LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL EG 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........100 mi­crogrammes

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20 mi­crogrammes

Pour un comprimé enrobé.

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 48,23 mg de lactose(sous forme de lactose monohydraté),14,384 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

Comprimé enrobé lisse, rond, rose, biconvexe d’une taille de 5,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG doit êtreprise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment sesfacteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEVassocié à LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG en comparaison aux autres CHC(Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés doivent être pris dans l’ordre indiqué sur la plaquette àpeu près à la même heure chaque jour, avec un peu de liquide si nécessaire.Prendre un comprimé par jour pendant 21 jours consécutifs. Entamer laplaquette suivante après une période de 7 jours sans comprimés, au cours delaquelle une hémorragie de privation survient généralement. Le saignementdébute généralement 2 à 3 jours après la prise du dernier comprimé et nese termine pas nécessairement avant le début de la plaquette suivante.

· aucune contraception hormonale antérieure (au cours du dernier mois)

La prise des comprimés doit débuter le premier jour du cycle naturel de lafemme (= le premier jour des règles).

Elle peut éventuellement débuter entre le deuxième et le cinquième jourmais, dans ce cas, une méthode contraceptive mécanique supplémentaire estrecommandée au cours des 7 premiers jours du premier cycle.

· relais d'un autre contraceptif hormonal combiné (contraceptif oralcombiné (COC), anneau vaginal, dispositif transdermique)

La prise de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé enrobé débutera de préférence le lendemain de laprise du dernier comprimé actif du COC précédent (ou après le retrait del'anneau vaginal ou du dispositif transdermique), mais au plus tard le jour quisuit la fin de la période habituelle sans comprimés (ou sans anneau vaginal ousans patch) ou le lendemain de la prise du dernier comprimé de placebo ducontraceptif hormonal précédent.

· relais d'une contraception utilisant un progestatif seul (pilule,injection, implant) ou d'un dispositif intra-utérin (DIU)

La femme peut débuter LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé à n'importe quel moment àpartir d'une micropilule (pour un implant ou un DIU, le jour de son retrait,pour un contraceptif injectable, le jour où l'injection suivante aurait dûavoir lieu), mais il convient dans tous les cas de lui conseiller d'utiliser uneméthode contraceptive supplémentaire mécanique pendant les 7 premiers joursde la prise des comprimés.

· après un avortement du premier trimestre

La prise des comprimés peut débuter immédiatement. Dans ce cas, aucuneautre mesure contraceptive n'est nécessaire.

· après un accouchement ou un avortement du 2ème trimestre

Pour l'allaitement maternel, voir la rubrique 4.6.

La prise des comprimés débutera 21 à 28 jours après l'accouchement oul'avortement du 2ème trimestre. Si elle débute plus tardivement, une méthodecontra­ceptive supplémentaire doit être utilisée pendant les 7 premiers joursde la prise des comprimés. Si la femme a déjà eu des rapports sexuels, ilconvient d'exclure une grossesse avant de commencer le COC actuel ou la femmedevra attendre les prochaines règles.

Les concentrations des deux hormones contenues dansLEVONORGES­TREL/ETHINYLES­TRADIOL EG 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé sont très faibles. En conséquence, la marge d'efficacitécon­traceptive est faible en cas d'oubli d'un comprimé. Si la femme prend uncomprimé avec un retard de moins de 12 heures, l'efficacité contraceptiven'est pas diminuée. Elle devra prendre le comprimé oublié dès qu'elle s'enrendra compte et prendra les comprimés suivants à l'heure habituelle.

Si elle prend un comprimé avec un retard de plus de 12 heures, lasécurité contraceptive pourra être réduite. Les deux règles de basesuivantes sont applicables en cas d'oubli de comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours.

2. Une inhibition efficace de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien nécessiteune prise ininterrompue des comprimés pendant 7 jours.

Par conséquent, les conseils suivants peuvent être donnés pour la pratiquequoti­dienne:

Semaine 1

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Enoutre, elle devra utiliser une contraception mécanique supplémentaire, despréservatifs par exemple, au cours des 7 jours qui suivent. Si des rapportssexuels ont eu lieu au cours des 7 jours qui précèdent l'oubli d'uncomprimé, il existe un risque de grossesse. Plus le nombre de comprimésoublié est important, plus l'on se rapproche de la période d'interruption sanscomprimés et plus le risque de grossesse augmente.

