LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL BIOGARAN 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........100 mi­crogrammes

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........20 mi­crogrammes

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : un comprimé contient 89,38 mg de lactoseanhydre.

Le pelliculage contient de la laque aluminique de rouge Allura C (E129) et dela lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose, rond, de diamètre 5,7 mm environ.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN doitêtre prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notammentses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque deTEV associé à LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN en comparaison auxautres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Prendre régulièrement et sans oubli 1 comprimé par jour au même momentde la journée, pendant 21 jours consécutifs avec un arrêt de 7 jours entrechaque plaquette.

Une hémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après laprise du dernier comprimé et peut se poursuivre après le début de laplaquette suivante.

· Absence de contraception hormonale le mois précédent :

· Prendre le 1er comprimé le 1er jour des règles.

· Relais d'un autre contraceptif hormonal estroprogestatif (contraceptif­hormonal combiné (CHC), anneau vaginal ou dispositif transdermique(pat­ch)) :

· Prendre le 1er comprimé le jour suivant la prise du dernier compriméactif du contraceptif précédent ou au plus tard le jour qui suit la périodehabituelle d'arrêt des comprimés.

Dans le cas de l’anneau vaginal ou du dispositif transdermique, prendre le1er comprimé le jour de retrait ou au plus tard le jour prévu pourl’application du nouveau dispositif ou du nouvel anneau.

· Relais d'une contraception progestative (pilule microdosée, injectable,implant, dispositif intra- utérin [DIU] contenant un progestatif) :

Le relais d'une contraception microdosée peut se faire à tout moment ducycle et LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN devra être débuté lelendemain de l'arrêt.

Le relais d'un implant ou d’un DIU se fait le jour du retrait, et le relaisd'un contraceptif injectable se fait le jour prévu pour la nouvelle injection.Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentaire decontraception pendant les 7 premiers jours de traitement.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre :

Il est possible de débuter LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARANimmédi­atement. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode complémentairede contraception.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre :

Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation du risquethrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pasêtre débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou uneinterruption de grossesse du deuxième trimestre. Si le traitement est commencéplus de 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse dudeuxième trimestre, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentairede contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours de traitement.Ce­pendant, si des relations sexuelles ont déjà eu lieu, il convient des'assurer de l'absence de grossesse avant le début de prise de contraceptiforal estroprogestatif ou d'attendre les premières règles.

· En cas d'allaitement : voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d’oubli d’un ou plusieurs comprimés.

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubliparticu­lièrement si cet oubli augmente l'intervalle de temps entre le derniercomprimé de la plaquette en cours et le 1er comprimé de la plaquettesuivante.

· Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suiventl'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le comprimé oublié, etpoursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivant à l'heurehabituelle.

· Si l'oubli d'un comprimé est constaté plus de 12 heures après l'heurenormale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plus assurée.

Les deux règles de base suivantes s’appliquent en cas d’oubli de prendredes comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours.

2. La prise ininterrompue de comprimés pendant 7 jours est requise pourobtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Les conseils suivants seront donc donnés en pratique :

Semaine 1

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense, mêmesi cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle.

Elle devra aussi utiliser simultanément une contraception mécaniquecomplé­mentaire (exemple, un préservatif) pendant les 7 jours suivants. En casde rapports sexuels au cours des 7 jours qui précédent, la possibilitéd’une grossesse doit être envisagée. Le risque de grossesse est d'autantplus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la datede l'oubli est proche du début de la plaquette.

Semaine 2

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense, mêmesi cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement les 7 jours qui précédent lecomprimé oublié, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesurescontra­ceptives complémentaires. Toutefois, si plusieurs comprimés ont étéoubliés, il sera recommandé à la femme d’utiliser une autre méthode decontraception pendant 7 jours.

Semaine 3

Le risque de diminution de l'efficacité contraceptive est maximal comptetenu de l’approche de la période de 7 jours sans comprimés. Toutefois, ilest possible d’empêcher la réduction de l’efficacité contraceptive enmodulant la prise de comprimés. Il ne sera donc pas nécessaire de prendre desmesures contraceptives complémentaires si l’on suit l’une des alternativesci-dessous, à condition que tous les comprimés aient été pris correctementpendant les 7 jours qui précèdent le comprimé oublié. Toutefois, si celan’est pas le cas, il sera recommandé à la femme de suivre la première desdeux alternatives et d’utiliser simultanément une autre méthode decontraception pendant les 7 jours suivants.

