LIBRAX, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIBRAX, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clidinium (bromure de)..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2,5 mg

Chlordiazepoxi­de...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........5,0 mg

Pour un comprimé.

Excipient(s) à effet notoire : lactose, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ouinvalidantes s'accompagnant de troubles fonctionnels digestifs à composantespas­modique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plusfaible et la dose maximale ne sera pas dépassée.

Population adulte

La posologie habituelle chez l'adulte est de 1 comprimé, 2 à 4 foispar jour.

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant, en l'absenced'étude.

De plus, le comprimé n'est pas une forme adaptée à l'enfant de moins de6 ans (risque de fausse route).

Population particulière

Chez le sujet âgé (avant 75 ans), l’insuffisant rénal etl’insuffisant hépatique léger à modéré, il est recommandé de diminuer laposologie de moitié par exemple.

Durée

Le traitement doit être aussi bref que possible. L'indication seraréévaluée régulièrement surtout en l'absence de symptômes. La duréeglobale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour lamajorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie(voir rubrique 4.4).

Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitementau-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises etrépétées de l'état du patient.

Mode d’administration

Les comprimés sont à avaler avec un peu d'eau.

La prise peut avoir lieu aux repas, au coucher, ou au moment desdouleurs.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Sujets âgés de plus de 65 ans polypathologiques,

· Sujets âgés de plus de 75 ans.

LIEES AU BROMURE DE CLIDINIUM :

· risque de glaucome par fermeture de l'angle,

· risque de rétention urinaire lié aux troubles urétro-prostatiques,

· allaitement (voir rubrique 4.6).

LIEES AU CHLORDIAZEPOXIDE :

· insuffisance respiratoire sévère,

· syndrome d'apnée du sommeil,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenued'une encéphalopathie),

· myasthénie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Lorsque des benzodiazépines avec une longue durée d'action sont utilisées,il est important de mentionner que la prudence impose de ne pas passer à desbenzodiazépines à demi-vie courte, en raison de la survenue possible d’unsyndrome de sevrage.

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE :

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuerprogres­sivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administrati­ondurant plusieurs semaines.

DEPENDANCE :

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plusparticulière­ment en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état depharmacodépen­dance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :

· durée du traitement,

· dose,

· antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y comprisalcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez despatients sans facteur de risque individualisé.

Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène desevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie,céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire,irri­tabilité.

D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel,pa­resthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, etau contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomèneshallu­cinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suiventl'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, etsurtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent mêmese manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soitl'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque depharmacodépen­dance.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

PHENOMENE DE REBOND

Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbationde l'anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines etapparentés. Ce phénomène peut s’accompagner d’autres réactions, tellesque des changements d’humeur, une anxiété, des troubles du sommeil ou uneagitation. Le phénomène de rebond étant plus important après un arrêtbrutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivemen­tla dose.

AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctionspsycho­motrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suiventla prise.

TROUBLES DU COMPORTEMENT

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvententraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération del'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :

Peuvent être observés :

· aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,

· idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes detype psychotique,

· désinhibition avec impulsivité,

· euphorie, irritabilité,

· amnésie antérograde,

· suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour lepatient ou pour autrui, à type de :

· comportement inhabituel pour le patient,

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tented'entraver l'activité du patient,

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

RISQUE D'ACCUMULATION

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistentdans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voirrubrique 5.2).

Sujet âgé

· Chez les personnes âgées (avant 75 ans) ou souffrant d'insuffisance­rénale ou d’insuffisance hépatique légère à modérée, la demi-vie peuts'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou sesmétabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à unniveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateaud'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et lasécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

· Chez les personnes âgées de 75 ans ou plus, ainsi que chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique sévère aigüe ou chronique, cemédicament est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

De plus, chez les sujets âgés, les benzodiazépines et produits apparentésdoivent être utilisés avec prudence, en raison du risque de sédation et/oud'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquencessouvent graves dans cette population.

L’association de ce médicament avec des boissons alcoolisées ou desmédicaments contenant de l’alcool, avec de l’oxybate de sodium estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

LIEES AU BROMURE DE CLIDINIUM :

Utiliser avec prudence en cas de :

· hypertrophie prostatique,

· insuffisance rénale,

· insuffisance hépatique légère à modérée,

· insuffisance coronarienne, troubles du rythme, hyperthyroïdie,

· bronchite chronique en raison de l'accroissement de la viscosité dessécrétions bronchiques,

· iléus paralytique, atonie intestinale chez le sujet âgé, mégacôlontoxique.

LIEES AU CHLORDIAZEPOXIDE :

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolismeou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5).

CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls carils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance oumajoration du risque suicidaire.

MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patientsdevront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin deminimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cetteinterruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable decette phase.

POPULATION PEDIATRIQUE

Aucune étude clinique n'a été conduite chez l'enfant avec le bromure declidinium et le chlordiazépoxide. En conséquence, ce médicament ne doit pasêtre utilisé chez l'enfant,

SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL OU HEPATIQUE

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié parexemple (cf. rubrique 4.4 Mises en garde).