Semaine 2

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Sila femme a correctement pris ses comprimés au cours des 7 jours quiprécèdent le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­supplémentaire n'est nécessaire. Si elle n'a pas correctement pris sescomprimés ou si elle a oublié de prendre plusieurs comprimés, il fautrecommander des précautions contraceptives supplémentaires pendant les7 jours qui suivent.

Semaine 3

Le risque de moindre fiabilité contraceptive est important parce que l'on serapproche de la période de 7 jours sans comprimés. Il est cependant possibled'éviter la réduction de la protection contraceptive par un ajustement de ladose. Si l'on se conforme aux recommandations suivantes, il n'est pasnécessaire de recourir à des précautions contraceptives supplémentaires, àcondition que tous les comprimés aient été pris correctement au cours des7 jours qui précèdent le premier comprimé oublié. Si ce n'est pas le cas,la femme devra se conformer à la première de ces deux options et il lui faudraégalement recourir à des précautions contraceptives supplémentaires pendantles 7 jours qui suivent.

1. La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Laplaquette suivante est entamée aussitôt après avoir terminé la plaquette encours, donc sans arrêt entre 2 plaquettes. Il n'apparaîtra probablement pasd'hémorragie de privation avant la fin de la seconde plaquette, mais il estpossible que la patiente constate des spottings ou métrorragies au cours desjours de prise des comprimés.

2. Il est également possible de cesser de prendre les comprimés de laplaquette en cours. La femme doit alors respecter un arrêt de 7 jours maximumsans prendre aucun comprimé, incluant les jours où des comprimés ont étéoubliés, puis continuer en entamant la plaquette suivante.

Si la femme a oublié plusieurs comprimés et ne présente pas d'hémorragiede privation pendant la phase d'arrêt sans comprimés, il convient d'envisagerl'é­ventualité d'une grossesse.

En cas de symptômes gastro-intestinaux sévères, une absorption incomplètedes principes actifs est possible et des mesures contraceptives supplémentaires­doivent donc être prises.

Si des vomissements ou une diarrhée sévère surviennent dans les 3 à4 heures qui suivent la prise d'un comprimé, la femme doit appliquer lesconseils donnés en cas d'oubli d'un comprimé. Si la femme ne veut pas modifierson schéma normal de prise des comprimés, elle devra prendre les compriméssupplé­mentaires dans une autre plaquette.

Pour retarder la survenue des règles, la femme doit commencer une nouvelleplaquette immédiatement après avoir terminé la plaquette précédente, sansinterruption. Les règles peuvent être retardées aussi longtemps qu'on lesouhaite, mais jamais au-delà de la fin de la seconde plaquette. Au cours decette période, la femme peut présenter des métrorragies ou des spottings.LEVO­NORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé peut ensuite être repris de façon régulière après lapériode habituelle de 7 jours sans comprimés.

Pour décaler ses règles à un autre jour de la semaine, on peut conseillerà la femme de raccourcir la prochaine période d'interruption sans comprimésdu nombre de jours souhaité. Plus on raccourcit la phase d'interruption, plusle risque d'absence d'hémorragie de privation augmente et plus la femme risquede présenter une métrorragie ou un spotting pendant l'utilisation de laplaquette suivante (exactement comme lorsque l'on cherche à retarder lesrègles).

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs oraux combinés (COC) ne doivent pas être utilisés enprésence de l'une des pathologies citées ci-dessous. Si l'une de cespathologies apparaît pour la première fois au cours de l'utilisation d'un COC,il convient de cesser immédiatement d'utiliser le produit.

· présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]);

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S;

o intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4);

o risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine);

o affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]);

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique);

o antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux;

o risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires ;

§ hypertension artérielle sévère ;

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· antécédents de migraine avec symptômes neurologiques focaux ;

· pancréatite ou antécédents de pancréatite associée à unehypertrigly­céridémie importante ;

· présence ou antécédents de troubles hépatiques sévères, aussilongtemps que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas revenus àla normale ;

· présence ou antécédents de tumeur hépatique, bénigne oumaligne ;

· tumeur maligne hormono-dépendante, diagnostiquée ou suspectée (exemple:des organes génitaux ou des seins) ;

· hémorragie vaginale non diagnostiquée ;

· aménorrhée d'étiologie inconnue ;

· hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé est contre-indiquée en association avec le millepertuis (voirrubrique 4.5).

