LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé contient 100 microgrammes de lévonorgestrel et20 microgrammes d’éthinylestradiol.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé contient 89,38 mg de lactose (sous forme anhydre),jusqu’à 4 mg de laque aluminique de rouge Allura C (E129) et jusqu’à4 mg de lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose rond de diamètre 6 mm environ.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ doit êtreprise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment sesfacteurs de risque d’accident thromboembolique veineux (TEV), ainsi que durisque de TEV associé à LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ encomparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Comment utiliser les comprimés deLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SAN­DOZ

Les comprimés doivent être pris chaque jour à peu près au même moment dela journée dans l'ordre indiqué sur la plaquette thermoformée, si nécessaireavec un peu de liquide. Un comprimé doit être pris tous les jours pendant21 jours consécutifs. Chaque nouvelle plaquette doit être débutée après7 jours sans prise de comprimés, période pendant laquelle commence engénéral une hémorragie de privation. Les saignements commencent en général2 à 3 jours après la dernière prise de comprimé et peuvent ne pas êtreterminés lorsque la plaquette suivante est entamée.

Comment commencer la prise de comprimés deLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SAN­DOZ

Absence de traitement contraceptif hormonal le mois précédent

La prise de comprimé doit commencer le jour 1 du cycle naturel de la femme(c'est-à-dire le premier jour des menstruations).

Il est possible de débuter pendant les jours 2 à 5, mais dans ce cas, ilest recommandé d’utiliser une méthode de contraception localecomplémen­taire pendant les 7 premiers jours du premier cycle.

Relais d'une méthode contraceptive hormonale combinée (contraceptif oralcombiné (COC), anneau vaginal ou patch transdermique)

La femme doit commencer la prise de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZde préférence le jour suivant la prise du dernier comprimé actif (derniercomprimé contenant les substances actives) du précédent COC, ou au plus tardle jour qui suit la période habituelle d'arrêt des comprimés, ou le joursuivant la prise du dernier comprimé placebo. En cas de relais d'un anneauvaginal ou d'un patch transdermique, la femme doit commencer la prise deLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé pelliculé de préférence le jour du retrait ou au plus tard le jourprévu pour la nouvelle pose.

Relais d'une contraception progestative (pilule progestative, progestatifin­jectable, implant) ou d'un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif

Le relais peut se faire à tout moment du cycle s'il s'agit d'une piluleprogestative (le jour du retrait s'il s'agit d'un implant ou d'un SIU, ou lejour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une forme injectable). Danstous les cas, il sera recommandé aux femmes d'utiliser une méthode decontraception locale complémentaire pendant les 7 premiers jours de prise descomprimés.

Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre

La prise des comprimés peut commencer immédiatement. Il n'est alors pasnécessaire d'utiliser de méthode de contraception complémentaire.

Après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours du deuxièmetrimestre

Il est conseillé de commencer la contraception 21 à 28 jours après unaccouchement ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre. Si cettecontraception est démarrée plus tardivement, il est recommandé d'utiliser uneméthode de contraception locale complémentaire pendant les 7 premiers joursde prise des comprimés. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu,il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début de la prisede COC ou d’attendre les premières règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6. Fertilité, Grossesse etAllaitement

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ contient des doses très faiblesd’hormones. Par conséquent l'efficacité contraceptive est diminuée si uncomprimé est oublié.

Un retard de prise de comprimé de moins de 12 heures ne modifie pasl'efficacité contraceptive. Il est conseillé de prendre immédiatement lecomprimé oublié dès que l’oubli est constaté, et de poursuivre la prisedes comprimés suivants à l'heure habituelle.

Si le retard de prise est supérieur à 12 heures, la protectioncon­traceptive peut être diminuée. En cas d'oubli de comprimés, les deuxrègles suivantes doivent être connues car elles sont nécessaires pour choisirla conduite à tenir :

· l'arrêt de la prise de comprimés ne doit jamais dépasser 7 jours,

· sept jours de prise ininterrompue de comprimés sont nécessaires afind'obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne :

Semaine 1

Il est conseillé aux femmes de prendre le comprimé oublié immédiatementdès que cet oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés au même moment. Les comprimés suivants devront être pris àl'heure habituelle.

