées par voie parentérale, car l’absorption entérale enlévofolinate disodique est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administréà des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagéavec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendentprin­cipalement du type et de la dose de la thérapie par méthotrexate, de lasurvenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelled’ex­crétion du méthotrexate. En règle générale, la première dosed’acide lévofolinique est de 7,5 mg (3–6 mg/m²) à administrer entre12–24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion deméthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant unepériode de 72 heures. Après l’administration de plusieurs doses par voieparentérale, le traitement peut être réorientié vers l’utilisation de laforme orale.

En plus de l’administration de lévofolinate disodique, des mesures visantà assurer l’excrétion rapide du méthotrexate sont importantes.

Ces mesures comprennent :

a. Une alcalinisation des urines afin d’assurer un pH urinaire supérieurà 7,0 avant la perfusion de méthotrexate (afin d’augmenter la solubilitédu méthotrexate et de ses métabolites).

b. Un maintien du débit urinaire entre 1800 et 2000 cc/m²/24 h paradministration orale ou intraveineuse accrue de liquides aux jours 2, 3 et4 suivant le traitement par méthotrexate.

c. La concentration en méthotrexate plasmatique, l’urée sanguine et lacréatininémie seront mesurées aux jours 2, 3 et 4.

Ces mesures devront être répétées jusqu’à obtention d’un taux deméthotrexate plasmatique inférieur à 10–7 mol (0,1 µM).

Un retard d’excrétion du méthotrexate peut être observé chez certainspatients. Cet effet peut être dû à un troisième secteur liquidien (commedans le cas d’une ascite ou d’un épanchement pleural), à une insuffisancerénale ou à une mauvaise hydratation. Dans de telles circonstances, des dosesplus fortes de lévofolinate disodique ou une administration prolongée peuventêtre indiquées. Les patients montrant un ralentissement d’élimination­précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisancerénale réversible.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré 48 heures après ledébut de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexateest > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate disodique doivent êtreadaptées en fonction du tableau suivant :

Le lévofolinate disodique est administré par voie intraveineuse, soit telquel (non dilué) en cas d’injection, soit dilué en cas de perfusion. Lelévofolinate disodique ne doit pas être administré par voieintrathécale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Le lévofolinate disodique n’est pas indiqué dans le traitement del’anémie pernicieuse ou d’autres anémies dues à une carence en vitamineB12. Bien que des rémissions hématologiques soient possibles, lesmanifestations neurologiques restent progressives.

L’utilisation combinée du lévofolinate disodique et du 5‑fluorouraci­len’est pas indiquée en cas :

· de contre-indications existantes au 5‑fluorouracile,

· de diarrhée sévère.

Un traitement associant lévofolinate disodique et 5‑fluorouracile ne doitpas être initié, ni maintenu chez des patients présentant des symptômes detoxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité observée, et cejusqu’à disparition complète des symptômes. Les patients qui présententune diarrhée doivent faire l’objet d’une surveillance attentive jusqu’àdisparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapideconduisant au décès peut se produire (voir également les rubriques 4.2,4.4 et 4.5).

Concernant l’utilisation du lévofolinate disodique associé auméthotrexate ou au 5‑fluorouracile au cours de la grossesse ou del’allaitement, voir la rubrique 4.6, ainsi que les résumés descaractéristiques du produit des médicaments contenant du méthotrexate et du5‑fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le lévofolinate disodique doit être administré par voie intraveineuse­exclusivement, soit tel quel (non dilué) en cas d’injection, soit dilué encas de perfusion. Il ne doit jamais être administré par voieintrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés après administration par voieintrathécale de lévofolinate disodique à la suite d’un surdosageintrat­hécal de méthotrexate.

Général

L’utilisation de lévofolinate disodique avec le méthotrexate ou le5‑fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directed’un clinicien expérimenté dans l’utilisation des agents dechimiothérapie cancéreuse.

Le traitement par le lévofolinate disodique peut masquer une anémiepernicieuse ou d’autres anémies résultant d’une carence envitamine B12.

Un grand nombre de médicaments cytotoxiques – inhibiteurs directs ouindirects de la synthèse d’ADN – conduisent à des macrocytoses(hy­droxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, tioguanine). De tellesmacrocytoses ne doivent pas être traitées par le lévofolinate disodique.

