LIDOCAINE AGUETTANT 10 mg/ml SANS CONSERVATEUR, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIDOCAINE AGUETTANT 10 mg/ml SANS CONSERVATEUR, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de lidocaïnemono­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.......10,61 mg

Quantité correspondant à chlorhydrate de lidocaïneanhy­dre..........­.............­.............­............ 10,00 mg

Pour 1 mL de solution.

Un flacon de 20 ml contient 212,2 mg de chlorhydrate de lidocaïnemono­hydraté (quantité correspondant à 200 mg de chlorhydrate de lidocaïneanhydre).

Une ampoule de 10 ml contient 106,1 mg de chlorhydrate de lidocaïnemono­hydraté (quantité correspondant à 100 mg de chlorhydrate de lidocaïneanhydre).

Excipient à effet notoire : sodium.

Chaque ml de solution injectable contient 2,4 mg de sodium.

Chaque flacon de 20 ml contient 48 mg de sodium.

Chaque ampoule de 10 ml contient 24 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LIDOCAINE AGUETTANT 10 mg/ml SANS CONSERVATEUR, solution injectable estutilisé :

– chez l’adulte et chez l’enfant de plus de 1 an :

o en anesthésie loco-régionale,

o en prévention des douleurs liées à l’injection de propofol par voieintra-veineuse.

– chez l’adulte par voie intra-veineuse :

en prévention des douleurs post-opératoires notamment afin d’accélérerla reprise du transit intestinal après chirurgie abdominale.

4.2. Posologie et mode d'administration

A- Anesthésie loco-régionale :

En dehors de l'anesthésie locale par infiltration, la lidocaïne devra êtreuniquement utilisée par ou sous la responsabilité de médecins expérimentésdans les techniques d'anesthésie loco-régionale.

La forme et la concentration utilisées varient en fonction de l'indicationet de l'objectif à atteindre, de l'âge et de l'état pathologique du patient.Le niveau d'anesthésie obtenu est habituellement fonction de la dose totaleadministrée. La dose à injecter dépend de la technique d'anesthésie pourlaquelle le produit est utilisé.

Les patients âgés ou fragilisés peuvent être plus sensibles auxposologies standards, avec une augmentation du risque et de la sévérité desréactions toxiques sur le système nerveux central et sur le systèmecardio­vasculaire. Néanmoins, il n'est pas recommandé de diminuer la dose delidocaïne car cela pourrait entraîner une anesthésie insuffisante.

Chez l’adulte et l’adolescent de plus de 12 ans

Anesthésie locale par infiltration : la dose maximale ne doit pas dépasser200 mg. Pour des doses plus élevées, il est recommandé de recourir auxformes adrénalinées.

Anesthésie régionale (caudale, péridurale, plexique, tronculaire) : ladose maximale ne doit pas dépasser 400 mg. Pour des doses supérieures, il estrecommandé de recourir aux formes adrénalinées. Les formes les plusconcentrées augmentent l'intensité du bloc moteur. En obstétrique, pourl'anesthésie péridurale, il est recommandé de diminuer la dose demoitié.

Analgésie obstétricale : une solution de concentration inférieure ouégale à 10 mg/ml devra être utilisée ; en revanche, dans le cadre del'anesthésie pour césarienne une concentration supérieure à 10 mg/ml devraêtre utilisée.

Infiltrations péri et intra-articulaires et infiltrations sympathiques : ladose maximale ne doit pas dépasser 200 mg.

Les doses recommandées de lidocaïne à 10 mg/ml et 20 mg/ml chez l'adultesont indiquées dans le tableau 1.

TABLEAU 1

Posologies recommandées chez l'adulte

*Volume non recommandé en injection péridurale (augmentation de la pressionintra­crânienne pour des volumes supérieurs à 30 ml).

Population pédiatrique

Enfant de 1 à 12 ans

Pour éviter toute toxicité systémique, la concentration efficace la plusfaible et la dose efficace la plus faible doivent toujours être utilisées.

· Infiltration locale et anesthésie régionale (péridurale, caudale,plexique, tronculaire) : la dose maximale recommandée se situe entre 2 et7 mg/kg de poids corporel, selon la technique utilisée.