Une contraception locale complémentaire, telle que l'usage de préservatifs,est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuelsont eu lieu au cours des 7 jours précédant l'oubli, il existe un risque degrossesse. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre decomprimés oubliés est important ou que la date d'oubli est proche du début dela plaquette.

Semaine 2

Il est conseillé aux femmes de prendre immédiatement le comprimé oubliédès que cet oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés au même moment. Les comprimés suivants devront être pris àl'heure habituelle. Si les comprimés ont été pris correctement au cours des7 jours précédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­complémentaire n'est nécessaire. Cependant, si les comprimés n’ont pasété pris correctement ou en cas d'oubli de plusieurs comprimés, il estrecommandé aux femmes de prendre des précautions complémentaires pendant7 jours.

Semaine 3

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison dela proximité de l'arrêt de 7 jours. Il est cependant possible d'empêcher ladiminution de l'effet contraceptif en ajustant comme suit les modalités deprise des comprimés.

Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 joursprécédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentairen'est nécessaire si elle suit l'un des 2 schémas de prise décritsci-dessous.

Si la femme n’a pas pris correctement tous les comprimés pendant les7 jours précédant l'oubli d'un comprimé, il est recommandé de suivre lepremier schéma de prise ci-dessous et d'utiliser une méthode contraceptive­complémentaire pendant les 7 jours suivants.

1. Il est conseillé aux femmes de prendre immédiatement le compriméoublié dès que cet oubli est constaté, même si cela implique la prise dedeux comprimés au même moment. Les comprimés suivants devront être pris àl'heure habituelle. Il est recommandé aux femmes de commencer la plaquettesuivante dès que la tablette en cours est terminée, c'est-à-dire qu'il nedoit pas y avoir d'interruption entre les plaquettes. Une hémorragie deprivation est peu probable avant la fin de la seconde plaquette, mais des «spottings » (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies peuvent êtreobservées pendant la durée de prise des comprimés.

2. Un arrêt de la prise des comprimés de la plaquette en cours peut êtreconseillé. Dans ce cas, un arrêt de 7 jours maximum, incluant le nombre dejours où des comprimés ont été oubliés, sera respecté avant de commencerla plaquette suivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre plusieurs comprimés, l'absenced'hé­morragie de privation entre les deux plaquettes devra faire rechercher uneéventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple vomissements oudiarrhées), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète et desmesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises. Si desvomissements ou des diarrhées sévères se produisent dans les 3 à 4 heuressuivant la prise d'un comprimé, la femme devra appliquer les conseils donnésen cas d’oubli des comprimés. Si la femme ne veut pas modifier le calendriernormal de prise des comprimés, le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) devrontêtre pris d'une autre plaquette.

Comment modifier le premier jour des règles ou retarder les règles?

La survenue des règles peut être retardée en commençant une nouvelleplaquette de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé pelliculé sans effectuer d’interruption entre les2 plaquettes. Les règles peuvent être retardées aussi longtemps quesouhaité mais au plus tard jusqu'à la fin de la seconde plaquette. Pendantcette période, des métrorragies ou des « spottings » peuvent se produire.LEVO­NORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé pelliculé peut ensuite être repris de manière habituelle aprèsl'intervalle libre de 7 jours. Si la patiente veut décaler la survenue desrègles à un autre jour de la semaine, il peut lui être conseillé deraccourcir la durée de l'intervalle libre du nombre de jours nécessaires.Comme pour un retard de règles, plus l'intervalle entre deux plaquettes estcourt, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation et de survenue demétrorragies ou de « spottings » lors de la prise des comprimés de laplaquette suivante sera important.

Information supplémentaire sur les populations particulières

Population pédiatrique

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ est indiqué uniquement aprèsl’apparition des premières règles.

Personnes âgées

Non applicable. LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ n’est pas indiquéaprès la ménopause.

Insuffisance hépatique

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ est contre-indiqué chez les femmesayant une atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez le patient souffrantd’in­suffisance rénale. Les données disponibles ne suggèrent pas denécessité de changement de traitement pour cette population de patient.

