LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........100 mi­crogrammes

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20 mi­crogrammes

Pour un comprimé enrobé.

Excipients à effet notoire : lactose et saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

Comprimé enrobé lisse, rond, rose, biconvexe d’une taille de 5,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA100 microgrammes/20 microgrammes doit être prise en tenant compte des facteursde risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolieveineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé àLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes/20 microgrammes encomparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d’administration : orale.

Les comprimés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur la plaquette, àpeu près à la même heure chaque jour. Prendre un comprimé chaque jourpendant 21 jours consécutifs. Entamer la plaquette suivante après unepériode de 7 jours sans comprimés, au cours de laquelle une hémorragie deprivation survient généralement. Le saignement débute généralement 2 à3 jours après la prise du dernier comprimé et ne se termine pasnécessairement avant le début de la plaquette suivante.

· Aucune contraception hormonale (au cours du dernier mois)

La prise des comprimés doit débuter le premier jour du cycle naturel de lafemme (= le premier jour des règles).

Elle peut éventuellement débuter entre le deuxième et le cinquième jour,mais dans ce cas, une méthode contraceptive mécanique supplémentaire estrecommandée au cours des 7 premiers jours du premier cycle.

· Relais d'un autre contraceptif hormonal combiné (contraceptif oralcombiné [COC], anneau vaginal, dispositif transdermique)

La prise de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes /20microgrammes, comprimé enrobé débutera de préférence le lendemain de laprise du dernier comprimé actif du COC précédent (ou après le retrait del’anneau vaginal ou du dispositif transdermique), mais au plus tard le jourqui suit la fin de la période habituelle sans comprimés (ou sans anneauvaginal ou sans patch) ou le lendemain de la prise du dernier comprimé deplacebo du contraceptif hormonal précédent.

· Relais d'une contraception utilisant un progestatif seul (pilule,injection, implant) ou d'un dispositif intra-utérin (DIU)

La femme peut débuter LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA100 microgrammes /20 microgrammes, comprimé enrobé à n’importe quel momentà partir d’une micropilule (pour un implant ou un DIU, le jour de sonretrait, pour un contraceptif injectable, le jour où l’injection suivanteaurait dû avoir lieu), mais il convient dans tous les cas de lui conseillerd’u­tiliser une méthode contraceptive supplémentaire mécanique pendant les7 premiers jours de la prise des comprimés.

· Après un avortement du premier trimestre

La prise des comprimés peut débuter immédiatement. Dans ce cas, aucuneautre mesure contraceptive n’est nécessaire.

· Après un accouchement ou un avortement du 2ème trimestre

Pour l’allaitement maternel, voir la rubrique 4.6.

La prise des comprimés débutera 21 à 28 jours après l’accouchement oul’avortement du 2ème trimestre. Si elle débute plus tardivement, uneméthode contraceptive supplémentaire doit être utilisée pendant les7 premiers jours de la prise des comprimés. Si la femme a déjà eu desrapports sexuels, il convient d’exclure une grossesse avant de commencer leCOC actuel ou la femme devra attendre les prochaines règles.

Les concentrations des deux hormones contenues dansLEVONORGES­TREL/ETHINYLES­TRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes / 20 microgrammes,com­primé enrobé sont très faibles. En conséquence, la marge d’efficacitécon­traceptive est faible en cas d’oubli d’un comprimé. Si la femme prend uncomprimé avec un retard de moins de 12 heures, l’efficacité contraceptiven’est pas diminuée. Elle devra prendre le comprimé oublié dès qu’elles’en rendra compte et prendra les comprimés suivants à l’heurehabituelle.

Si elle prend un comprimé avec un retard de plus de 12 heures, lasécurité contraceptive pourra être réduite. Les deux règles de basesuivantes sont applicables en cas d’oubli de comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours.

2. Une inhibition efficace de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovariennécessite une prise ininterrompue des comprimés pendant 7 jours.