INSUFFISANT RESPIRATOIRE

Chez l'insuffisant respiratoire léger à modéré, il convient de prendre encompte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant quel'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'unedécompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité desoins intensifs). En cas d’insuffisance respiratoire sévère, ce médicamentest contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

RISQUES ASSOCIES A L’UTILISATION CONCOMITANTE D’OPIOÏDES

L’utilisation concomitante de LIBRAX et d’opioïdes peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante de médicaments sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés comme LIBRAX avec des opioïdesdoit être réservée aux patients pour lesquels d'autres optionsthérape­utiques ne sont pas possibles. Si la décision de prescrire LIBRAX enmême temps que des opioïdes est prise, la dose efficace la plus faible doitêtre utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible(voir également les recommandations posologiques générales à larubrique 4.2).

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients etleurs soignants (le cas échéant) afin qu’ils connaissent ces symptômes(voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

INTERACTIONS LIEES AU CHLORDIAZEPOXIDE

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

Le chlordiazepoxide étant majoritairement métabolisé par le cytochromeCYP3A4 et CYP2C19, la concentration plasmatique du chlordiazepoxide peut êtreaugmentée en présence d’inhibiteur de ces cytochromes et se traduire par unesédation excessive.

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et demédicaments contenant de l'alcool.

+ Oxybate de sodium

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de ces substances.L’al­tération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhiculeset l’utilisation de machines.

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à800 mg/j : risque accru de somnolence.

Avertir les patients de l'augmentation du risque en cas de conduiteautomobile ou d'utilisation de machines.

+ Opioïdes :

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés comme LIBRAX avec des opioïdesaugmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et dedécès en raison de l’effet dépresseur additif sur le système nerveuxcentral. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent êtrelimitées (voir rubrique 4.4).

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution: risquemajoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association.In­former le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

+ Morphiniques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

INTERACTIONS LIEES AU CLIDINIUM

Médicament atropinique

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesècheresse de la bouche, etc.

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiazidiques ainsi quela clozapine.

+ Autres médicaments atropiniques

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétentionurinaire, constipation, sécheresse de la bouche, etc.

+ Anticholinesté­rasiques

Risque de moindre efficacité de l’anticholines­térasique par antagonismedes récepteurs de l’acétylcholine par l’atropinique.

+ Morphiniques

Risque important d’akinésie colique avec constipation sévère.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

LIEES AU BROMURE DE CLIDINIUM :

Administrer avec prudence en fin de grossesse en raison du risque d'effetsatropi­niques chez l'enfant (iléus méconiaux).

LIEES AU CHLORDIAZEPOXIDE :

Dans l'espèce humaine, le risque tératogène, s'il existe, estvraisembla­blement très faible.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3èmetrimestre de grossesse, une diminution des mouvements actifs fœtaux et de lavariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits.

Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépine même à faibles doses,peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation telsqu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une mauvaise prise depoids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines enfonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, unedépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie réversible peuventapparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natalest possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractériséno­tamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations dunouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenuedépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être importantquand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, l’utilisation du chlordiazépoxide n’est pasrecommandée pendant la grossesse.

A ce jour, il n’existe pas de preuve de l’innocuité de ce médicamentchez la femme enceinte. De même, les études chez l’animal ne permettent pasd’écarter un danger.

Si le produit est prescrit à une femme en âge de procréer, elle doit êtreavertie de la nécessité de consulter un médecin pour discuter d'uneéventuelle interruption du traitement si elle pense être enceinte ou envisagede le devenir.

En fin de grossesse, il convient d’éviter de prescrire des doses élevéeset tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemmentdé­crits.

Allaitement

LIEES AU BROMURE DE CLIDINIUM :

Ne pas administrer à la femme qui allaite en raison de la diminution de lasécrétion lactée et du passage du médicament dans le lait (risque d'effetsatropi­niques chez l'enfant aux doses thérapeutiques).

LIEES AU CHLORDIAZEPOXIDE :

Le chlordiazépoxide peut également passer dans le lait maternel.L'uti­lisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risquepossible de somnolence.

La sédation, l’amnésie, les troubles de la concentration etl’altération de la fonction musculaire peuvent affecter l’aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines.

L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseilléeou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines(voir rubrique 4.5).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de lavigilance est encore accru.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont la sédation, lesétourdissements, la somnolence, l'ataxie, la fatigue et les troubles del'équilibre. Ces effets indésirables sont dose dépendants et peuventpersister les jours suivants même après une seule dose. Cependant, cesphénomènes se produisent surtout en début du traitement et cèdent engénéral à la poursuite du traitement.

Les effets indésirables liés au chlordiazépoxide sont en rapport avec lasensibilité individuelle du patient. Les personnes âgées sontparticulière­ment sensibles aux effets des médicaments dépresseurs du systèmenerveux central et peuvent ressentir une confusion, en particulier si desmodifications cérébrales organiques existent.