Voie orale

4.3. Contre-indications

Ne pas utiliser de contraception hormonale combinée (CHC) en présenced’une des affections suivantes. En cas de survenue de l'une de ces pathologiespour la première fois lors de la prise d'un CHC, interrompre immédiatement letraitement :

· présence ou risque d’accident thromboembolique veineux (TEV) :

o accident thromboembolique veineux – présence de TEV (patiente traitéepar des anticoagulants) ou antécédents de TEV (par exemple thrombose veineuseprofonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]),

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, aux accidentsthrom­boemboliques veineux, tels qu’une résistance à la protéine C activée(PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit enantithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S,

o intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4),

o risque élevé d’accident thromboembolique veineux dû à la présencede multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· présence ou risque d’accident thromboembolique artériel (TEA) :

o accident thromboembolique artériel – présence ou antécédentsd’ac­cident thromboembolique artériel (par exemple infarctus du myocarde [IM])ou de prodromes (par exemple angor),

o affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (par exemple accident ischémiquetran­sitoire [AIT]),

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, aux accidentsthrom­boemboliques artériels, tels qu’une hyperhomocysté­inémie ou laprésence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine,an­ticoagulant lupique),

o antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux,

o risque élevé d’accident thromboembolique artériel dû à la présencede multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquemajeur tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· pancréatite ou antécédent de pancréatite associée à unehypertrigly­céridémie sévère,

· affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatiquesévère, en l'absence de normalisation des paramètres hépatiques,

· présence de tumeurs hépatiques ou antécédents de tumeurs hépatiques(bénigne ou maligne),

· tumeur maligne hormone-dépendante connue ou suspectée (exemple : organesgénitaux ou seins),

· saignements vaginaux d'origine inconnue,

· aménorrhée d'origine inconnue,

· hypersensibilité à la substance active, au soja ou à l’arachide ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ est contre-indiqué enadministration concomitante avec des médicaments contenantl’om­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir, leglécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir(voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Si l'un des symptômes ou facteurs de risque mentionnés ci-dessous estprésent, la pertinence de l’utilisation de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­SANDOZ devra être évaluée et discutée avec la patiente. En casd'aggravation, ou de survenue pour la première fois de ces symptômes ou de cesfacteurs de risque, il sera recommandé aux femmes de contacter leur médecinpour déterminer si l’utilisation de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZdoit être interrompue.

· Troubles circulatoires

Risque d’accident thromboembolique veineux (TEV) :

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Ladécision d’utiliser LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé doit être priseuniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’ellecomprend le risque de TEV associé à LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé, l’influence de sespropres facteurs de risque sur ce risque, et le fait que le risque de TEV estmaximal pendant la première année d’utilisation. Certaines donnéesindiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHCaprès une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel environ 61 développeront une TEV sur une périoded’un an.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose d’autres vaisseauxsanguins ont été signalés chez des utilisatrices de CHC, par exemple lesveines et artères hépatiques, mésentériques, rénales, cérébrales ourétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatricesde CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sontprésents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableauci-dessous).

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé pelliculé est contre-indiqué chez les femmes présentant demultiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé dethrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’unfacteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soitsupérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque d’accident thromboembolique pendant lagrossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale,doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse etallaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe,

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche,

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration,

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie,

· douleur thoracique aiguë,

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères,

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (par exemple « essoufflement », « toux ») nesont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (par exemple infectionsres­piratoires).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque d’accident thromboembolique artériel (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque d’accidentthrom­boembolique artériel (infarctus du myocarde) ou d’accidentcéré­brovasculaire (par exemple accident ischémique transitoire, AVC). Lesévénements thromboemboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thromboemboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé est contre-indiqué chezles femmes présentant un facteur de risque majeur ou de multiples facteurs derisque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle(voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque,il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement, dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, principalement d’un côté du corps,

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination,

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre,

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou desdeux yeux,

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue,

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum,

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac,

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation,

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses,

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes,

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Un traitement anticoagulant pourra éventuellement être envisagé. En raisondu potentiel tératogène d'un traitement anticoagulant à base de dérivés dela coumarine, une méthode contraceptive appropriée doit être adoptée.