Par conséquent, les conseils suivants peuvent être donnés pour la pratiquequoti­dienne :

Semaine 1 :

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu’elle s’en rendcompte, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l’heure habituelle.En outre, elle devra utiliser une contraception mécanique supplémentaire, despréservatifs par exemple, au cours des 7 jours qui suivent. Si des rapportssexuels ont eu lieu au cours des 7 jours qui précèdent l’oubli d’uncomprimé, il existe un risque de grossesse. Plus le nombre de comprimé oubliéest important, plus l’on se rapproche de la période d’interruption sanscomprimé et plus le risque de grossesse augmente.

Semaine 2 :

La femme doit prendre le dernier comprimé dès qu’elle s’en rend compte,même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l’heure habituelle.Si la femme a correctement pris ses comprimés au cours des 7 jours quiprécèdent le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­supplémentaire n’est nécessaire. Si elle n’a pas correctement pris sescomprimés oui si elle a oublié de prendre plusieurs comprimés, il fautrecommander des précautions contraceptives supplémentaires pendant les7 jours qui suivent.

Semaine 3 :

Le risque de moindre fiabilité contraceptive est important parce que l’onse rapproche de la période de 7 jours sans comprimés. Il est cependantpossible d’éviter la réduction de la protection contraceptive par unajustement de la dose. Si l’on se conforme aux recommandations suivantes, iln’est pas nécessaire de recourir à des précautions contraceptives­supplémentaires, à condition que tous les comprimés aient été priscorrectement au cours des 7 jours qui précèdent le premier comprimé oublié.Si ce n’est pas le cas, la femme devra se conformer à la première de cesdeux options et il lui faudra également recourir à des précautionscon­traceptives supplémentaires pendant les 7 jours qui suivent.

1. La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu’elle s’enrend compte, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps.Elle continuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l’heurehabituelle. La plaquette suivante est entamée aussitôt après avoir terminéla plaquette en cours, donc sans arrêt entre 2 plaquettes. Il n’apparaîtraprobablement pas d’hémorragie de privation avant la fin de la secondeplaquette, mais il est possible que la patiente constate des spottings oumétrorragies au cours des jours de prise des comprimés.

2. Il est également possible de cesser de prendre les comprimés de laplaquette en cours. La femme doit alors respecter un arrêt de 7 jours maximumsans prendre aucun comprimé, incluant les jours où des comprimés ont étéoubliés, puis continuer en entamant la plaquette suivante.

Si la femme a oublié plusieurs comprimés et ne présente pasd’hémorragie de privation pendant la phase d’arrêt sans comprimé, ilconvient d’envisager l’éventualité d’une grossesse.

En cas de symptômes gastro-intestinaux sévères, une absorption incomplètedes principes actifs est possible et des mesures contraceptives supplémentaires­doivent donc être prises.

Si des vomissements ou une diarrhée sévère surviennent dans les 3 ou4 heures qui suivent la prise d’un comprimé, la femme doit appliquer lesconseils donnés en cas d’oubli d’un comprimé. Si la femme ne veut pasmodifier son schéma normal de prise des comprimés, elle devra prendre lescomprimés supplémentaires dans une autre plaquette.

Pour retarder la survenue des règles, la femme doit commencer une nouvelleplaquette immédiatement après avoir terminé la plaquette précédente, sansinterruption. Les règles peuvent être retardées aussi longtemps qu’on lesouhaite, mais jamais au-delà de la fin de la seconde plaquette. Au cours decette période, la femme peut présenter des métrorragies ou des spottings.LEVO­NORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes / 20 microgrammes,com­primé enrobé peut ensuite être repris de façon régulière après lapériode habituelle de 7 jours sans comprimés.

