LEVOTHYROXINE BIOGARAN 125 microgrammes, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOTHYROXINE BIOGARAN 125 microgrammes, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévothyroxine­sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....125 micro­grammes

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable. Le comprimé peut être divisé en deux demi-doseségales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypothyroïdies.

· Circonstances, associées ou non à une hypothyroïdie, où il estnécessaire de freiner la TSH.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les doses administrées varient suivant le degré d'hypothyroïdie, l'âge dupatient et la tolérance individuelle.

L'hypothyroïdie étant dans la majorité des cas, une maladie définitive,le traitement devra être poursuivi indéfiniment.

Chez l'adulte :

· En général la posologie devra être établie progressivement endébutant par exemple, à 25 ou 50 µg par jour ; la dose quotidienne seraensuite augmentée par palier de 25 à 50 µg d’environ 2 à 4 semainesd’in­tervalle.

· En général, l’hormonothérapie substitutive requiert en moyenne100 à 150 µg en une seule prise le matin à jeun ;

· Des schémas posologiques plus progressifs peuvent aussi être proposés,en particulier en cas d'insuffisance cardiaque ou coronarienne, de troubles durythme, chez les patients atteints d’hypothyroïdie sévère ou persistante etchez le sujet âgé, pour qui il convient alors de commencer le traitement àdes doses plus faibles et de respecter des paliers plus progressifs. Une dose demaintien inférieure à la dose nécessaire pour normaliser le taux de TSH peutêtre envisagée.

· Dans les hypothyroïdies aiguës post-chirurgicales en l'absence depathologie cardiaque sous-jacente, le traitement peut être initié d'emblée à1 µg/kg/j en substitution simple et à 2 µg/kg/j en traitement à viséefrénatrice (en adaptant la dose par la suite).

· Les posologies moyennes sont de 1,7 µg/kg/jour pour les traitementssub­stitutifs et de 2,1 à 2,5 µg/kg/jour pour les traitementsfré­nateurs.

· En association aux antithyroïdiens de synthèse dans le traitement de lamaladie de Basedow, la posologie est de 25 à 125 µg à adapter auxrésultats biologiques.

· La posologie est à adapter selon les résultats de la TSH, après environ6 à 8 semaines de prise à posologie constante. Un dosage de T4 libresupplémentaire est nécessaire pour les traitements à visée frénatrice chezles patients atteints d’un cancer de la thyroïde. Dans d’autres cas(suspicion de non-observance du traitement, prescription d’amiodarone ouhypothyroïdie instable inexpliquée), d’autres dosages de T4 libre peuventêtre appropriés. La surveillance des patients sera orientée sur la cliniqueavec recherche des signes de surdosage (nervosité, tachycardie, insomnie) etdes tests biologiques. A l'équilibre, si l'état clinique est stable, undosage une à deux fois par an est suffisant.

· Cas particulier des patients atteints d’hypothyroïdie centrale(insuf­fisance hypophysaire): le dosage de la TSH est non contributif et devraêtre remplacé par le dosage de la T4 libre.

Population pédiatrique

La dose d’entretien est généralement de 100 à 150 µg /m2 de surfacecorporelle par jour.

Pour les nouveau-nés et les nourrissons présentant une hypothyroïdie­congénitale pour qui il est important d’initier le traitement substitutifra­pidement, la dose initiale recommandée est de 10 à 15 µg/kg de poidscorporel par jour pour les 3 premiers mois. Par la suite, la dose devra êtreajustée en fonction des résultats cliniques et des taux d’hormonesthy­roïdiennes et de TSH.

Pour les enfants présentant une hypothyroïdie acquise, la dose initialerecommandée est de 12,5 à 50 µg/jour. La dose devra être augmentéeprogres­sivement toutes les 2 à 4 semaines en fonction des résultatscliniques et des taux d’hormones thyroïdiennes et de TSH jusqu’à ce que ladose permettant une substitution complète soit atteinte.

Population pédiatrique

Ce traitement doit être donné uniquement aux enfants pouvant avaler descomprimés.