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG est contre-indiqué en administration­concomitante avec des médicaments contenant l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir, leglécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir(voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement parLEVONORGES­TREL/ETHINYLES­TRADIOL EG doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation deLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG doit être discutée entre le médecin etla patiente.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG, peut être jusqu’à deuxfois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associésau risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertationavec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEVassocié à LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG, l’influence de ses facteursde risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximalpendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquentégalement une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après uneinterruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime9 que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dudrospirénone, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 610 chez les femmes qui utilisentun CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG est contre-indiqué chez les femmesprésentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risqueélevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présenteplus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risquesoit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde(TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG estcontre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou demultiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé dethrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plusd’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soitsupérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte.Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas êtreprescrit (voir rubrique 4.3).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un oeil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement parLEVONORGES­TREL/ETHINYLES­TRADIOL EG, une recherche complète des antécédentsmédicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et laprésence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doitêtre mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant àl’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde(voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientessur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, ycompris le risque associé à LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Tumeurs

Un risque accru de cancer du col utérin chez les utilisatrices de COC àlong terme a été signalé dans certaines études épidémiologiques, mais oncontinue à se demander dans quelle mesure cette observation ne serait pasimputable à un biais lié au comportement sexuel et à d'autres facteurs telsque le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a démontré une légèreaugmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmesutilisant des COC. Ce risque disparaît progressivement dans les dix années quisuivent l'arrêt de l'utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez lesfemmes de moins de 40 ans, le nombre supérieur de cancers diagnostiqués chezles utilisatrices actuelles ou récentes de COC est faible par rapport au risqueglobal de cancer du sein. Ces études n'apportent aucun élément en faveurd'une relation de causalité. Cette augmentation du risque pourrait être due àun diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de COC, auxeffets biologiques de ces contraceptifs ou à une association des deux. Lescancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de COC ont égalementtendance à être cliniquement moins avancés que ceux enregistrés chez despatientes n'ayant jamais utilisé de COC.

Quelques rares cas de tumeurs hépatiques bénignes, et encore plus rarement,de tumeurs hépatiques malignes chez les utilisatrices de COC ont étérapportés. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs se sont manifestées par deshémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Le diagnosticdif­férentiel doit envisager une tumeur hépatique en cas de douleurs sévèresde la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation de volume du foie ou designes d'hémorragie intra-abdominale chez des patientes sous COC.

Autres pathologies

Les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou présentant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie courent un risque accru depancréatite lors d'utilisation de COC.

Bien que de faibles augmentations de la tension artérielle aient étédécrites chez un grand nombre de femmes utilisant des COC, les élévationscli­niquement significatives sont rares. L'arrêt immédiat des COC n'estjustifié que dans ces rares cas. Aucune relation systématique n'a étéétablie entre l'emploi de COC et une hypertension artérielle clinique.

Toutefois, si l'utilisation de COC chez des femmes hypertendues s'accompagnede valeurs constamment élevées de la pression artérielle ou d'uneaugmentation significative des chiffres tensionnels ne répondant pas autraitement anti-hypertenseur, il convient d'arrêter les COC. Le cas échéant,la COC pourra être reprise après normalisation des valeurs tensionnelles soustraitement antihypertenseur.

L'apparition ou une aggravation des pathologies suivantes a été décritetant pendant la grossesse que lors de l'utilisation de COC, sans qu'unecorrélation avec ces derniers n'ait été mise en évidence: ictère et/ouprurit associés à une cholestase, lithiases biliaires, porphyrie, lupusérythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham,herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose, états dépressifs.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuventnécessiter l'abandon de l'utilisation des COC jusqu'à normalisation desparamètres de la fonction hépatique. Une récidive d'un ictère et/ou d'unprurit cholestatique survenu précédemment pendant la grossesse ou lors del'utilisation antérieure de stéroïdes sexuels nécessite l'abandondes COC.