Enfant de moins de 1 an

La sécurité chez les enfants de moins de 1 an n’a pas été établie. Cemédicament ne doit pas être utilisé dans cette population.

B- Par voie intra-veineuse :

Le chlorhydrate de lidocaïne devra être uniquement utilisé par ou sous laresponsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d’anesthésieet analgésie.

o En prévention des douleurs liées à l’injection du propofol :

Chez l’adulte et l’adolescent de plus de 12 ans

10 à 40 mg de chlorhydrate de lidocaïne en bolus IV : soit en mélangéavec le propofol juste avant l’anesthésie ou immédiatement avantl’injection de propofol (avec ou sans occlusion veineuse (garrot)).

Population pédiatrique

Enfant de 1 an à 12 ans

0,5 à 1 mg/kg de chlorhydrate de lidocaïne en bolus IV, en mélange avecle propofol, préparé extemporanément juste avant l’anesthésie.

Enfant de moins de 1 an

La sécurité n’ayant pas été établie, ce médicament ne doit pas êtreutilisé chez les enfants de moins de 1 an.

o En prévention des douleurs post-opératoires notamment afin d’accélérer la reprise du transit intestinal

Chez l’adulte

Le chlorhydrate de lidocaïne est administré en bolus IV initial de 1 à2 mg/kg suivi par une perfusion continue de 2 mg/kg/h pendant toute la duréede l’opération.

Il convient d’arrêter la perfusion à la fin de l’intervention­chirurgicale. Toutefois, si la perfusion doit se poursuivre en post-opératoire,le patient devra être monitoré en salle de surveillancepost-interventionnelle.

L’usage de la seringue électrique est recommandé pour la perfusioncontinue.

Population pédiatrique

La sécurité d’utilisation n’ayant pas été établie, ce médicament nedoit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents pour prévenir lesdouleurs post-opératoires et/ou pour accélérer la reprise du transitintestinal.

La méthode d’administration de la lidocaïne varie en fonction du type deprocédure.

LIDOCAINE AGUETTANT 10 mg/ml SANS CONSERVATEUR, solution injectable peutêtre administré par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée oupéridurale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue au chlorhydrate de lidocaïne, aux anesthésiqueslocaux à liaison amide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique6.1 ;

· Patients atteints de porphyries récurrentes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante de lidocaïne par voie IV et desanesthésiques locaux doit être évitée.

Si l’usage d’un anesthésique local est nécessaire, la dose totaleadministrée tiendra compte de la quantité de lidocaïne administrée par voieintraveineuse.

Comme d'autres anesthésiques loco-régionaux, la lidocaïne doit êtreutilisée avec précaution chez les patients souffrant des affections suivantes: épilepsie, hypovolémie, bloc auriculo-ventriculaire ou troubles de laconduction, bradycardie ou insuffisance respiratoire.

De même, la lidocaïne doit être utilisée avec précaution chez lespatients présentant une porphyrie en rémission ainsi que chez les patientsporteurs asymptomatiques des gènes mutants responsables des porphyries.

La lidocaïne est métabolisée par le foie et doit être administrée avecprécaution chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. La demi-vieplasmatique de la lidocaïne peut être prolongée en cas de diminution dudébit sanguin hépatique lors d'une insuffisance cardiaque et circulatoire.

Les métabolites de la lidocaïne peuvent s'accumuler en cas d'insuffisance­rénale.

Un matériel complet de réanimation doit toujours être disponible lors del'administration d'anesthésiques locaux. Des cas de chondrolyse ont étérapportés chez des patients recevant une perfusion continue intra-articulaired’a­nesthésiques locaux en post-opératoire. La majorité des cas rapportésde chondrolyse impliquait l’articulation de l’épaule. Le mécanisme exactede cette atteinte reste encore inconnu mais est probablement multifactoriel.

Une anesthésie épidurale peut conduire à une hypotension et à unebradycardie. L’hypotension devra rapidement être traitée parl’administration d’un vasopresseur en injection intraveineuse et par unremplissage vasculaire adapté.