Patients épileptiques

Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, phénytoïne,pri­midone et succinimides, il existe un risque d’augmentation de la fréquencedes convulsions en raison de la diminution des taux plasmatiques desmédicaments antiépileptiques. Un suivi clinique, avec si possible un suivi desconcentrations plasmatiques et, si nécessaire, un ajustement de la dose dumédicament antiépileptique est recommandé pendant l’administration dulévofolinate disodique et après l’arrêt du traitement (voirrubrique 4.5).

Lévofolinate disodique/5‑flu­orouracile

En cas d’association avec le 5‑fluorouracile, le profil de toxicité du5‑fluorouracile peut être potentialisé, voire modifié par le lévofolinatedi­sodique, en particulier chez les patients âgés ou affaiblis. Lesmanifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, desstomatites et/ou des diarrhées pouvant s’avérer dose-limitantes. Lorsque lelévofolinate disodique et le 5‑fluorouracile sont utilisés en association,la dose de 5‑fluorouracile doit être réduite d’avantage en cas detoxicité que lorsque le 5‑fluorouracile est utilisé seul.

Des toxicités gastro-intestinales sont plus fréquemment observées etpeuvent être plus sévères, voire menacer le pronostic vital (en particulieren cas de stomatite et de diarrhée). Le traitement des cas sévères consisteen l’interruption de l’administration du 5‑fluorouracile et dulévofolinate disodique associée à un traitement de soutien par voieintraveineuse.

Un traitement associant folinate disodique et 5‑fluorouracile ne doit êtreni initié, ni maintenu chez des patients présentant des symptômes detoxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité observée, et cejusqu’à disparition complète des symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, lespatients qui présentent une diarrhée doivent faire l’objet d’unesurveillance attentive jusqu’à disparition complète des symptômes, car unedétérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire.En cas de diarrhée et/ou stomatite, il est conseillé de réduire la dose de5‑fluorouracile jusqu’à disparition complète de ces symptômes. Sontparticulière­ment prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et lespatients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent,des précautions particulières devront être prises lors du traitement de cetype de patients.

Il est impératif d’indiquer aux patients de consulter immédiatement leurmédecin traitant en cas de stomatite (ulcères légers à modérés) et/ou dediarrhée (selles liquides) deux fois par jour (voir également larubrique 4.2).

Des précautions particulières devront être prises lors du traitement dessujets âgés, des patients affaiblis ou des patients ayant reçu uneradiothérapie préliminaire, car le risque de toxicité chez ce type depatients peut s’avérer plus important ; il est recommandé de débuter letraitement avec une dose réduite de 5‑fluorouracile chez ce type depatients.

Lévofolinate disodique/mét­hotrexate

Le lévofolinate disodique ne doit pas être administré en même tempsqu’un antagoniste de l'acide folique antinéoplasique (ex. méthotrexate) dansle but de modifier ou d'enrayer une toxicité clinique, car l'effetthérape­utique de l’antagoniste peut être annulé, sauf dans le cas d'unsurdosage d'antagoniste de l'acide folique (voir ci-dessous).

Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité duméthotrexate, consulter le résumé des caractéristiques du produit duméthotrexate.

Un surdosage accidentel par un antagoniste des folates, tel que leméthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plusl’intervalle de temps entre l’administration du méthotrexate et celle dulévofolinate disodique est grand, plus l’efficacité du lévofolinatedi­sodique à neutraliser la toxicité diminue. Le suivi de la concentration­sérique en méthotrexate est essentiel dans la détermination de la doseoptimale et de la durée du traitement par lévofolinate disodique. Un retardd’excrétion du méthotrexate peut être dû à un troisième secteurliquidien (comme dans le cas d’une ascite ou d’un épanchement pleural), àune insuffisance rénale, à une mauvaise hydratation ou à l’administrati­ond’anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylates.

Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de lévofolinatedi­sodique ou une administration prolongée peuvent être indiquées.

Le lévofolinate disodique n’a aucun effet sur les toxicitésnon-hématologiques du méthotrexate, telles que la néphrotoxicité résultantde la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveaurénal. Les patients qui présentent un ralentissement de l’élimination­précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisancerénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (sereporter au résumé des caractéristiques du produit du méthotrexate). Laprésence d’une insuffisance rénale préexistante ou induite par leméthotrexate est potentiellement associée à un retard d’excrétion duméthotrexate et peut augmenter le besoin de doses plus fortes ou d’uneutilisation prolongée du lévofolinate disodique.

Des doses excessives de lévofolinate disodique doivent être évitées, carelles peuvent affaiblir l’activité antitumorale du méthotrexate, enparticulier dans le cas des tumeurs du SNC où le folinate disodiques’accumule suite à des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transportmembra­naire implique également une résistance au sauvetage folinique puisqueces deux médicaments partagent le même système de transport.