· Cancers

Certaines études ont rapporté une augmentation du risque de cancer du colde l'utérus chez les utilisatrices à long terme de COC (> 5 ans). Denombreuses questions restent cependant en suspens quant au rôle potentiellementjoué par certains facteurs comme le comportement sexuel ou d'autres agentscomme le papillomavirus humain.

Une méta-analyse portant sur 54 études épidémiologiques a conclu qu'ilexistait une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer dusein chez les femmes sous contraception orale. Ce risque supplémentaire­disparait graduellement au cours des 10 années qui suivent l'arrêt del'utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de40 ans, le nombre plus élevé de cancers du sein diagnostiqués chez lesutilisatrices habituelles ou récentes de COC reste faible par rapport au risqueglobal de cancer du sein. Ces études ne permettent pas d’établir unerelation de causalité.

Cette augmentation du risque observé chez les utilisatrices de COC peutêtre due à un diagnostic plus précoce des cancers du sein, à l’effet decette contraception, ou à l’association de ces deux facteurs. Les cancers dusein diagnostiqués chez les utilisatrices qui ont toujours utilisé ce type decontraception tendent à être cliniquement moins évolués que les cancers chezles femmes n'ayant jamais utilisé ce type de contraception.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été observées chez les utilisatricesde COC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. En cas de survenue dedouleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foieou de signes d'hémorragie intra-abdominale chez une femme sous COC, lapossibilité d'une tumeur hépatique doit être évoquée lors du diagnosticdif­férentiel.

· Autres pathologies

Les femmes ayant une hypertriglycé­ridémie ou des antécédents familiauxd’hy­pertriglycéri­démie peuvent avoir un risque accru de pancréatitelor­squ'elles utilisent un COC.

Bien que de légères augmentations de la tension artérielle aient étéobservées chez beaucoup d'utilisatrices de COC, les augmentations de tensionartérielle cliniquement significatives sont rares. Un arrêt immédiat de laprise de COC n’est justifié que dans ces cas rares. La relation entrel’utilisation des COC et l’hypertension n’a pas été établie. Dans lecas d’une d'hypertension pré-existante, d'une hypertension permanente oud'une augmentation significative de la tension artérielle qui ne répondent pasde manière appropriée à un traitement antihypertenseur, la contraceptionorale devra être interrompue. Si nécessaire, cette contraception pourraéventue­llement être reprise après normalisation de la tension artérielle parun traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des symptômes suivants ont été observées aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifs oraux, bienque la responsabilité des COC n'ait pu être établie : ictère et/ou pruritdû à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateuxsys­témique, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham,pemphi­goïde gravidique (herpes gestationis), hypoacousie par otosclérose,humeur dépressive.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angiœdème héréditaire ou acquis.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des COC jusqu'à normalisation des paramètres hépatiques. Larécidive d'un ictère choléstatique et/ou d'un prurit liés à une cholestasesurvenue au cours d'une grossesse ou lors d’un traitement antérieur parhormones stéroïdiennes doit faire arrêter la prise de COC.

Les contraceptifs oraux peuvent avoir un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependantpas obligatoire de modifier le traitement chez les diabétiques utilisant unecontraception orale faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mgd'éthi­nylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant êtreétroitement surveillées, en particulier au début de la prise de COC.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été rapportés sous COC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut parfois apparaître, en particulier chez les femmes ayantdes antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédispositionau chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultra-violetslorsqu'elles prennent des COC.

Examen clinique/consul­tation

Avant de commencer ou de reprendre une contraception avecLEVONORGES­TREL/ETHINYLES­TRADIOL SANDOZ, les antécédents médicaux complets(y compris les antécédents familiaux) doivent être connus et une grossesseéventuelle doit être exclue. Il est nécessaire de mesurer la tensionartérielle et d'effectuer un examen physique en tenant compte descontre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde (voir rubrique4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur lesinformations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris lerisque associé à LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé pelliculé comparé à celui associé aux autres CHC,les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et laconduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

La femme doit également être informée de la nécessité de lire la noticedu médicament et de suivre les conseils qui y sont donnés. La fréquence et lanature des examens pratiqués doivent tenir compte des recommandation­smédicales établies et seront adaptées à chaque patiente.