Pour les nourrissons, la dose totale quotidienne devra être donnée sipossible au moins 1/2 heure avant le premier repas de la journée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hyperthyroïdie sauf lorsque celle-ci a été réduite par lesmédications antithyroïdiennes, l'iode 131 ou la chirurgie (par exemple dansle cas du traitement au long cours de la maladie de Basedow par l'associationan­tithyroïdien de synthèse + lévothyroxine).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de cardiopathies­décompensées, coronaropathies et troubles du rythme non contrôlés.

Un traitement par la lévothyroxine ne doit pas être instauré en cas desyndrome coronarien aigu ou de myocardite aiguë.

L’association de la lévothyroxine à un antithyroïdien dans le traitementd’une hyperthyroïdie n’est pas indiquée en cas de grossesse (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· L'obésité n'est pas une indication des hormones thyroïdiennesu­tilisées seules ou en association sauf si cette obésité est associée à unehypothyroïdie vraie. Leur administration à des doses importantes ou enassociation avec des substances amphétaminiques peut être dangereuse.

· L'efficacité du traitement et les éventuels signes d’intolérance­peuvent n’apparaître qu’après un temps de latence de l'ordre de 15 joursà un mois.

La qualité de l'équilibre thérapeutique doit être contrôlée par uneévaluation endocrinologique adéquate.

En cas de pathologie cardiaque équilibrée par le traitement (troublescoro­nariens, troubles du rythme), l'indication est à discuter au cas par cas.Si le traitement est institué, la substitution est limitée à l'obtentiond'une TSH dans les valeurs normales hautes. La surveillance des sujets doitêtre particulièrement attentive. Une hypertension persistante ou aggravée parla lévothyroxine doit conduire immédiatement à une prise en chargeadaptée.

S'il existe un risque d'insuffisance corticosurrénale (en particulier, encas d'hypothyroïdie d'origine hypophysaire), le traitement par hydrocortisonedoit être institué préalablement.

Le soja peut diminuer l'absorption intestinale de la lévothyroxine. Parconséquent, une réévaluation du dosage de LEVOTHYROXINE BIOGARAN peut êtrenécessaire en particulier au début ou à la fin d'une supplémentati­onen soja.

Lors du changement d’un médicament contenant de la lévothyroxine sodiqueà un autre, il est important de surveiller l’équilibre thérapeutique chezcertains patients à risque dans les catégories suivantes : les patients quireçoivent un traitement pour le cancer de la thyroïde mais qui présententégalement une maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque ou coronarienne,et des troubles du rythme), les femmes enceintes, les enfants et les personnesâgées ; et dans certaines situations pour lesquelles l’équilibrethé­rapeutique a été particulièrement difficile à atteindre.

Chez ces patients, le maintien de l’équilibre thérapeutique doit êtreconfirmé par une évaluation clinique voire biologique si nécessaire (par uncontrôle de la TSH réalisé entre 6 et 8 semaines après la substitution,sauf chez les femmes enceintes où les modalités de surveillance sont àadapter en fonction de l’évolution de la pathologie thyroïdienne et du termede la grossesse).

Chez les femmes ménopausées présentant une hypothyroïdie et un risqueélevé d’ostéoporose, les taux supra physiologiques de lévothyroxine­doivent être évités. C’est pourquoi une surveillance étroite de lafonction thyroïdienne est recommandée.

Chez la femme enceinte, la surveillance clinique et biologique doit êtrerenforcée le plus précocement possible, et tout particulièrement pendant la1ère moitié de la grossesse, afin d’adapter le traitement si nécessaire(voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Résines échangeuses d’ions (colestyramine, cholestipol, kayexalate…)se­velamer, sucralfate, agents topiques gastro-intestinaux, antiacides (selsd’aluminium…) et adsorbants

Diminution de l'activité des hormones thyroïdiennes (réduction de leurabsorption intestinale).

Les prendre à distance des hormones thyroïdiennes (plus de 2 heures sipossible).

Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone,bar­bituriques; griséofulvine rifampicine, rifabutine.

Décrit pour la phénytoïne, la rifampicine et la carbamazépine.