La possibilité que le patient prenne d’autres médicaments pouvantinteragir avec le méthotrexate (ex. tout médicament pouvant interférer avecl’élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l’albumine sérique)doit toujours être prise en compte en cas d'anomalies des tests de laboratoireou de toxicités cliniques.

Excipient(s) à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le lévofolinate disodique est un antidote des antagonistes de l’acidefolique, comme le méthotrexate. Suite à l’utilisation de méthotrexate, unsurdosage par lévofolinate disodique peut entraîner une perte de l’effet duméthotrexate (« excès de sauvetage »).

L’administration concomitante de lévofolinate disodique et d’unantagoniste de l’acide folique (ex. cotrimoxazole, pyriméthamine) entraîneune réduction de l’efficacité de l’antagoniste de l’acide folique, voireune neutralisation totale.

Il a été montré que l’administration concomitante de lévofolinatedi­sodique et de 5‑fluorouracile amplifie l’efficacité et la toxicité du5‑fluorouracile. Des diarrhées pouvant engager le pronostic vital ont étéobservées en cas d’administration combinée de 600 mg/m² de5‑fluorouracile (bolus en intraveineuse une fois par semaine) et delévofolinate disodique. Lorsque le lévofolinate disodique et le5‑fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5‑fluorouraciledoit être davantage réduite que lorsque le 5‑fluorouracile est utilisé seul(voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

Le lévofolinate disodique peut diminuer l’effet des substancesanti­épileptiques : phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides, etpeut augmenter la fréquence des convulsions (une diminution des tauxplasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observéedu fait de l’augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont undes cofacteurs) (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En clinique, les données, provenant d’études bien conduites, menées chezla femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l’animal, aucuneétude de toxicité du lévofolinate disodique sur la reproduction n’a étémenée. Rien n’indique que l’acide folinique induit des effets nocifslorsqu’il est administré pendant la grossesse. Pendant la grossesse, leméthotrexate ne doit être administré qu’en cas d’indications strictes,pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent êtreévalués vis‑à‑vis du danger potentiel pour le fœtus. Si un traitementpar le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré lagrossesse, il n’existe pas de limitation à l’utilisation du lévofolinatedi­sodique pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.

L’utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquéependant la grossesse et l’allaitement ; ceci s’applique aussi àl’utilisation combinée du lévofolinate disodique et du5‑fluorouracile.

Veuillez également consulter les résumés des caractéristiques du produitdes médicaments contenant du méthotrexate, d’autres antagonistes des folateset du 5‑fluorouracile.

On ne sait pas si le lévofolinate disodique est excrété dans le laitmaternel. Le lévofolinate disodique seul peut être utilisé au cours del’allaitement lorsque les indications thérapeutiques le justifient.

Cependant, le méthotrexate et le 5‑fluorouracile sont excrétés dans lelait maternel et ces deux substances actives sont contre-indiquées pendantl’alla­itement. L’allaitement doit être interrompu avant toute initiation dece type de traitement.

Aucune information n’est disponible concernant les effets de l’acidefolinique seul sur la fertilité et les fonctions générales dereproduction.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le lévofolinate disodique n’a aucun effet ou qu’un effet négligeablesur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.L’état général du patient aura une influence bien plus importante que leséventuels effets provoqués par le médicament lui-même.

4.8. Effets indésirables

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles)

Pour toutes les indications thérapeutiques

En association avec le 5‑fluorouracile :

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d’administrationdu 5‑fluorouracile utilisé en raison de l’augmentation des toxicitésinduites par le 5‑fluorouracile.

Schéma mensuel :

Pas d’augmentation des autres toxicités induites par le 5‑fluorouracile(ex. neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’a pas été rapporté de séquelles chez les patients ayant reçu unedose de lévofolinate disodique significativement plus élevée que la doserecommandée.

Il n’existe aucun antidote spécifique.

En cas d'utilisation du méthotrexate, un surdosage en lévofolinatedi­sodique peut conduire à une diminution de l'efficacité du méthotrexate («excès de sauvetage »).

En cas de surdosage de l’association de 5‑fluorouracile et delévofolinate disodique, suivre les instructions concernant un surdosage de5‑fluorouracile.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents détoxifiants dans un traitementanti­néoplasique, code ATC : V03AF.