Les femmes qui prennent des contraceptifs oraux doivent savoir qu'ils neprotègent pas contre les infections par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Augmentation des ALAT

Au cours des essais cliniques chez des patients traités pour des infectionsau virus de l’hépatite C avec des médicaments contenantombi­tasvir/parita­prévir/ritona­vir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine,une augmentation des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois la limitesupérieure normale (LSN) est survenue de manière significativement plusfréquente chez les femmes prenant des médicaments à based’éthinyles­tradiol comme les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Desélévations des ALAT ont également été observées avec des médicamentsan­tiviraux contre l’hépatite C, contenant du glécaprévir/pi­brentasvir etdu sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Diminution de l'efficacité

L'efficacité d'un COC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés, devomissement, de diarrhée ou de prise concomitante de certains traitements.

Diminution du contrôle du cycle

Avec tous les COC, des saignements irréguliers (« spottings » oumétrorragie) peuvent apparaitre, en particulier pendant les premiers moisd'utilisation. La recherche de la cause de ces saignements irréguliers doitêtre effectuée après une période d’adaptation d’environ 3 cycles.

Des saignements (« spottings » et / ou métrorragies) ont été rapportéspendant les 6 premiers mois d'utilisation, chez plus de 50 % des utilisatricesde l’association éthinylestradiol / lévonorgestrel.

Si les saignements irréguliers persistent ou apparaissent après unepériode de cycles réguliers, des causes non-hormonales doivent êtrerecherchées et des examens diagnostiques appropriés (pouvant inclure uncuretage) doivent être pratiqués afin d’exclure une tumeur maligne ou unegrossesse.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pasapparaitre pendant les 7 jours sans comprimé entre deux plaquettes. Si la COCa été prise conformément aux directives décrites dans la rubrique 4.2, ilest peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si la COC n'a pas étéprise selon ces directives, avant l’absence de la première hémorragie deprivation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas,une grossesse doit être exclue avant de poursuivre cette contraception.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose(maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque : Le Résumé des caractéristiques du produit des médicamentsassociés doit être consulté afin d'identifier les interactionspo­tentielles.

Effets d’autres médicaments surLEVONORGES­TREL/ETHINYLES­TRADIOL SANDOZ

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs desenzymes microsomales, pouvant entraîner une augmentation de la clairance deshormones sexuelles qui peut conduire à des métrorragies et/ou un échec de lacontraception.

Conduite à tenir

L'induction enzymatique peut être observée dès quelques jours detraitement. Elle est généralement maximale après quelques semaines. Aprèsl'arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut perdurer pendant environ4 semaines.

Traitement à court terme par des inducteurs enzymatiques

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques doiventutiliser temporairement une méthode barrière ou une autre méthode decontraception en plus de la COC. La méthode barrière doit être utiliséependant toute la durée du traitement concomitant et pendant 28 jours aprèsson arrêt.

Si le traitement concomitant se prolonge au-delà du dernier comprimé de COCde la plaquette, la plaquette suivante de COC doit être commencéeimmé­diatement après la précédente, sans respecter la période habituellesans comprimé.

Traitement à long terme par des inducteurs enzymatiques

Chez les femmes ayant un traitement au long cours avec un médicamentinducteur enzymatique, une autre méthode de contraception fiable, nonhormonale, est recommandée.

Les interactions suivantes ont été reportées dans la littérature.

Substances diminuant l’absorption : les médicaments qui augmentent lamotilité gastro-intestinale, par exemple le métoclopramide, peuvent réduirel’absorption des hormones.

Substances augmentant la clairance des COC (diminution de l’efficacité desCOC par induction enzymatique), par exemple :

barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone,rifam­picine, les médicaments contre le VIH (ritonavir, névirapine etéfavirenz), et également potentiellement felbamate, griséofulvine,ox­carbazépine, topiramate et les produits à base de millepertuis (Hypericumper­foratum).

Substances avec des effets variables sur la clairance des COC

Lorsqu’ils sont co-administrés avec des COC, de nombreux inhibiteurs de laprotéase du VIH et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase­inverse, incluant des inhibiteurs du VHC peuvent augmenter ou diminuer lesconcentrations plasmatiques d’œstrogène ou de progestérone. L’effet netde ces changements peut être cliniquement significatif dans certains cas.