Risque d'hypothyroïdie clinique chez des patients hypothyroïdiens en casd’utilisation d'associations dû à l’augmentation du métabolisme de la T3et de la T4.

Surveillance des taux sériques de T3 et T4 et adaptation si besoin de laposologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteuren­zymatique et après son arrêt.

Médicaments contenant des sels de fer de calcium par voie orale

Diminution de l'absorption digestive de la lévothyroxine. Prendre lalévothyroxine à distance de ces produits (plus de 2 heures, si possible).

Chloroquine / proguanil

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par deshormones thyroïdiennes.

Surveillance de la TSH et des concentrations sériques de T3 et T4 etadaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant letraitement par l'antipaludique et après son arrêt.

Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir (indinavir,lo­pinavir…)

Les inhibiteurs de protéase peuvent diminuer l’efficacité des hormonesthyroïdi­ennes en augmentant leur métabolisme hépatique. Il est recommandé desurveiller étroitement les taux d’hormones thyroïdiennes (surveillance­clinique et biologique) et le cas échéant d’ajuster la dose delévothyroxine.

Des cas survenus après la mise sur le marché ont été signalés etindiquent des interactions possibles entre les produits contenant du ritonaviret la lévothyroxine. La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez lespatients traités par lévothyroxine au moins pendant le premier mois suivant ledébut et/ou l’arrêt du traitement par ritonavir.

Estrogènes non contraceptifs

Risque d’hypothyroïdie clinique en cas d’estrogénothé­rapiesubstitu­tive. Dans ce cas, une surveillance clinique et biologique estnécessaire ; la dose de lévothyroxine doit être adaptée chez les femmesménopausées prenant des œstrogènes.

Imatinib, sunitinib

L’imatinib et le sunitinib sont susceptibles de diminuer l’efficacité dela lévothyroxine. Il est donc recommandé de surveiller d’éventuelles­modifications de la fonction thyroïdienne des patients, à l’initiation ou àla fin du traitement concomitant. La dose de lévothyroxine sera ajustée sinécessaire

Orlistat

Orlistat peut interagir avec un traitement substitutif de l’hormonethyroïdi­enne par diminution de l’absorption des hormones thyroïdiennes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La lévothyroxine passe très peu à travers le placenta et sonadministration aux doses adaptées est dépourvue de conséquences fœtales. Letraitement par lévothyroxine doit être impérativement poursuivi pendant toutela grossesse pour assurer l’équilibre maternel nécessaire au bondéroulement de la grossesse (et notamment réduire le risque d’hypothyroïdi­efœtale). La surveillance clinique et biologique doit être renforcée le plusprécocement possible, et tout particulièrement pendant la 1ère moitié de lagrossesse, afin d’adapter le traitement si nécessaire. Dans tous les cas, ilest recommandé d’effectuer un bilan thyroïdien du nouveau-né.

Pendant la grossesse la lévothyroxine ne doit pas être associée avec lestraitements anti-thyroïdiens pour l’hyperthyroïdie. En effet, seules detrès petites quantités de lévothyroxine traversent le placenta, alors que degrandes quantités de médicaments anti-thyroïdiens passent de la mère àl’enfant. Cela peut résulter en une hypothyroïdie fœtale.

Chez les femmes allaitantes équilibrées en hormone T4, la lévothyroxineest excrétée dans le lait maternel à de faibles concentrations. Parconséquent, le traitement par substitution en lévothyroxine est possiblependant l’allaitement.

Aucune étude n’a été menée avec ce traitement. L’hypothyroïdie oul’hyperthyroïdie sont susceptibles d’affecter la fertilité. Le traitementd’une hypothyroïdie par la lévothyroxine doit donc être adapté sur la based’une surveillance biologique car un sous-dosage est susceptible de ne pasaméliorer l’hypothyroïdie et un surdosage peut entraîner unehyperthyroïdie.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Aggravation de toute cardiopathie (insuffisance cardiaque, angor, troublesdu rythme…).