Pour décaler ses règles à un autre jour de la semaine, on peut conseillerà la femme de raccourcir la prochaine période d’interruption sans comprimésdu nombre de jours souhaité. Plus on raccourcit la phase d’interruption, plusle risque d’absence d’hémorragie de privation augmente et plus la femmerisque de présenter une métrorragie ou un spotting pendant l’utilisation dela plaquette suivante (exactement comme lorsque l’on cherche à retarder lesrègles).

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs oraux combinés (COC) ne doivent pas être utilisés enprésence de l’une des pathologies citées ci-dessous. Si l’une de cespathologies apparaît pour la première fois au cours de l’utilisation d’unCOC, il convient de cesser immédiatement d’utiliser le produit.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques fo­caux

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension artérielle sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

· Pancréatite ou antécédents de pancréatite associée à unehypertrigly­céridémie importante ;

· Présence ou antécédents de troubles hépatiques sévères, aussilongtemps que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas revenus àla normale ;

· Présence ou antécédents de tumeur hépatique, bénigne oumaligne ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante diagnostiquée ou suspectée (exemple,tumeurs des organes génitaux ou des seins).

· Hémorragie vaginale non diagnostiquée

· Aménorrhée d’étiologie inconnue.

· Hypersensibilité aux substances actives (lévonorgestrel,ét­hinylestradiol) ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé est contre-indiquée en association avec le millepertuis (voirrubrique 4.5).

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA est contre-indiqué en casd’utilisation concomitante de médicaments contenant l’associationom­bitasvir/pari­taprevir/rito­navir, le dasabuvir, leglécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir(voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement parLEVONORGES­TREL/ETHINYLES­TRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé doit être discutée avec elle. En cas d’aggravation ou desurvenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessitéd’in­terrompre l’utilisation de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé doit être discutée entrele médecin et la patiente.

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. La décision d’utiliserLEVO­NORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes / 20 microgrammesdoit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin des’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé àLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes / 20 microgrammes,l’in­fluence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certainesdonnées indiquent également une augmentation du risque lors de la reprised’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 61 développeront une TEV sur une périoded’un an.

Le nombre de TEV par année associé aux CHC faiblement dosés (<50 microgrammes d’éthinylestradiol) est inférieur à celui attendu pendantla grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes /20 microgrammes est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiplesfacteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thromboseveineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteurde risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à lasomme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans cecas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapportbénéfi­ce/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit(voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· Gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· Douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· Sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· Apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· Toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· Douleur thoracique aiguë ;

· Etourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· Battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA100 microgrammes / 20 microgrammes est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· Apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· Apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· Apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· Apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· Céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· Perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· Douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· Sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· Sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· Transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· Faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· Battements cardiaques rapides ou irréguliers.

En cas de survenue ou d'une suspicion de thrombose, il faut arrêter le CHC.Une autre méthode de contraception appropriée doit être instaurée, en raisondu potentiel tératogène du traitement anti-coagulant (dérivéscouma­riniques).

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA et Tumeurs

Un risque accru de cancer du col utérin chez des utilisatrices de CHC àlong terme a été signalé dans certaines études épidémiologiques, mais oncontinue à se demander dans quelle mesure cette observation ne serait pasimputable à un biais lié au comportement sexuel et à d’autres facteurs telsque le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a démontré une légèreaugmentation du risque relatif (RR=1,24) de cancer du sein chez les femmesutilisant des CHC ; Ce risque disparaît progressivement dans les dix annéesqui suivent l’arrêt de l’utilisation de CHC. Le cancer du sein étant rarechez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supérieur de cancersdiagnos­tiqués chez les utilisatrices actuelles ou récentes de CHC est faiblepar rapport au risque global de cancer du sein. Ces études n’apportent aucunélément en faveur d’une relation de causalité. Cette augmentation du risquepourrait être due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez lesutilisatrices de CHC, aux effets biologiques de ces contraceptifs ou à uneassociation des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatricesde CHC ont également tendance à être cliniquement moins avancés que ceuxenregistrés chez des patientes n’ayant jamais utilisé de CHC.