Les oestrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-oedème héréditaire ou acquis.

Bien que les COC soient susceptibles d'exercer un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose, on ne disposed'aucune indication de la nécessité de modifier le traitement chez lesdiabétiques utilisant des contraceptifs oraux combinés faiblement dosés. Lespatientes diabétiques doivent cependant faire l'objet d'un suivi attentiflorsqu'e­lles utilisent des COC, en particulier lors de l'instauration.

Une aggravation d'une dépression endogène, d'une comitialité, d'unemaladie de Crohn et d'une rectocolite hémorragique a été décrite lors del'utilisation de COC.

Un chloasma peut survenir occasionnellement, en particulier chez les femmesayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes qui ont une tendanceà cette affection doivent éviter l'exposition au soleil ou aux rayonsultraviolets lorsqu'elles prennent des COC.

Examen/consultation médicale

L'instauration ou la reprise de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé doit être précédée d'unrecueil complet des antécédents médicaux (y compris des antécédentsfa­miliaux) et de l'exclusion de toute éventuelle grossesse. La pressionartérielle doit être mesurée et un examen clinique doit être réalisé, entenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde(voir 4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières­d'emploi).

On insistera auprès des femmes sur la nécessité de lire la notice duproduit et de se conformer aux conseils indiqués. La fréquence et la naturedes examens doivent reposer sur les directives établies en pratique et serontadaptées individuellement.

Les femmes doivent être averties que les contraceptifs oraux ne protègentpas contre les infections par le VIH (sida) ni contre les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Réduction d'efficacité

L'efficacité des COC peut être altérée, par exemple, en cas d'oubli decomprimés, de vomissements, de diarrhées ou de l'utilisation concomitanted'au­tres médicaments.

Altération du contrôle du cycle menstruel

Des hémorragies vaginales irrégulières (spottings ou métrorragies)pe­uvent survenir sous COC, en particulier au cours des premiers moisd'utilisation. Par conséquent, la recherche des causes d'hémorragiesi­rrégulières ne se justifie qu'après une période d'adaptation d'environtrois cycles. Plus de 50 % des utilisatrices de médicament à base delévonorgestrel 100 microgrammes et éthinylestradiol 20 microgrammes ontsignalé des saignements (spottings et/ou métrorragies) au cours des6 premiers mois de traitement.

Si les saignements irréguliers persistent ou se produisent après des cyclesjusque là réguliers, une cause extra-hormonale doit alors être recherchée etdes examens diagnostiques appropriés pratiqués afin d'exclure une tumeurmaligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, il arrive qu'aucune hémorragie de privation ne seproduise au cours de l'intervalle sans comprimés. Si le COC a été prisconformément aux directives figurant à la rubrique 4.2, il est peu probableque la femme soit enceinte. Par contre, si le COC n'a pas été prisconformément aux directives avant la première absence d'hémorragie deprivation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas,il convient d'exclure une grossesse avant de poursuivre l'utilisation­du COC.

Lors d’études cliniques incluant des patients traités pour des infectionspar le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantl’as­sociation ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et le dasabuvir, avec ousans ribavirine, les élévations des transaminases (ALAT) supérieures à5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significative­mentplus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Desélévations des ALAT ont également été observées avec des médicamentsan­tiviraux contre l’hépatite C, contenant du glécaprévir/pi­brentasvir etdu sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir. (voir rubriques 4.3 et 4.5)

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par compriméenrobé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions entre les estro-progestatifs et d'autres substances peuventconduire à une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiquesd’estro-progestatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs peutprovoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et desirrégularités menstruelles et éventuellement réduire l'efficacité ducontraceptif o­ral.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, enraison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (survenue d’une grossesse).

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine,fos­phénytoïne), rifabutine, rifampicine, efavirenz, névirapine.

Diminution de l'efficacité contraceptive, par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l'efficacité de la lamotriginepar augmentation de son métabolisme hépatique.

Eviter de mettre en route une contraception orale pendant la périoded’ajustement posologique de la lamotrigine.

+ Modafinil

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive, pendant le traitement etun cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil, en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique.

Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthodecontra­ceptive.

+ Nelfinavir

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée del’association et un cycle suivant.