Ce médicament contient 24 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à1,2 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 48 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à2,4 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte.

En l’absence de données de sécurité suffisantes, ce médicament estdéconseillé chez l’enfant de moins de 1 an.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent trèsdélicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle del’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes(amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, saufcas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirablescar­diaques.

L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives bradycardisantes et/ou ralentissant la conductionauriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique etun contrôle de l’ECG.

+ Amiodarone

Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne, avecpossibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques, par diminutionde son métabolisme hépatique par l'amiodarone. Surveillance clinique, ECG etéventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne. Sibesoin, adaptation la posologie de la lidocaïne pendant le traitement paramiodarone et après son arrêt.

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à800 mg/j : augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avecrisque d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (inhibition dumétabolisme hépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG etéventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de la lidocaïne; s'ily a lieu, adaptation de la posologie de la lidocaïne pendant le traitement parla cimétidine et après son arrêt.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la lidocaïne avecpossibilités d’effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminutionde la clairance hépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG etéventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de la lidocaïnependant et après l’arrêt de l’association. Adaptation, si besoin, de laposologie de la lidocaïne.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’administration de la lidocaïne à des femmes enceintessont insuffisantes. La lidocaïne traverse la barrière placentaire (voirrubrique 5.2).

Les études menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène (voir rubrique 5.3). La lidocaïne peut être utilisée sinécessaire au cours de la grossesse.

Ne pas utiliser dans un bloc paracervical en anesthésie obstétricale, enraison d'un risque d'hypertonie utérine avec retentissement néonatal(hypoxie).

La lidocaïne est excrétée dans le lait maternel. Il est peu probablequ’elle ait un effet sur le nourrisson lorsqu’elle est utilisée aux dosesrecommandées. L'allaitement est possible au décours d'une anesthésieloco­régionale avec la lidocaïne.

Aucune donnée de fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Selon la dose administrée, les anesthésiques locorégionaux peuvent avoirun effet très modéré sur les fonctions mentales et peuvent altérertempora­irement la mobilité et la coordination des mouvements. Les patientsaffectés ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables dus à la lidocaïne doivent être différenciésdes effets physiologiques dus au bloc lui-même (hypotension, bradycardie) ainsique des effets directs (lésion neurologique) ou indirects (abcès péridural)dus à l'introduction de l'aiguille.

La survenue d'un effet indésirable doit faire suspecter un surdosage. Lesréactions toxiques, témoins d'un surdosage en anesthésique local, peuventapparaître dans deux conditions : soit immédiatement par un surdosage relatifdû à un passage intraveineux accidentel, soit plus tardivement par unsurdosage vrai dû à l'utilisation d'une trop grande quantité d'anesthésique.Ces réactions toxiques sont de deux ordres cardiovasculaires etneurologiques.

Les réactions cardiovasculaires sont de type dépresseur, et peuvent êtrecaractérisées par une hypotension, une dépression myocardique, unebradycardie voire même un arrêt cardiaque.

Les réactions du système nerveux central (SNC) sont de type excitateur et/ou dépresseur. Les premiers symptômes de toxicité sont des sensationsd'é­tourdissement, un engourdissement des lèvres et de la langue, desbourdonnements d'oreille, un dysfonctionnement de l'audition et une dysarthrie.D'autres symptômes subjectifs du SNC comportent une désorientation et dessensations de somnolence. Les signes objectifs de toxicité du SNC sontgénéralement excitateurs et comprennent frissons, contractions musculaires ettremblements impliquant au départ les muscles du visage et les parties distalesdes extrémités.

Finalement, des convulsions généralisées de type « grand mal »apparaissent. Si une dose très importante est administrée, les premiers signesd'excitation du SNC (activité épileptoïde) sont rapidement suivis d'unedépression généralisée du SNC (dépression respiratoire puis arrêtrespiratoire).

Les réactions allergiques sont extrêmement rares. Elles peuvent êtrecaractérisées par des lésions cutanées, de l'urticaire, un œdème ou desréactions anaphylactoïdes. La détection de la sensibilité par un test de lapeau reste non prédictive.