Quelques rares cas de tumeurs hépatiques bénignes et encore plus rarementde tumeurs hépatiques malignes chez les utilisatrices de CHC ont étérapportés. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs se sont manifestées par deshémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Le diagnosticdif­férentiel doit envisager une tumeur hépatique en cas de douleurs sévèresde la partie supérieure de l’abdomen, d’augmentation du volume du foie oude signes d’hémorragie intra-abdominale chez des patientes sous CHC.

Autres pathologies

Les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant des antécédentsfa­miliaux d'hypertrigly­céridémie encourent un risque accru de pancréatitelors de l'utilisation de CHC.

Bien que de faibles augmentations de la pression artérielle aient étédécrites chez un grand nombre de femmes utilisant des CHC, les élévationscli­niquement significatives sont rares. L’arrêt immédiat des CHC n’estjustifié que dans ces rares cas. Aucune relation systématique n’a étéétablie entre l’emploi de CHC et une hypertension artérielle clinique.

Toutefois, si l’utilisation de CHC chez des femmes hypertenduess’ac­compagne de valeurs constamment élevées de la pression artérielle ouune augmentation significative des chiffres tensionnels ne répondant pas autraitement antihypertenseur, il convient d’arrêter les CHC. Le cas échéant,la contraception hormonale orale pourra être reprise après normalisation desvaleurs tensionnelles sous traitement antihypertenseur.

L’apparition ou une aggravation des pathologies suivantes a été décritetant pendant la grossesse que lors de l’utilisation de CHC, sans qu’unecorrélation avec ces derniers n’ait été mise en évidence : ictère et/ouprurit associés à une cholestase, lithiases biliaires, porphyrie, lupusérythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham,herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose, états dépressifs.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuventnécessiter l’abandon de l’utilisation des CHC jusqu’à normalisation desparamètres de la fonction hépatique. Une récidive d’un ictère et/ou d’unprurit cholestatique survenu précédemment pendant la grossesse ou lors del’utilisation antérieure de stéroïdes sexuels nécessite l’abandondes CHC.

Bien que les CHC soient susceptibles d’exercer un effet sur la résistancepérip­hérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose, on ne disposed’aucune indication de la nécessité de modifier le traitement chez lesdiabétiques utilisant des contraceptifs oraux combinés faiblement dosés. Lespatientes diabétiques doivent cependant faire l’objet d’un suivi attentiflorsqu’e­lles utilisent des CHC, en particulier lors de l’instauration.

Une aggravation d’une dépression endogène, d’une comitialité, d’unemaladie de Crohn et d’une rectocolite hémorragique a été décrite lors del’utilisation de CHC.

Un chloasma peut survenir occasionnellement, en particulier chez les femmesayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes qui ont une tendanceà cette affection doivent éviter l’exposition au soleil ou aux rayonsultraviolets lorsqu’elles prennent des CHC.

Examen/Consultation médicale

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement parLEVONORGES­TREL/ETHINYLES­TRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes/20 microgrammes, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé àLévonorgestrel/Ét­hinylestradiol Zentiva 100 microgrammes/20 microgrammescomparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de laTEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicionde thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l’efficacité

L’efficacité des CHC peut être altérée, par exemple en cas d’oubli decomprimés, de vomissements, de diarrhées ou de l’utilisation concomitanted’au­tres médicaments

Altération du contrôle du cycle menstruel

Des hémorragies vaginales (spottings ou métrorragies) peuvent survenir sousCHC, en particulier au cours des premiers mois d’utilisation. Par conséquent,la recherche des causes d’hémorragies irrégulières ne se justifiequ’après une période d’adaptation d’environ trois cycles. Plus de 50 %des utilisatrices de médicaments à base de lévonorgestrel 100 microgrammeset éthinylestradiol 20 microgrammes ont signalé des saignements (spottings et/ou métrorragies) au cours des 6 premiers mois de traitement.