· Des signes d'hyperthyroïdie, tels que tachycardie, tremblements, troublesdu rythme cardiaque, insomnie, excitabilité, élévation de la température,sueurs, amaigrissement rapide, diarrhée, doivent faire pratiquer un dosagehormonal, diminuer ou interrompre pendant plusieurs jours le traitement qui serarepris ensuite à doses plus faibles.

· Chez l'enfant, possibilité d'hypercalciurie.

· Des réactions d’hypersensibilité, aux excipients et/ou à la substanceactive, ont été rapportées. Les signes et symptômes les plus fréquents sont: urticaire, prurit, angio-œdème, dyspnée, érythème.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : AgenceNationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les intoxications aiguës sont en général de gravité modérée enl’absence d’antécédents cardiaques, y compris lors d’ingestionsac­cidentelles chez l’enfant. Dans les cas symptomatiques, les effets cliniquespeuvent survenir en quelques heures ou être retardés de quelques jours en casde prise unique et peuvent comporter un ou plusieurs signes de thyrotoxicose (cfci-dessous).

En cas de prises répétées de doses suprathérapeu­tiques, les signessuivants d’hyperthyroïdie ont été observés et dans les cas les plussévères définissent un état de thyrotoxicose :

Troubles digestifs : vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, appétitaugmenté, amaigrissement.

Troubles cardiovasculaires : tachycardie, arythmie par fibrillationau­riculaire ou extrasystoles, hypertension, douleurs thoraciques ; angor,insuffisance cardiaque congestive, collapsus cardiogénique.

Troubles généraux : fièvre, rougeur de la peau, sueurs.

Troubles neurologiques : irritabilité, insomnie, céphalées, agitation,con­fusion, mydriase, convulsions chez des patients prédisposés, troubles de laconscience, coma, accès de psychose aiguë.

La gravité des manifestations cliniques n’est ni corrélée à la doseingérée ni au dosage sérique de T4 et T3.

Les effets bêta-sympathomimétiques tels que tachycardie, anxiété,agitation ou hyperkinésie, peuvent être soulagés par un bêtabloquant.

Exceptionnellement, après une ingestion d’une dose massive mettant en jeule pronostic vital, une plasmaphérèse ou une hémoperfusion sur charbon peutêtre envisagée.

En cas de doses excessives, en particulier au moment de l’initiation dutraitement, de rares cas de convulsions ont été rapportés chez des patientsépilep­tiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments de la thyroïde, code ATC :H03AA01.

Hormone thyroïdienne, chimiquement définie sous sa forme naturelle L plusactive que la forme D. La lévothyroxine augmente essentiellement laconsommation tissulaire d'oxygène, le métabolisme de base, le rythmecardiaque.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie de la lévothyroxine est de 6 à 7 jours.

La lévothyroxine est dégradée de la même façon que l’hormoneendogène. Il se produit une désiodation et une transformation entriiodothyronine puis en diiodothyronine et monoiodothyronine. Uneglycurocon­jugaison et sulfoconjugaison, essentiellement hépatiques,in­terviennent à diverses étapes. Les métabolites sont excrétés par la bileet les fèces ou par voie rénale.

Les trois quarts de la lévothyroxine sont liés à la Globuline de transportde la thyroxine (Thyroxine Binding Globulin : TBG), le reste est lié à lapré-albumine de transport de la thyroxine (Thyroxine Binding Pré-Albumin :TBPA) et à l'albumine. La fraction non liée représente la forme active.

Le passage de la barrière placentaire est très faible. Une proportionsig­nificative est excrétée dans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité à dose répétée ont été réalisées chezplusieurs espèces animales (singe et rat). Aux doses supérieures à0,02 mg/kg, une légère vacuolisation cytoplasmatique des hépatocytes, unebasophilie des cellules tubulaires du rein et des nécroses des cellules dumuscle cardiaque ont été observées.

Les études conventionnelles de génotoxicité, de cancérogénicité et detoxicité des fonctions de reproduction n'ont pas été conduites avec lalévothyroxine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, hypromellose, stéarate de magnésium, mannitol(E421).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 393 376 1 6: 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 393 377 8 4: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 574 924 0 3: 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 574 925 7 1: 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 574 926 3 2: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 574 928 6 1: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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