1. La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense,même si cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps.Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle.

Elle commencera la plaquette suivante immédiatement après avoir pris ledernier comprimé de la plaquette courante, c'est-à-dire qu’il n’y aura pasd’interruption entre les plaquettes. L’apparition d’une hémorragie deprivation avant la fin de la deuxième plaquette est peu probable mais desspottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies sont possibles lesjours de prise des comprimés.

2. Il pourra aussi être conseillé à la femme d’arrêter de prendre lescomprimés de la plaquette courante. Dans ce cas, elle devra observer unepériode sans comprimés de 7 jours maximum, y compris les jours où elle aoublié de prendre les comprimés, et continuer ensuite avec la plaquettesuivante.

Si la femme a oublié des comprimés et n’a pas d'hémorragie de privationpendant la première période normale sans comprimé, la possibilité d’unegrossesse devra être envisagée.

En cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète; desmesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

· Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures suivant la prisedu comprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès quepossible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 12 heuresqui suivent l'heure habituelle de prise.

· Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que cellesdonnées pour les oublis de comprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2.«Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés»).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise descomprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) à partird'une autre plaquette.

Pour retarder la survenue des règles, la femme doit commencer une nouvelleplaquette immédiatement après avoir terminé la plaquette précédente, sansinterruption. Les règles peuvent être retardées aussi longtemps qu'on lesouhaite, mais jamais au-delà de la fin de la seconde plaquette. Au cours decette période, la femme peut présenter des métrorragies ou des spottings.LEVO­NORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN peut ensuite être repris de façonrégulière après la période habituelle de 7 jours sans comprimés.

Pour décaler ses règles à un autre jour de la semaine, on peut conseillerà la femme de raccourcir la prochaine période d'interruption sans comprimésdu nombre de jours souhaité. Plus on raccourcit la phase d'interruption, plusle risque d'absence d'hémorragie de privation augmente et plus la femme risquede présenter une métrorragie ou un spotting pendant l'utilisation de laplaquette suivante (exactement comme lorsque l'on cherche à retarder lesrègles).

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les conditions suivantes. En cas d’apparition d’une des affectionssuivantes pour la première fois pendant la prise d’un contraceptif oral detype combiné, l’utilisation de contraceptifs oraux doit cesserimmédia­tement.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti- cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques fo­caux

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension artérielle sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

· Pancréatite ou antécédents de pancréatite associée à unehypertrigly­céridémie importante;

· Affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatiquesévère, en l’absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne;

· Tumeur maligne hormono-dépendante, diagnostiquée ou suspectée (exemple:des organes génitaux ou des seins);

· Aménorrhée d’étiologie inconnue ;

· Saignements vaginaux non diagnostiqués;

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN est contre-indiquée enassociation avec le millepertuis (voir rubrique 4.5) ;

· L’utilisation concomitante de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARANet des médicaments contenant l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir, leglécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir estcontre-indiquée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En raison de la présence de lécithine de soja, ce médicament estcontre-indiqué en cas d’allergie à l’arachide ou au soja.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement parLEVONORGES­TREL/ETHINYLES­TRADIOL BIOGARAN doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation deLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN doit être discutée entre lemédecin et la patiente.

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé pelliculé et Thrombose

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. La décision d’utiliser un CHC doitêtre prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurerqu’elle comprend le risque de TEV associé aux CHC, l’influence de sesfacteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV estmaximal pendant la première année d’utilisation. Certaines donnéesindiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHCaprès une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 61développeront une TEV sur une périoded’un an.

1 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post- partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN est contre-indiqué chez lesfemmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à unrisque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femmeprésente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation durisque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant

« Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARANest contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère oude multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé dethrombose artérielle (voir rubrique 4.3).

Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possibleque l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugédéfavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les CHC pourraient êtreassociés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez lesutilisatrices de CHC au long cours (> 5 ans). Il n'est cependant pas établisi ces pathologies sont dues à d'autres facteurs comme le comportement sexuelet le papillomavirus virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe unelégère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez lesfemmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 ans qui suivent l'arrêt du CHC.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices de CHC reste faible par rapport au risque global decancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de CHC, cette augmentation du risque soitdue à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques decette contraception ou à l'association des deux. Les cancers du seindiagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évoluéscliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayantjamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie (par exemple : adénomehépatique, hyperplasie nodulaire focale), et dans de plus rares cas encore, destumeurs malignes du foie ont été rapportées chez des utilisatrices­de CHC.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous CHC,la survenue de douleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation duvolume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquerune tumeur hépatique.

L'utilisation de CHC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradi­ol)diminue le risque de cancer de l'endomètre et de l'ovaire. Ceci demande àêtre confirmé avec les CHC plus faiblement dosés.

Hypertriglycé­ridémie

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'un CHC.

Hypertension artérielle

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous CHC mais elle était rarement cliniquementsig­nificative. Une interruption immédiate du CHC n'est justifiée que dans cesrares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant un CHC doit faire interrompre celle-ci.

Le CHC pourra éventuellement être repris après normalisation des chiffrestensionnels par un traitement antihypertenseur.

Affections hépatiques

La survenue d’anomalies hépatiques aigues ou chroniques peut nécessiterl’arrêt du CHC jusqu’à la normalisation des paramètres hépatiques.

Angiœdème

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-œdème héréditaire ou acquis.

Intolérance au glucose/Diabète

Les CHC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl'insuline et la tolérance au glucose; il n'est cependant pas obligatoire demodifier le traitement chez des diabétiques utilisant un CHC faiblement dosé(contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestra­diol). Les femmes diabétiquesdoivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors del'instauration d'un CHC.

Autres

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter le CHC.

La survenue ou l’aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des CHC, bien que laresponsabilité des CHC n’ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû àune cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique,hy­poacousie par otosclérose, états dépressifs.

Des cas d’aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladiede Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous CHC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépressif, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous CHC doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayonsultra-violets.

Une attention particulière devra être portée aux patientes ayant unehyperprolac­tinémie.

Excipients à effet notoire

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Le pelliculage contient de la laque aluminique de rouge Allura C (E129) quipeut provoquer des réactions allergiques.

Si vous êtes allergique à l’arachide ou au soja, ne pas utiliser cemédicament.

Avant l'instauration ou la reprise d’un traitement parLEVONORGES­TREL/ETHINYLES­TRADIOL BIOGARAN, une recherche complète desantécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit êtreeffectué et la présence d’une grossesse doit être exclue La pressionartérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, enayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises engarde (voir 4.4.). Il est important d’attirer l’attention des patientes surles informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris lerisque associé à LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN comparé à celuiassocié aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs derisque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs oraux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA)et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

L’utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

Lors des essais cliniques chez les patients présentant une infection auvirus de l’hépatite C (VHC) traités par des médicaments contenantl’as­sociation d’ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et le dasabuvir, avecou sans la ribavirine, des augmentations des transaminases (ALAT) plus de5 fois au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) se sont produitesde manière significativement plus fréquente chez les femmes utilisant desmédicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les contraceptifshor­monaux combinés (CHCs). Des élévations des ALAT ont également étéobservées avec des médicaments antiviraux contre l’hépatite C, contenant duglécaprévir/pi­brentasvir et du sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir(voir rubriques 4.3 et 4.5).

L'efficacité d'une CHC peut être réduite en cas d'oubli de comprimésactifs (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2)ou de prise concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs oraux, en particulier au cours des premiers mois.Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ilspersistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclureune tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l'intervalle libre. Si la contraception orale a été suivie telleque décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte. Cependant, si la contraception orale n'a pas été suivie correctementavant l'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragiesde privation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer del'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraception.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions entre les estro-progestatifs et d’autres substancespeuvent conduire à une augmentation ou une diminution des concentration­splasmatiques d’estro-progestatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs peutprovoquer une augmentation de l’incidence des saignements intermenstruels etéventuellement réduire l’efficacité du contraceptif estro-progestatif.

· Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, enraison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent êtreéventuellement graves (survenue d'une grossesse).

· Dasabuvir

Augmentation de l’hépatotoxicité.

Ombitasvir/Pa­ritaprévirAugmen­tation de l’hépatotoxicité.