Par conséquent, l’information relative à la prescription de médicamentscon­comitants contre le VIH/VHC devra être consultée afin d’identifier uneinteraction potentielle et les recommandations associées. En cas de doute, uneméthode de contraception barrière additionnelle doit être utilisée chez lesfemmes traitées par inhibiteurs de la protéase ou inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques)

La pertinence clinique d’une interaction potentielle avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue. L’administration concomitante d’un inhibiteurpuissant du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés (par exempleitraco­nazole, voriconazole, fluconazole) et le vérapamil, les macrolides (parexemple clarithromycine, érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemoussepeut augmenter les concentrations plasmatiques d’œstrogènes ou deprogestatifs ou des deux.

Il a été montré que des doses de 60 à 120 mg/jour d’étoricoxibau­gmentaient la concentration plasmatique d’éthinylestradiol respectivementde 1,4 à 1,6 fois lorsqu’il était pris de façon concomitante avec uncontraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Effets de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé pelliculé sur les autres médicaments

La troléandomycine (antibiotique macrolide) peut augmenter le risque decholestase intra-hépatique en association avec les COC.

Les COC peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substancesactives. Une augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine aété rapportée lors de l'administration concomitante de COC. De plus, les COCactivent le métabolisme de la lamotrigine ce qui conduit à une diminution desconcentrations plasmatiques de lamotrigine en dessous du seuilthérapeutique.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2 ainsi qu’un inhibiteur de mécanisme du CYP3A4/5, CYP2C8 etCYP2J2. Dans les études cliniques, l’administration d’un contraceptifhor­monal contenant de l’éthinylestradiol n’a pas conduit à uneaugmentation ou ni à une légère augmentation dans les concentration­splasmatiques des substrats du CYP3A4 (par exemple le midazolam), tandis que lesconcentrations plasmatiques des substrats du CYP1A2 ont pu légèrementaugmenter de manière hebdomadaire (par exemple la théophylline) ou de manièremodérée (par exemple la mélatonine et la tizanidine).

Autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenantl’om­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir, avec ou sansribavirine, le glécaprévir/pi­brentasvir et lesofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir peut augmenter le risqued’élévation des ALAT (voir rubrique 4.3 et 4.4).

Par conséquent, les utilisatrices de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­SANDOZ doivent changer pour une méthode de contraception alternative (parexemple progestatif seul ou une méthode non hormonale) avant de commencer untraitement avec ces médicaments. LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ peutêtre commencé de nouveau 2 semaines après un arrêt complet avec cesmédicaments.

Examens biologiques

L'utilisation d’hormones stéroïdiennes peut modifier les résultats decertains tests biologiques tels que les paramètres hépatiques, de lathyroïde, de la fonction surrénale et rénale, les taux plasmatiques desprotéines (porteuses), comme par exemple la transcortine (corticostero­idbinding globulin ou CBG) et les fractions lipidiques/lipo-protéiniques, lesparamètres du métabolisme glucidique, de la coagulation sanguine et de lafibrinolyse. Les modifications restent généralement dans les limitesbiologiques normales.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ n’est pas indiqué pendant lagrossesse.

En cas de découverte d’une grossesse pendant l’utilisation deLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ, son utilisation doit êtreimmédiatement interrompue. Des études épidémiologiques approfondies n'ontpas permis de constater un risque plus élevé d’anomalies congénitales chezles enfants nés de femmes ayant utilisé des COC avant la grossesse, ni d'effettératogène lorsqu’une une pilule contraceptive a été prise de façon nonintentionnelle en début de grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ (voirrubriques 4.2 et 4.4).

La prise de COC peut modifier la lactation, en réduisant la quantité oumodifiant la composition du lait maternel. En conséquence, l'utilisation de COCn'est pas recommandée jusqu'au sevrage complet de l’enfant. De faiblesquantités d’hormones contraceptives et/ou de leurs métabolites peuvent êtreexcrétées dans le lait lors de l'utilisation de COC, ce qui peut avoir desconséquences chez l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ a un effet nul ou négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec lelévonorgestrel/ét­hinylestradiol sont des nausées, des douleurs abdominales,une augmentation du poids, des céphalées, une humeur dépressive, des troublesde l’humeur, des douleurs dans la poitrine, une sensibilité augmentée desseins. Ils apparaissent chez 1 % à 10 % des utilisatrices.