Si les saignements irréguliers persistent ou se produisent après des cyclesjusque-là réguliers, une cause extra-hormonale doit alors être recherchée etdes examens diagnostiques appropriés pratiqués afin d’exclure une tumeurmaligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, il arrive qu’aucune hémorragie de privation ne seproduise au cours de l’intervalle sans comprimés. Si le CHC a été prisconformément aux directives figurant à la rubrique 4.2, il est peu probableque la femme soit enceinte. Par contre, si le CHC n’a pas été prisconformément aux directives avant la première absence d’hémorragie deprivation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas,il convient d’exclure une grossesse avant de poursuivre l’utilisation­du CHC.

Autres

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Augmentations de l’ALAT

Pendant des essais cliniques avec des patientes traitées pour des infectionspar le virus de l’hépatite C (VHC) avec des médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et du dasabuvir avec ou sansribavirine, des augmentations des transaminases (ALAT) supérieures à 5 foisla limite supérieure de la normale (LSN) sont apparues significativement plusfréquemment chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol tels que des contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Desélévations des ALAT ont également été observées avec des médicamentsan­tiviraux contre l’hépatite C, contenant du glécaprévir/pi­brentasvir etdu sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir. (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les oestrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-œdème héréditaire ou acquis.

Excipients à effet notoire

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomal­tase(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions entre les estro-progestatifs et d'autres substances peuventconduire à une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiquesd’estro-progestatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs peutprovoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et desirrégularités menstruelles et éventuellement réduire l'efficacité ducontraceptif o­ral.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptifs hormonal enraison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (survenue d’une grossesse).

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine,fos­phénytoïne), rifabutine, rifampicine, efavirenz, névirapine.

Diminution de l’efficacité contraceptive, par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Eviter de mettre en route une contraception orale pendant la périoded’ajustement posologique de la lamotrigine.

+ Modafinil

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive, pendant le traitementet un cycle après l’arrêt du traitement par le modafinil, en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique.

Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthodecontra­ceptive.

+ Nelfinavir

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée del’association et un cycle suivant.

+ Oxcarbazépine

Diminution de l’efficacité de l’estro-progestatif par augmentation deson métabolisme hépatique par l’oxcarbazépine.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Perampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ 12 mg/jour : risque de diminution del’efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Inhibiteurs de protéases boostées par ritonavir

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal dû à l’augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée del’association et un cycle suivant.

+ Topiramate

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : risquede diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrationsen estrogène.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Ulipristal

Risque d’antagonisme des effets progestatifs.

Ne pas reprendre un traitement progestatif moins de 12 jours aprèsl’arrêt de l’ulipristal.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estro-progestatifs, avec pourconséquence un risque d’inefficacité.

+ Bosentran

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Elvitegravir

Diminution des concentrations d’ethinylestradiol, avec risque de moindreefficacité contraceptive. De plus, augmentation des concentrations duprogestatif. Utiliser un contraceptif estro-progestatif avec moins de 30 microgd’ét­hinylestradiol.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors dela mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

+ Rufinamide

Diminution modérée des concentrations d’éthinylestradiol.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Etoricoxib

Augmentation des concentrations d’éthinylestradiol parl’étoricoxib.

L’utilisation concomitante de médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir, le dasabuvir, avec ou sansribavirine, le glécaprévir/pi­brentasvir et lesofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir, peut augmenter le risqued’augmen­tation de l’ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En conséquence, les utilisatrices de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­ZENTIVA 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé doivent passer àune méthode alternative de contraception (p. ex. contraception uniquement parœstrogènes ou méthodes non hormonales) avant de commencer le traitement avecces médicaments.. LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé peut être repris2 semaines après la fin du traitement avec ces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes /20 microgrammes, comprimé enrobé n’est pas indiqué en cas degrossesse.

Si une grossesse survient sous LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA, sonutilisation devra être immédiatement interrompue.

Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques n'ont révélé nirisque accru d'anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayantutilisé des contraceptifs oraux combinés juste avant leur grossesse, ni effetstératogènes lorsque des contraceptifs oraux combinés avaient été pris parerreur au début de la grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA100 microgrammes / 20 microgrammes (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’allaitement peut être influencé par les contraceptifs oraux combinéscar ils sont susceptibles de réduire la quantité de lait maternel et d’enmodifier la composition. Par conséquent, l’utilisation de contraceptifs orauxcombinés est généralement déconseillée aussi longtemps que la mèrecontinue à allaiter. De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/oude leurs métabolites peuvent passer dans le lait maternel et affecter lenourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 100 microgrammes /20 microgrammes,com­primé enrobé n’a qu’un effet négligeable, voire inexistant surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents associés à l’utilisation deLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA sont les céphalées (17 à 24% desfemmes).

Les autres effets indésirables décrits chez les utilisatrices decontraceptifs oraux combinés dont LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVAsont :

Le terme approprié MedDRA (version 7.0) est listé pour décrire certainseffets indésirables. Les synonymes ou les conditions s’y rapportant ne sontpas listés mais doivent également être pris en considération.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-œdème héréditaire ou acquis.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves indiqués ci-dessous, rapportés chez desutilisatrices de CHC, font l’objet de discussion à la rubrique 4.4.

· Troubles thrombo-emboliques veineux ;

· Troubles thrombo-emboliques artériels ;

· Hypertension artérielle ;

· Tumeurs hépatiques ;

· Survenue ou aggravation de pathologies pour lesquelles l’imputabilitédes contraceptifs oraux combinés n’a pas été établie : maladie de Crohn,rectocolite hémorragique, épilepsie, migraine, endométriose, myome utérin,porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée deSydenham, syndrome urémique hémolytique, ictère cholestatique.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de CHC. Le cancer du sein étant rare chez lesfemmes de moins de 40 ans, ce nombre supérieur de cas diagnostiqués estfaible par rapport au risque global de cancer du sein. On ne sait pas s’ilexiste une relation de causalité avec les CHC. Pour plus d'information, sereporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Il n’existe aucun rapport d’effets indésirables graves associés à unsurdosage. Les symptômes susceptibles d’être associés à un surdosage sontdes nausées, des vomissements et, chez les jeunes filles, une légèrehémorragie vaginale. Il n’existe pas d’antidote et le traitement estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes, associationsfixes, code ATC : G03AA07.

L'effet contraceptif d’une contraception orale combinée repose surl'interaction de différents facteurs. Les plus importants sont une inhibitionde l'ovulation et des modifications du mucus cervical.

Des essais cliniques ont été menés chez 2 498 femmes âgées de 18 à40 ans. L’indice de Pearl global calculé sur la base de 15 026 cycles detraitement au cours de ces essais, a été de 0,69 (intervalle de confiance à95 % : 0,30–1,36).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le lévonorgestrel est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l’ordre cde2,3 ng/ml sont atteintes environ 1,3 heures après la prise d’un compriméde lévonorgestrel/ét­hinylestradiol. La biodisponibilité est prochede 100%.

Le lévonorgestrel est lié à l’albumine sérique et à la globuline deliaison des hormones sexuelles (SHBG). Seulement 1,1 % de la concentration­sérique totale du médicament se trouve sous forme de stéroïde libre, environ65 % sont spécifiquement liésà la SHBG et environ 35 % sont liés de façonnon spécifique à l’albumine. L’augmentation de la concentration de SHBGinduite par l’éthinylestradiol influence la distribution relative dulévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. L’induction de laprotéine de liaison entraîne une augmentation de la fraction liée à la SHBGet une réduction de la fraction liée à l’albumine. Le volume dedistribution apparent du lévonorgestrel est de 129 l après une doseunique.