+ Oxcarbazépine

Diminution de l’efficacité de l’estroprogestatif par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l’oxcarbazépine.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel >=12 mg/jour : risque de diminution del’efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal due à l’augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée del’association et un cycle suivant.

+ Topiramate

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : risquede diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrationsen estrogène.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Ulipristal

Risque d’antagonisme des effets du progestatif.

Ne pas reprendre un traitement progestatif moins de 12 jours aprèsl’arrêt de l’ulipristal.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs, avec pourconséquence un risque d’inefficacité.

+ Bosentan

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Elvitegravir

Diminution des concentrations d’éthinylestradiol, avec risque de moindreefficacité contraceptive.

De plus, augmentation des concentrations du progestatif.

Utiliser un estroprogestatif contraceptif avec au moins 30 µgd’éthiny­lestradiol.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors dela mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

+ Rufinamide

Diminution modérée des concentrations d’éthinylestradiol.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Etoricoxib

Augmentation des concentrations d’éthinylestradiol par l’étoricoxib

L’utilisation concomitante de médicaments contenant l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir, avec ou sans ribavirine,le glécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir,peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Dès lors, les utilisatrices de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG doiventchanger de méthode de contraception (p. ex. contraceptif à base de progestatifseul ou méthodes non hormonales) avant de débuter un traitement avec cesmédicaments cette association. LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG peut êtreréinstauré 2 semaines après la fin du traitement avec cette association cesmédicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé n'est pas indiqué en cas de grossesse.

Si une grossesse survient sous LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé, son utilisation devraêtre immédiatement interrompue.

Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques n'ont révélé nirisque accru d'anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayantutilisé des contraceptifs oraux combinés juste avant leur grossesse, ni effetstératogènes lorsque des contraceptifs oraux combinés avaient été pris parerreur au début de la grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG (voirrubriques 4.2 et 4.4).

L'allaitement peut être influencé par les contraceptifs oraux combinés carils sont susceptibles de réduire la quantité de lait maternel et d'en modifierla composition. Par conséquent, l'utilisation de contraceptifs oraux combinésest généralement déconseillée aussi longtemps que la mère continue àallaiter. De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leursmétabolites peuvent passer dans le lait maternel et affecter le nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé n'a qu'un effet négligeable, voire inexistant, sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables les plus fréquents associés à l'utilisation deLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé ont les céphalées (17 à 24 % des femmes).

Les autres effets indésirables décrits chez les utilisatrices decontraceptifs hormonaux combinés dont LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL EG100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé ont :

*Le terme approprié MedDRA (version 7.0) est listé pour décrire certainseffets indésirables. Les synonymes ou les conditions s'y rapportant ne sont paslistés mais doivent également être pris en considération.

Les oestrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-oedème héréditaire ou acquis.

Les effets indésirables graves indiqués ci-dessous, rapportés chez desutilisatrices de COC, font l'objet de discussion à la rubrique 4.4 :

· tumeurs hépatiques ;

· survenue ou aggravation de pathologies pour lesquelles l'imputabilité descontraceptifs oraux combinés n'a pas été établie: maladie de Crohn,rectocolite hémorragique, épilepsie, migraine, endométriose, myome utérin,porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée deSydenham, syndrome hémolytico-urémique, ictère cholestatique.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de COC. Le cancer du sein étant rare chez lesfemmes de moins de 40 ans, ce nombre supérieur de cas diagnostiqués estfaible par rapport au risque global de cancer du sein. On ne sait pas s'ilexiste une relation de causalité avec les COC. Pour plus d'informations, sereporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun rapport d'effets indésirables graves associés à unsurdosage. Les symptômes susceptibles d'être associés à un surdosage sontdes nausées, des vomissements et, chez les jeunes filles, une légèrehémorragie vaginale. Il n'existe pas d'antidote et le traitement estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes, associationsfixes, code ATC : G03AA07.

L'effet contraceptif d'une COC repose sur l'interaction de divers facteurs.Les plus importants sont une inhibition de l'ovulation et des modifications dumucus cervical.