La fréquence relative des signalements de ces effets indésirables est lasuivante :

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le traitement d'un patient présentant des signes de toxicité systémiqueconsiste à traiter les convulsions et assurer une ventilation adéquate avec del'oxygène, si nécessaire par ventilation (respiration) assistée oucontrôlée. Chez l'adulte, lorsque des convulsions apparaissent, elles doiventêtre rapidement traitées par injection intraveineuse de thiopental (2 à4 mg/kg) ou benzodiazépines à action courte (diazépam 0,1 mg/kg oumidazolam 0,05 mg/kg). La succinylcholine intraveineuse (50 à 100 mg) peutêtre utilisée pour assurer une relaxation musculaire à condition que leclinicien soit capable d'effectuer une intubation endotrachéale et de prendreen charge un patient complètement paralysé.

Après arrêt des convulsions et lorsqu'une ventilation pulmonaire adaptéeest assurée, aucun autre traitement n'est habituellement nécessaire.Ce­pendant, en cas d'hypotension, un vasopresseur doit être administré par voieintraveineuse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anesthésiques locaux, amides, code ATC :N01BB02.

N: Système Nerveux Central

La lidocaïne provoque une perte réversible des sensations en empêchant ouen diminuant la conduction des signaux nerveux sensoriels à proximité de leursite d'action; le premier site d'action étant la membrane cellulaire. Lalidocaïne bloque la conduction en réduisant ou en empêchant l'augmentatio­nimportante et transitoire de la perméabilité au sodium des membranesexci­tables, perméabilité normalement produite par une légère dépolarisationdes membranes.

Cette action est due à son interaction directe avec les canaux sodiquespotentiel-dépendants, le principal mécanisme d'action impliquant probablementune interaction avec un ou plusieurs sites de liaison plus spécifiques àl'intérieur du canal sodique.

En général, les petites fibres nerveuses, en particulier les fibres nonmyélinisées, sont plus facilement bloquées par un anesthésique local parceque la longueur critique au-delà de laquelle un signal peut se transmettre estplus courte que dans les grandes fibres. Pour la même raison, la récupérationest plus rapide dans les petites fibres. La lidocaïne a une durée d'activitéinter­médiaire, de 60 à 120 minutes après infiltration locale et anesthésiepar blocage nerveux.

En plus de leur activité anesthésique locale, la lidocaïne et lessubstances analogues peuvent agir sur le fonctionnement de certains organes danslesquels il y a une conduction ou une transmission de signaux nerveux, (tels quesystème nerveux central ou système cardiovasculaire).

Plusieurs études cliniques et méta-analyses soulignent également leseffets de la lidocaïne en perfusion intra-veineuse péri-opératoire sur ladouleur post-opératoire, le retour rapide du transit, et la réduction de laconsommation des opioïdes.

Dans la méta-analyse de Mc Carthy de 2010 (395 patients recevant de lalidocaïne IV versus 369 dans le groupe contrôle), 16 études montraientqu’en chirurgie ouverte, laparoscopique abdominale, la consommation desopioïdes était réduite de plus de 85 % dans le groupe traité par lalidocaïne par voie intra-veineuse.

Dans la méta-analyse de Sun de 2012 (21 études avec 1108 patientsa­dultes), 548 patients ont reçu la lidocaïne par voie intra-veineuse et lesrésultats mettent en évidence une réduction de 7,04 mg (95 % IC ; [-10,4; –3,68] ; I²=0,46) de la consommation des opioïdes 48 heures après lachirurgie.

Les résultats de la méta-analyse de Cochrane conduite en 2015, concernantles bénéfices de la lidocaïne dans la chirurgie abdominale, ont confirmé lesrésultats de la méta-analyse de Sun 2012.