L’acide folinique est le dérivé formyle de l’acide tétrahydrofoli­que,c'est-à-dire la forme active de l’acide folique. L’acide lévofolinique estl’isomère L biologiquement actif de la forme racémique de l’acidefolinique. Il est impliqué dans plusieurs processus métaboliques, y compris lasynthèse de la purine, la synthèse du nucléotide pyrimidine et lemétabolisme des acides aminés.

Motifs biochimiques du sauvetage folinique dans le cadre du traitement par leméthotrexate

L’acide lévofolinique est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicitéet neutraliser l’action des antagonistes des folates, comme le méthotrexate.L’a­cide lévofolinique et les antagonistes des folates partagent le mêmevecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport àl’intérieur des cellules en stimulant le flux sortant des antagonistes desfolates. Il protège également les cellules des effets des antagonistes desfolates en restaurant le pool de folates réduits. L’acide lévofolinique nerequiert aucune réduction par l’enzyme dihydrofolate réductase. Il sertainsi de source pré-réduite de H4-folate ; il peut par conséquent éviter leblocage des antagonistes des folates de la dihydrofolate réductase et être unesource pour les diverses formes de coenzymes de l’acide folique.

Motifs biochimiques d’association du lévofolinate disodique au5‑fluorouracile :

Le 5‑fluorouracile peut inhiber la synthèse de l’ADN en se fixant àl’enzyme thymidylate synthétase. L’association du lévofolinate disodiqueau 5‑fluorouracile entraîne la formation d’un complexe ternaire stablecomposé de thymidylate synthétase, de 5‑fluorodésoxy­uridine monophosphateet de 5,10‑méthylène tétrahydrofolate. On obtient ainsi un blocage accru dela thymidylate synthétase avec augmentation de l’inhibition de labiosynthèse de l’ADN entraînant une augmentation de la cytotoxicité parrapport au 5‑fluorouracile en monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie intraveineuse de la même dose molaire del’isomère actif, le lévofolinate disodique est bioéquivalent aulévofolinate de calcium et au racémate folinate disodique en termes deconcentrations plasmatiques en acide lévofolinique et en acide5‑méthyl­tétrahydrofoli­que, son métabolite actif principal.

La liaison protéique de l’acide lévofolinique est d’environ 27 %. Levolume de distribution est d’environ 17,5 litres.

La forme isomère active, l’acide lévofolinique (l’acideL‑5‑formyl-tétrahydrofolique), est rapidement métabolisée en acide5‑méthyl‑té­trahydrofolique dans le foie. On pense que cette conversionn’est pas liée à la présence de dihydrofolate réductase.

Environ 20 % d’une dose intraveineuse est excrétée sous forme d’acidelévofo­linique inchangée dans les urines. La clairance de l’acidelévofo­linique est d’environ 205 mL/min. Après administration intraveineuse,la demi-vie de l’acide lévofolinique et de son métabolite actif, l’acide5‑méthyl‑té­trahydrofoliqu­e, est de 0,5 heure et de 6,5 heures,res­pectivement.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les tests de toxicité sur une utilisation combinée au 5‑fluorouraci­len’ont pas été menés.

Aucune information supplémentaire pertinente pour le prescripteur non déjàincluse dans les autres rubriques du résumé des caractéristiques du produitn’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pourajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après mélange au 5‑fluorouracile ou après dilution dans une solution dechlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution glucosée à 5 % (voirrubrique 6.6), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant72 heures à 20–25 °C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilutionréalisée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 mL, 4 mL ou 9 mL de solution en flacon en verre incolore (type I) munid’un bouchon de caoutchouc bromobutyl avec une capsule de type flip-off® enaluminium ; boîte de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Lévofolinate de sodium medac est administré par voie intraveineuse, soittel quel en cas d’injection, soit dilué en cas de perfusion. La préparationde la solution pour perfusion doit se dérouler dans des conditions d’asepsie.La solution injectable/pour perfusion peut être diluée dans une solution dechlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution glucosée à 5 %.

Lévofolinate de sodium medac est compatible avec le 5‑fluorouracile.

N’utiliser que les solutions limpides, sans particules visibles.

A usage unique exclusivement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminée conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 383 897 9 1 : 1 mL en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 383 898 5 2 : 1 mL en flacon (verre), boîte de 5.

· 34009 383 899 1 3 : 4 mL en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 383 901 6 2 : 4 mL en flacon (verre), boîte de 5.

· 34009 383 902 2 3 : 9 mL en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 383 903 9 1 : 9 mL en flacon (verre), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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