Les effets indésirables graves sont les accidents thromboemboli­quesartériels ou veineux.

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant l'utilisationde lévonorgestrel/ét­hinylestradiol :

*Le terme MedDRA le plus approprié (version12.0) pour décrire certainesréactions indésirables est listé. Les synonymes ou les pathologies associéesne sont pas listés mais doivent être également pris en compte.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thromboemboli­queartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables ayant une fréquence très faible ou dont lessymptômes se produisent de façon différée, qui sont considérés comme liésaux contraceptifs oraux combinés, sont énumérés ci-dessous (voir aussi lesrubriques 4.3 et 4.4) :

Tumeurs :

· la fréquence de diagnostic de cancer du sein est légèrement augmentéechez les utilisatrices de COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes demoins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers du sein diagnostiqués chezles utilisatrices de COC reste faible par rapport au risque global de cancer dusein. La relation de causalité avec l’utilisation de COC n’est pasconnue,

· tumeurs hépatiques (bénigne ou maligne).

Autres affections :

· augmentation du risque de pancréatite chez les femmes ayant unehypertrigly­céridémie,

· hypertension,

· survenue ou aggravation de pathologies dont l'association avec lescontraceptifs oraux n'est pas certaine : ictère et/ou prurit lié à unecholestase, formation de calcul biliaire, porphyrie, lupus érythémateuxsys­témique, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham,pemphi­goïde gravidique (herpes gestationis), perte d’audition liée àl’otospongiose,

· les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angiœdème héréditaire ou acquis,

· troubles de la fonction hépatique,

· modification de la tolérance au glucose ou effet sur la résistance àl’insuline périphérique,

· maladie de Crohn, colite ulcérative,

· chloasma.

Interactions

Une interaction entre certains médicaments (inducteurs enzymatiques) et lescontraceptifs oraux (voir rubrique 4.5) peut provoquer des métrorragies et/ouune inefficacité contraceptive.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas d'effet indésirable grave n’a été rapporté lors d’unsurdosage. Les symptômes pouvant être provoqués par un surdosage sont :nausées, vomissements et chez les jeunes filles, léger saignement vaginal. Lessaignements de privation peuvent survenir chez les filles avant leur règle, sielles prennent accidentellement le médicament. Il n'existe pas d'antidote et letraitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestérones et œstrogènes, enassociation à doses fixes.

Code ATC : G03AA07.

L'efficacité contraceptive de COC est basée sur l'interaction de plusieursfacteurs. Les facteurs les plus importants sont l'inhibition de l'ovulation etles modifications du mucus cervical.

Les études cliniques ont été réalisées sur 2498 femmes âgées de18 à 40 ans. L'indice de Pearl global calculé dans ces études était de0,69 (95 % intervalle de confiance 0,30–1,36), sur la base de 15 026 cyclesde traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Ethinylestradiol

L'éthinylestradiol administré oralement est absorbé rapidement etcomplètement. Le pic de concentration sérique, correspondant à environ50 pg/mL, est atteint 1 à 2 heures après l'administration du comprimé deLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ. Pendant l'absorption et le premierpassage hépatique, l'éthinylestradiol est fortement métabolisé. Labiodisponibilité moyenne par voie orale est d'environ 45 % (variationinter-individuelle comprise entre 20 et 65 %).

L'éthinylestradiol est fortement lié (environ 98 %) à l'albuminesérique, mais cette liaison n'est pas spécifique et elle induit uneaugmentation de la concentration sérique de SHBG. Le volume apparent dedistribution de l'éthinylestradiol est de 2,8–8,6 l/kg.

L'éthinylestradiol subit un effet de premier passage intestinal ethépatique important. L'éthinylestradiol et ces métabolites oxydatifs sontessentiellement conjugués avec des glucuronides et des sulfates. Le taux declairance métabolique a été rapporté à environ 2,3–7 ml/min/kg. In vitro,l’éthiny­lestradiol est un inhibiteur réversible du CYP 2C19, du CYP 1A1 etdu CYP 1A2 ainsi qu’un inhibiteur du CYP 3A4/5, CYP 2C8 et CYP 2J2 parcompétition.