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'information defréquence suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/ 100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

LIEES AU BROMURE DE CLIDINIUM :

Signes cliniques

Ce sont ceux des atropiniques avec sécheresse de la bouche, mydriase,légère somnolence, paralysie de l'accommodation, rétention urinaire,taris­sement des secrétions, rougeur cutanée, inhibition de la motilitégastro-intestinale, et surtout : troubles circulatoires et respiratoires,tachy­cardie, état d’excitation, agitation, confusion et hallucination allantjusqu'au délire, dépression respiratoire et coma.

Traitement

Symptomatique avec surveillance cardiaque et respiratoire, en milieuhospitalier.

LIEES AU CHLORDIAZEPOXIDE :

Signes cliniques

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas depolyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (ycompris l'alcool).

En cas de prise massive, les signes de surdosage en benzodiazépines semanifestent principalement par une dépression du SNC pouvant aller de lasomnolence jusqu'au coma, selon la quantité ingérée. Les cas bénins semanifestent par une somnolence, des signes de confusion mentale, uneléthargie.

Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, unehypotension, une dépression respiratoire, rarement un coma et très rarementun décès.

Traitement

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissementsera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastriqueavec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration decharbon activé peut permettre de réduire l'absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieuspécialisé est recommandée.

L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou letraitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peutfavoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chezle patient épileptique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique :

ANXIOLYTIQUES, code ATC : N05BA02 (chlordiazépoxide).

(N : système nerveux central).

ANTICHOLINERGIQUES ASSOCIES A DES PSYCHOLEPTIQUES, code ATC : A03CA02(bromure de clidinium).

(A : voies digestives et métabolisme).

Le chlordiazépoxide est un anxiolytique appartenant à la classe desbenzodiazépines. Au plan pharmacologique ses propriétés sont celles de laclasse des benzodiazépines : anxiolytique, sédatif, hypnotique,an­ticonvulsivan­t, myorelaxant et amnésiant.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteurcentral faisant partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA» (également appelés BZ1 et BZ2) modulant l'ouverture du canal chlore.

Une pharmacodépendance peut être observée chez l'Animal et chezl'Homme.

Le bromure de clidinium est un anticholinergique synthétique qui a un effetspasmolytique sur le muscle et qui inhibe également les sécrétions

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

BROMURE DE CLIDINIUM

Il est métabolisé en bromure de méthyl-1 hydroxy-3 quinubromure declidinium qui est la forme principale retrouvée dans l'urine du chien et del'homme. On retrouve le bromure de clidinium et son métabolite dans les fècesdu chien et de l'homme. Des études au carbone marqué montrent que cettesubstance n'est pas métabolisée par N-déméthylation.

CHLORDIAZEPOXIDE

Le chlordiazépoxide est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint une oudeux heures après l’administration. La biodisponibilité aprèsadministration orale est proche de 100%. Le médicament a une demi-vie de 6 à30 heures. L’état d’équilibre est généralement atteint dans lestrois jours.

Il est successivement métabolisé en desméthyl-chlordiazépoxide, puis endémoxépam peu actifs. Le démoxépam est lui-même métabolisé en métaboliteactif, l'oxazépam, mais dans de très faibles proportions. Moins de 1% duchlordiazépoxide ingéré aboutit à la formation d'oxazépam. L'éliminationu­rinaire se fait sous forme de démoxépam et d'oxazépam.

La demi-vie est de 20 à 24 heures.

Le passage fœto-placentaire et dans le lait maternel a été démontré pourles benzodiazépines.

L’état d’équilibre des métabolites actifs est atteint après 10–15jours, avec des concentrations en métabolite similaires à celles de lamolécule mère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Potentiel mutagène et cancérogène :

Des études in vivo et in vitro avec le chlordiazépoxide montrent des signesen faveur d'un effet mutagène. Néanmoins, dans des systèmes de testsimilaires les résultats sont négatifs. La pertinence des résultats positifsn'est pas clairement démontrée pour le moment.

Dans des études de carcinogénicité chez la souris, une augmentationd’a­dénomes et de carcinomes hépatocellulaires a été observée à des dosesélevées, en particulier chez les mâles, tandis qu'aucune augmentation del'incidence de tumeurs n'a été observée chez les rats.

Toxicité pour la reproduction :

Des anomalies au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été observéeschez la souris après administration de chlordiazépoxide.

Les études animales de toxicité de la reproduction et du développement ontmontré des effets tératogènes : des changements dans le tractus urogénital,des anomalies du poumon et des malformations du crâne (exencéphalie, fentepalatine), des troubles du comportement et des modifications neurochimiques surla descendance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, cellulose microcristalline, amidon de maïs, talc, magnésium(stéarate de), saccharose, amidon de riz, gomme arabique, fer (oxyde de) jaune(E 172), indigotine (E 132), paraffine solide, paraffine liquide.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA 40–44 RUE WASHINGTON 75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 355 395 2 6 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Durée de prescription limitée à 12 semaines.

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