Des essais cliniques ont été menés chez 2498 patientes âgées de 18 à40 ans. L'Indice de Pearl global, calculé sur la base de 15 026 cycles detraitement au cours de ces essais, a été de 0,69 (intervalle de confiance à95%: 0,30 – 1,36).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après administration orale, le lévonorgestrel est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 2,3 ng/mlsont atteintes environ 1,3 heures après la prise d'un comprimé delévonorgestrel/ét­hinylestradiol. La biodisponibilité est proche de100 %.

Distribution

Le lévonorgestrel est lié à l'albumine sérique et à la globuline deliaison des hormones sexuelles (SHBG). Seulement 1,1 % de la concentration­sérique totale du médicament se trouve sous forme de stéroïde libre, environ65 % sont spécifiquement liés à la SHBG et environ 35 % sont liés defaçon non spécifique à l'albumine. L'augmentation de la concentration de SHBGinduite par l'éthinylestradiol influence la distribution relative dulévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. L'induction de laprotéine de liaison entraîne une augmentation de la fraction liée à la SHBGet une réduction de la fraction liée à l'albumine. Le volume de distributionap­parent du lévonorgestrel est de 129 L après une dose unique.

Métabolisme

Le lévonorgestrel est entièrement métabolisé par les voies classiques dumétabolisme des stéroïdes. Sa clairance métabolique du sérum est de l'ordrede 1,0 ml/min/kg.

Elimination

La concentration sérique de lévonorgestrel diminue selon deux phases. Laphase terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 25 heures. Lelévonorgestrel n'est pas excrété sous forme non modifiée. Ses métabolitessont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire (fèces) voisin de1:1. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre

Lors d'une utilisation continue de lévonorgestrel/ét­hinylestradiol­comprimé, les concentrations sériques de lévonorgestrel sont quasimentmulti­pliées par trois, pour atteindre un état d'équilibre au cours de laseconde moitié du cycle de traitement. Les paramètres pharmacocinétiques dulévonorgestrel sont influencés par le taux sérique de SHBG, qui augmente d'unfacteur 1,5 à 1,6 lors de l'utilisation d'œstradiol. Par conséquent, laclairance sérique et le volume de distribution sont légèrement plus faiblesà l'état d'équilibre (0,7 ml/min/kg et environ 100 L).

Absorption

Après administration orale, l'éthinylestradiol est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 50 pg/mlsont atteintes environ 1 à 2 heures après la prise d'un comprimé delévonorgestrel/ét­hinylestradiol. Au cours de l'absorption et du métabolismede premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est fortement métabolisé,de ce fait, la biodisponibilité orale moyenne est de l'ordre de 45 %(variation individuelle: environ 20 à 65 %).

Distribution

L'éthinylestradiol est lié en grande partie (environ 98 %), mais demanière non spécifique, à l'albumine sérique et induit une augmentation desconcentrations sériques en SHBG. Le volume de distribution apparent del'éthinyles­tradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

Métabolisme

L'éthinylestradiol subit une conjugaison pré-systémique au niveau de lamuqueuse de l'intestin grêle et du foie. Il est principalement métabolisé parhydroxylation aromatique, formant des divers métabolites hydroxylés etméthylés qui sont présents sous forme de métabolites libres ou de conjuguésglucu­ronate ou sulfate dans le sérum. Sa clairance métabolique du sérum estde 2,3 à 7 ml/min/kg.

Elimination

La concentration sérique d'éthinylestradiol diminue selon deux phases,caracté­risées par des demi-vies respectives de l'ordre de 1 heure et de10 à 20 heures.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Sesmétabolites sont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire de4:6 et leur demi-vie est d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre

La concentration sérique d'éthinylestradiol est quasiment doublée lorsd'une utilisation continue de lévonorgestrel/ét­hinylestradiol comprimés. Enraison de la demi-vie variable de la phase terminale de sa clairance sérique etde l'administration quotidienne, l'état d'équilibre est atteint au boutd'environ une semaine.

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose­sodique, povidone, stéarate de magnésium.

Enrobage : Povidone K90, talc, glycérol, saccharose, carbonate de calcium,macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de ferjaune (E172), cire de Carnauba.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21, 3 × 21, 6 × 21 et 13 × 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 278 383 9 2 : 1 plaquette de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 278 384 5 3 : 3 plaquettes de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 586 524 2 4 : 6 plaquettes de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 586 525 9 2 : 13 plaquettes de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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