Les concentrations sériques de l'éthinylestradiol diminuent en deux phasesdont les demi-vies respectives sont de 1 heure et de 10 à 20 heures.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Sesmétabolites sont excrétés dans les urines et la bile avec un ratio de 4:6. Lademi-vie est d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre

La concentration sérique de l’éthinylestradiol double avecl’utilisation continue des comprimés de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­SANDOZ. En raison de la demi-vie variable de la phase terminale de la clairancesérique et de l’administration quotidienne, l’état d’équilibre estatteint au bout d’une semaine environ.

Lévonorgestrel

Après l'administration orale, le lévonorgestrel est rapidement etcomplètement absorbé. Le pic de concentration sérique, correspondant àenviron 2,3 ng/mL, est atteint 1,3 à 2 heures après l'administration ducomprimé de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL SANDOZ. La biodisponibilité estpresque de 100 %.

Le lévonorgestrel est lié à l'albumine sérique et la protéine de liaisondes hormones stéroïdes sexuelles (Sex-Hormone Binding Globulin-SHBG). Seul1,1 % de la concentration sérique totale du médicament est présent sousforme de stéroïdes libres. Environ 65 % sont liés spécifiquement à la SHBGet environ 35 % sont liés non-spécifiquement à l'albumine. L'augmentation dela concentration en SHBG induite par l'éthinylestradiol modifie la distributionre­lative du lévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. Cetteaugmentation de la concentration de la protéine porteuse provoque uneaugmentation de la fraction liée aux SHBG et une diminution de la partie liéeà l'albumine. Le volume apparent de distribution du lévonorgestrel est de129 L après une administration unique.

Le lévonorgestrel est complètement métabolisé. Les voies métaboliquesles plus importantes sont la réduction du groupe Δ 4–3-oxo et deshydroxylations aux positions 2α, 1β and 16β, suivie d’une conjugaison. Enoutre, le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme oxydatif du lévonorgestel,tou­tefois les données in vitro suggèrent que cette voie métabolique est moinsimportante que la réduction et la conjugaison. Le taux de clairanceméta­bolique du sérum est de 1,0 mL/min/kg.

La diminution des taux de lévonorgestrel dans le sérum est bi-phasique. Laphase terminale est caractérisée par une demi-vie d'environ 25 heures. Lelévonorgestrel n'est pas excrété sous forme inchangée. Ses métabolites sontexcrétés dans les urines et la bile (selles) avec un ratio d'environ 1:1. Lademi-vie de l'excrétion des métabolites est d'environ un jour.

Etat d'équilibre

L'utilisation continue de comprimés de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­SANDOZ provoque une augmentation des taux sériques de lévonorgestrel d'unfacteur 3 environ, les conditions d'équilibre étant atteintes pendant ladeuxième moitié du cycle de traitement. Les propriétés pharmacocinéti­quesdu lévonorgestrel sont influencées par les taux de SHBG dans le sérum quisont augmentés 1,5 à 1,6 fois pendant l'utilisation d'œstradiol. Enconséquence, les taux de clairance du sérum et le volume de distribution sontlégèrement réduits à l'état d'équilibre (respectivement 0,7 ml/min et100 l environ).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques (toxicité générale, génotoxicité, potentielcancé­rigène, et toxicité sur la reproduction) n'ont pas permis d'observer deseffets particuliers, autres que ceux liés aux propriétés connues del'éthinyles­tradiol et du lévonorgestrel.

Cependant, il est nécessaire de rappeler que les hormones sexuellesstéroïdi­ennes peuvent favoriser la croissance de certains tissushormono-dépendants et de tumeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu : Lactose anhydre, povidone K30 (E 1201), stéarate demagnésium (E 572).

Pelliculage : Polyalcool vinylique, talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171),macrogol 3350, laque aluminique de rouge Allura C (E 129), lécithine de soja (E322), oxyde de fer rouge (E 172), laque aluminique d’indigotine (E 132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium). Boîte de 1,3 et6 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 277 142 8 3 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium), boîte de 1 plaquette.

· 34009 277 143 4 4 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium), boîte de 3 plaquettes.

· 34009 586 182 4 6 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium), boîte de 6 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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