Le lévonorgestrel est entièrement métabolisé par les voies classiques dumétabolisme des stéroïdes. Sa clairance métabolique du sérum est del’ordre de 1,0 ml/min/kg.

La concentration sérique du lévonorgestrel diminue selon deux phases. Laphase terminale se caractérise par une demi-vie d’environ 25 heures. Lelévonorgestrel n’est pas excrété sous forme non modifiée. Ses métabolitessont excrétés selon un rapport voie urinaire – voie biliaire (fécès)voisin de 1/1. La demi-vie d’excrétion des métabolites est d’environ1 jour.

Lors d’une utilisation continue de lévonorgestrel/ét­hinylestradiol­comprimé, les concentrations sériques de lévonorgestrel sont quasimentmulti­pliées par trois, pour atteindre un état d’équilibre au cours de laseconde moitié du cycle de traitement. Les paramètres pharmacocinétiques dulévonorgestrel sont influencés par le taux sérique de SHBG, qui augmented’un facteur 1,5 à 1,6 lors de l’utilisation d’œstradiol. Parconséquent, la clairance sérique et le volume de distribution sontlégèrement plus faibles à l’état d’équilibre (0,7 ml/min/kg et environ100 l).

Après administration orale, l’éthinylestradiol est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l’ordre de 50 pg/mlsont atteintes au bout de 1 à 2 heures après la prise d’un comprimé del’association lévonorgestrel/ét­hinylestradiol. Au cours de l’absorptionet du métabolisme de premier passage hépatique, l’éthinylestradiol estfortement métabolisé, de ce fait, la biodisponibilité orale moyenne est del’ordre de 45 % ( variabilité individuelle environ 20–65 %).

L’éthinylestradiol est lié en grande partie (environ 98 %) mais defaçon non spécifique, à l’albumine sérique et induit une augmentation desconcentrations sériques de SHBG. Le volume de distribution apparent del’éthinyles­tradiol est de 2,8–8,6 l/kg.

L’éthinylestradiol subit une conjugaison pré-systémique au niveau de lamuqueuse de l’intestin grêle et du foie. Il est principalement métabolisépar hydroxylation aromatique formant des divers métabolites hydroxylés etméthylés qui sont présents sous forme de métabolites libres ou de conjuguésglucu­ronate ou sulfate dans le sérum. Sa clairance métabolique du sérum estde 2,3–7 ml/min/kg.

La concentration sérique d’éthinylestradiol diminue selon deux phases,caracté­risées par des demi-vies respectives de l’ordre de 1 heure et10–20 heures.

L’éthinylestradiol n’est pas excrété sous forme inchangée. Lesmétabolites sont excrétés selon un rapport voie urinaire – voie biliairede 4/6 et leur demi-vie est d’environ 1

La concentration sérique d’éthinylestradiol est quasiment doublée lorsd’une utilisation continue de lévonorgestrel/ét­hinylestradiol comprimé.En raison de la demi-vie variable de la phase terminale, de sa clairancesérique et de l’administration quotidienne, l’état d’équilibre estatteint au bout d’environ une semaine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques (toxicité de doses répétées, génotoxicité,po­tentiel carcinogène et toxicité pour la reproduction) n’ont mis enévidence aucun effet autre que ceux attendus à la lumière des profilshormonaux de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

Il faut néanmoins garder à l’esprit que les stéroïdes sexuels sontsusceptibles de favoriser la croissance de certains tissus et de certainestumeurs hormono-dépendantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose­sodique, povidone, stéarate de magnésium.

Enrobage : povidone K90, talc, glycérol, saccharose, carbonate de calcium,macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de ferjaune (E172), cire de Carnauba.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21, 3 × 21, 6 × 21 et 13 × 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 277 317 2 3 : 1 plaquette de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 277 318 9 1 : 3 plaquettes de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 586 283 5 1 : 6 plaquettes de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium) (non commercialisé)

· 34009 586 284 1 2 : 13 plaquettes de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium) (non commercialisé)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page