· Intéraction pharmacodynamique

L’administration concomitante de médicaments contenant l’associationom­bitasvir/ paritaprévir/ri­tonavir, le dasabuvir, avec ou sans ribavirine, leglécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir,peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques4.3. et 4­.4).

Par conséquent, les femmes utilisant LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­BIOGARAN doivent adopter une autre méthode contraceptive (par ex, contraceptionu­niquement progestative ou méthodes non-hormonales) avant de commencer letraitement avec ces médicaments. LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARANpeut être repris 2 semaines après l’arrêt de ces médicaments.

· Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone,car­bamazépine, eslicarbazépine, oxcarbazépine), rifabutine, rifampicine,e­favirenz, névirapine, dabrafénib, enzalutamide.

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

· Lamotrigine (voir aussi ci-dessous Associations nécessitant desprécautions d’emploi)

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Éviter de mettre en route une contraception orale pendant la périoded’ajustement posologique de la lamotrigine.

· Modafinil

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive pendant le traitement etun cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil, en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique.

Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthodecontra­ceptive.

· Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Aprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir,rito­navir, saquinavir et tipranavir.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal due à l’augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

· Topiramate

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : risquede diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrationsen estrogène.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

· Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs, avec pourconséquence un risque d’inefficacité.

· Pérampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ 12 mg/j : risque de diminution del’efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

· Ulipristal

Risque d'antagonisme des effets du progestatif.

Ne pas reprendre un traitement estroprogestatif moins de 12 jours aprèsl'arrêt de l'ulipristal.

· Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

· Griséofulvine

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

· Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors dela mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

· Rufinamide

Diminution modérée des concentrations d’éthinylestradiol. Utiliser depréférence une autre méthode contraceptive, en particulier de typemécanique.

· Elvitégravir

Diminution des concentrations d’éthinylestradiol, avec risque de moindreefficacité contraceptive. De plus, augmentation des concentrations duprogestatif.

Utiliser un estroprogestatif contraceptif avec au moins 30 µgd’éthiny­lestradiol.

· Aprépitant

Diminution des concentrations de l’estroprogestatif ou du progestatif, avecrisque de moindre efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

· Bocéprévir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal par le bocéprévir.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association.

· Télaprévir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal par le télaprévir.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association et deux cycles suivants.

· Etoricoxib

Augmentation des concentrations d’éthinylestradiol parl’étoricoxib.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé pelliculé n'est pas indiqué pendant la grossesse. En cas dedécouverte d’une grossesse sous ce médicament, son utilisation doitimmédiatement être interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n’ont pas révéléd’augmen­tation du risque d’anomalies congénitales chez les enfants nés defemmes ayant utilisé un contraceptif oral avant la grossesse.

Aucun effet tératogène n’a été observé lorsqu’un contraceptif oralcombiné a été pris par erreur en début de grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Allaitement

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée enraison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit êtreproposé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire et utiliser des machines n’aété réalisée. Il n’a pas été observé d’effets sur l’aptitude àconduire et à utiliser des machines chez les utilisatrices de CHC.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitementpar contraceptifs estroprogestatifs oraux :

Pour les effets indésirables graves, tels que les accidentsthrom­boemboliques veineux et artériels, les cancers du col de l’utérus, lescancers du sein et les tumeurs hépatiques malignes, voir rubrique 4.4.

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-œdème héréditaire ou acquis.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun rapport d'effets indésirables graves associés à unsurdosage. Les symptômes susceptibles d'être associés à un surdosage sontdes nausées, des vomissements et, chez les jeunes filles, une légèrehémorragie vaginale. Il n'existe pas d'antidote et le traitement estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes en associationfixe, code ATC : G03AA07.

(Système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Estroprogestatif combiné minidosé, monophasique. Indice de Pearl:0,69 pour cent années femmes.

L'efficacité contraceptive de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARANrésulte de trois actions complémentaires :

· au niveau de l'axe hypothalamohy­pophysaire par inhibition del'ovulation,

· au niveau de la glaire cervicale qui devient imperméable à la migrationdes spermatozoïdes,

· au niveau de l'endomètre, qui devient impropre à la nidation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le lévonorgestrel est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 2,3 ng/mlsont atteintes environ 1,3 heures après la prise d'un comprimé deLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN. La biodisponibilité est proche de100 %.