Ces méta-analyses mettent en avant une réduction de la consommation per- etpost-opératoire d’opioïdes pour les patients traités par lidocaïneintra-veineuse en comparaison des patients non traités ou ayant reçu unplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lidocaïne est facilement absorbée à partir des sites d'injection, dontle muscle, et à partir du tractus gastro-intestinal, des muqueuses et de lapeau lésée; elle est faiblement absorbée à travers une peau intacte. Aprèsune dose intraveineuse, les concentrations plasmatiques baissent rapidement avecune demi-vie initiale inférieure à 30 minutes et une demi-vie d'éliminationde une à deux heures.

La fixation de la lidocaïne aux protéines plasmatiques est de l'ordre de66 %.

La lidocaïne traverse la barrière hémato-encéphalique et est excrétéedans le lait maternel.

La lidocaïne traverse le placenta par diffusion et atteint le fœtus enquelques minutes. Le rapport de concentration sérique fœtal/maternel estd'environ 0,5–0,7 après administration péridurale. Après infiltrationpé­rinéale ou anesthésie paracervicale, des concentrations plus élevées ontété mesurées dans la veine ombilicale.

La lidocaïne est éliminée principalement par métabolisation au niveauhépatique. Celle-ci consiste essentiellement en une désalkylation mettant enjeu les isoenzymes du cytochrome P 450 CYP1A2 et CYP3A4.

Les principaux métabolites formés sont le MEGX(mono-éthyl-glycine-xylidine) et le GX (glycine-xylidine). Ces métabolites ontégalement une activité anesthésique locale.

Chez l'homme, environ 75 % de xylidine sont excrétés dans les urines sousforme de 4-hydroxy-2,6-diméthylaniline. Seulement 3 % de la lidocaïneinchangée est retrouvée dans les urines.

Après anesthésie péridurale chez la mère, la demi-vie d'élimination dela lidocaïne chez le nouveau-né est d'environ 3 heures ; après infiltrationpé­rinéale ou anesthésie paracervicale, la lidocaïne est détectable dans lesurines du nouveau-né pendant au moins 48 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité par administration unique et répétée ont étémenées chez différentes espèces animales et ont montré des effets au niveaudu système nerveux central et du système cardiovasculaire.

La lidocaïne n’a pas présenté de potentiel génotoxique lors d’essaisde génotoxicité in vitro et in vivo. En revanche, des études in vitro ontmontré que la 2,6-xylidine, un métabolite de la lidocaïne, peut provoquer deseffets mutagènes.

Il n’a pas été mené d’étude de cancérogénicité avec la lidocaïne.Le métabolite 2,6-xylidine s’est avérée présenter un potentielcancé­rigène dans une étude de toxicologie de 2 ans chez le rat.L’importance clinique de ces résultats n’a pas été déterminée.

Des études de toxicité des fonctions de reproduction réalisées chez lerat n'ont pas mis en évidence d’effet tératogène. Des effetscomporte­mentaux ont été rapportés dans la progéniture des rates ayant reçupendant la gestation une dose voisine de la dose maximale recommandée chezl'homme. L’importance clinique de ces résultats n’a pas étédéterminée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, solution d'hydroxyde de sodium officinale ou d'acidechlorhy­drique concentré, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ml en flacon (verre) obturé par un bouchon en chlorobutyle et serti parune capsule en aluminium. Boîte de 1, 10 ou 25.

10 ml en ampoule (polypropylène). Boîte de 5, 10, 50 ou 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 339 807–8 ou 34009 339 807 8 8 : 20 ml en flacon (verre). Boîtede 1.

· 339 809–0 ou 34009 339 809 0 0 : 20 ml en flacon (verre). Boîtede 25.

· 362 725–4 ou 34009 362 725 4 5 : 20 ml en flacon (verre). Boîtede 10.

· 277 224–4 ou 34009 277 224 4 8 : 10 ml en ampoule (polypropylène)­.Boîte de 5.

· 277 225–0 ou 34009 277 225 0 9 : 10 ml en ampoule (polypropylène)­.Boîte de 10.

· 277 226–7 ou 34009 277 226 7 7 : 10 ml en ampoule (polypropylène)­.Boîte de 50.

· 277 227–3 ou 34009 277 227 3 8 : 10 ml en ampoule (polypropylène)­.Boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: 24 décembre 1995

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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