Le lévonorgestrel est lié à l'albumine sérique et à la globuline deliaison des hormones sexuelles (SHBG). Seulement 1,1 % de la concentration­sérique totale du médicament se trouve sous forme de stéroïde libre, environ65 % sont spécifiquement liés à la SHBG et environ 35 % sont liés defaçon non spécifique à l'albumine. L'augmentation de la concentration de SHBGinduite par l'éthinylestradiol influence la distribution relative dulévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. L'induction de laprotéine de liaison entraîne une augmentation de la fraction liée à la SHBGet une réduction de la fraction liée à l'albumine. Le volume de distributionap­parent du lévonorgestrel est de 129 L après une dose unique.

Le lévonorgestrel est entièrement métabolisé par les voies classiques dumétabolisme des stéroïdes. Sa clairance métabolique du sérum est de l'ordrede 1,0 ml/min/kg.

La concentration sérique de lévonorgestrel diminue selon deux phases. Laphase terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 25 heures. Lelévonorgestrel n'est pas excrété sous forme non modifiée. Ses métabolitessont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire (fèces) voisin de1:1. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

Lors d'une utilisation continue de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­BIOGARAN, les concentrations sériques de lévonorgestrel sont quasimentmulti­pliées par trois, pour atteindre un état d'équilibre au cours de laseconde moitié du cycle de traitement. Les paramètres pharmacocinétiques dulévonorgestrel sont influencés par le taux sérique de SHBG, qui augmente d'unfacteur 1,5 à 1,6 lors de l'utilisation d'œstradiol. Par conséquent, laclairance sérique et le volume de distribution sont légèrement plus faiblesà l'état d'équilibre (0,7 ml/min/kg et environ 100 L).

Après administration orale, l'éthinylestradiol est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 50 pg/mlsont atteintes environ 1 à 2 heures après la prise d'un comprimé deLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN. Au cours de l'absorption et dumétabolisme de premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est fortementméta­bolisé, de ce fait, la biodisponibilité orale moyenne est de l'ordre de45 % (variation individuelle: environ 20 à 65 %).

L'éthinylestradiol est lié en grande partie (environ 98 %), mais demanière non spécifique, à l'albumine sérique et induit une augmentation desconcentrations sériques en SHBG. Le volume de distribution apparent del'éthinyles­tradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

L'éthinylestradiol subit une conjugaison pré-systémique au niveau de lamuqueuse de l'intestin grêle et du foie. Il est principalement métabolisé parhydroxylation aromatique, formant des divers métabolites hydroxylés etméthylés qui sont présents sous forme de métabolites libres ou de conjuguésglucu­ronate ou sulfate dans le sérum. Sa clairance métabolique du sérum estde 2,3 à 7 ml/min/kg.

La concentration sérique d'éthinylestradiol diminue selon deux phases,caracté­risées par des demi-vies respectives de l'ordre de 1 heure et de10 à 20 heures.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Sesmétabolites sont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire de4:6 et leur demi-vie est d'environ 1 jour.

La concentration sérique d'éthinylestradiol est quasiment doublée lorsd'une utilisation continue de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL BIOGARAN. Enraison de la demi-vie variable de la phase terminale de sa clairance sérique etde l'administration quotidienne, l'état d'équilibre est atteint au boutd'environ une semaine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études précliniques (toxicité de doses répétées, génotoxicité,po­tentiel carcinogène et toxicité pour la reproduction) n'ont mis en évidenceaucun effet autre que ceux attendus à la lumière des profils hormonaux del'éthinyles­tradiol et du lévonorgestrel.

Il faut néanmoins garder à l'esprit que les stéroïdes sexuels sontsusceptibles de favoriser la croissance de certains tissus et de certainestumeurs hormono-dépendantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu : Lactose anhydre, povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY II rose 85G34459 : Poly(alcool vinylique), talc, dioxydede titane (E171), macrogol 3350, laque aluminique de rouge Allura C (E129),lécithine de soja (E322), oxyde de fer rouge (E172), laque aluminiqued’in­digotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium). Boîte de 1, 3 et6 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 175 3 1 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium), boîte de 1 plaquette.

· 34009 300 175 4 8 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium), boîte de 3 plaquettes.

· 34009 550 055 4 4 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium), boîte de 6 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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