LIDOCAINE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lidocaïne....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........2,5 g

Prilocaïne...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........2,5 g

Pour 100 g de crème.

Excipient(s) à effet notoire : hydroxystéarate de macrogolglycérol 25(huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème est indiquée pour :

· L’anesthésie topique de la peau lors de :

o l’insertion d’aiguilles, par exemple insertion de cathétersintra­veineux ou prélèvements sanguins ;

o procédures chirurgicales superficielles.

Chez les adultes et dans la population pédiatrique

· L’anesthésie topique des muqueuses génitales, par exemple avant desprocédures chirurgicales superficielles ou une anesthésie par infiltration ;chez les adultes et les adolescents ≥ 12 ans,

· L’anesthésie topique des ulcères de jambe afin de faciliter lenettoyage mécanique/débri­dement chez les adultes uniquement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents

Les détails des indications ou des procédures d’utilisation, ainsi que ladose et la durée d’application sont fournis dans les Tableaux 1 et 2.

Pour plus de renseignements sur l’utilisation appropriée du produit selonde telles procédures, veuillez-vous référer au Mode d’administration.

Tableau 1 Adultes et adolescents de 12 ans et plus

1) Après une période d’application plus longue, l’anesthésiedi­minue.

2) Sur la peau des organes génitaux chez la femme, l'application seule deLIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème pendant 60 ou 90 minutes nepermet pas une anesthésie suffisante pour le traitement de verrues génitalespar thermocautérisation ou diathermie.

3) Les concentrations plasmatiques n’ont pas été déterminées chez lespatients traités avec des doses > à 10 g (voir aussi rubrique 5.2).

4) Chez les adolescents pesant moins de 20 kg, la dose maximale deLIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème à appliquer sur les muqueusesgénitales doit être proportionnellement réduite.

5) LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème a été utilisé pour letraitement des ulcères de jambe jusqu’à 15 reprises sur une période de1 à 2 mois sans perte d’efficacité ni augmentation du nombre ou de lasévérité des événements indésirables.

Population pédiatrique

Tableau 2 Patients pédiatriques âgés de 0 à 11 ans

1) Chez les nouveau‑nés nés à terme et les nourrissons de moins de3 mois, une unique dose devra seulement être appliquée sur une période de24 heures. Pour les enfants âgés de 3 mois et plus, un maximum de 2 doses,séparées d’au moins 12 heures, peut être donnée sur une période de24 heures, voir rubriques 4.4 et 4.8.

2) LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème ne doit pas être utiliséchez les enfants de moins de 12 mois qui sont traités par des médicamentsin­ducteurs de méthémoglobine, pour des raisons de sécurité, voir rubriques4.4 et 4­.8.

3) LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème ne doit pas être utiliséchez les prématurés de moins de 37 semaines d’âge gestationnel, pour desraisons de sécurité voir rubrique 4.4.

4) Un temps d’application > 1 heure n’a pas été étudié.

5) Aucune augmentation cliniquement significative des taux deméthémoglobine après application de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %,crème pendant maximum 4 heures sur 16 cm2 n’a été observée.

6) Après une période d’application plus longue, l’anesthésiedi­minue.

L’efficacité et la sécurité de l’utilisation de LIDOCAINE/PRI­LOCAINEAGUETTANT 5 %, crème sur la peau des organes génitaux et les muqueusesgénitales n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.

Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas d’efficacitéa­déquate pour la circoncision.

Patients âgés

Aucune réduction de dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voirrubriques 5.1 et 5.2)

Atteinte de la fonction hépatique

Une réduction de dose unique n’est pas nécessaire chez les patientsprésentant une atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2)

Atteinte de la fonction rénale

Une réduction de dose n’est pas nécessaire chez les patients présentantune fonction rénale diminuée.

Voie cutanée

La membrane de protection du tube est perforée à l’aide du bouchon.

Un gramme de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème correspondappro­ximativement à 3,5 cm de longueur de crème prélevée dans un tube de30 g. Si le dosage requiert un niveau de précision élevé pour éviter unsurdosage (par exemple à des doses proches de la limite maximale chez lenouveau‑né ou si deux applications peuvent être requises sur une durée de24 heures), il est possible d’utiliser une seringue, sachant que 1 ml =1 g.

Une couche épaisse de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème doitêtre appliquée sur la peau, incluant la peau des organes génitaux, sous unpansement occlusif. Pour l’application sur des zones plus étendues, telle quepour la greffe de peau mince, un bandage élastique doit être appliquéau-dessus du pansement occlusif pour assurer une distribution uniforme de lacrème et protéger la zone. En présence d’une dermatite atopique, la duréed’application doit être réduite.

Pour les interventions concernant les muqueuses génitales, il n’est pasnécessaire d’utiliser un pansement occlusif. L’intervention doit commencerimmé­diatement après le retrait de la crème.

Pour les interventions concernant les ulcères de jambe,LIDOCAI­NE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème doit être appliqué en coucheépaisse sous un pansement occlusif. Le nettoyage doit débuter sans délaiaprès le retrait de la crème.

Le tube de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème est destiné à unusage unique lorsqu’il est utilisé pour traiter les ulcères de jambe : letube ainsi que le contenu restant doivent être jetés à chaque fois qu’unpatient a été traité.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la lidocaïne et/ou à la prilocaïne ou auxanesthésiques locaux de type amide ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients souffrant d’un déficit congénital en glucose 6 phosphatedéshy­drogénase ou de méthémoglobinémie idiopathique sont plus susceptiblesde présenter des signes de méthémoglobinémie induite par la substanceactive. Chez les patients présentant un déficit en glucose 6 phosphatedéshy­drogénase, l’antidote bleu de méthylène est inefficace pour diminuerle taux de méthémoglobine et peut oxyder l’hémoglobine elle-même. Parconséquent, une thérapie par le bleu de méthylène ne peut pas êtreeffectuée.

En raison de données insuffisantes sur son absorption,LI­DOCAINE/PRILO­CAINE AGUETTANT 5 %, crème ne doit pas être appliqué surles blessures ouvertes (excepté les ulcères de jambe).

En raison de l’absorption potentiellement plus importante sur la peaurécemment rasée, il est important de respecter la posologie, la zone et letemps d’application recommandés (voir rubrique 4.2).

Il faut faire attention lors de l’application de LIDOCAINE/PRI­LOCAINEAGUETTANT 5 %, crème chez les patients atteints de dermatite atopique. Untemps d'application réduit à 15 30 minutes peut être suffisant (voirrubrique 5.1). Des temps d’application supérieurs à 30 minutes chez despatients atteints de dermatite atopique peuvent conduire à une augmentation del’incidence des réactions vasculaires locales, en particulier rougeur au sited’application et dans certains cas pétéchies et purpura (voir rubrique 4.8).Avant le curetage de molluscum chez les enfants atteints de dermatite atopique,un temps d’application de 30 minutes est recommandé.

Lors de son application à proximité des yeux, LIDOCAINE/PRI­LOCAINEAGUETTANT 5 %, crème doit être utilisé avec précaution car cela peutprovoquer des irritations au niveau des yeux. La perte des réflexes deprotection des yeux peut également conduire à une irritation de la cornée età une potentielle abrasion. En cas de contact oculaire, les yeux doivent êtreimmédiatement rincés avec de l’eau ou une solution saline et protégésjusqu’au retour de la sensibilité.

LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème ne doit pas être utilisé surune membrane tympanique endommagée. Des tests effectués sur des animaux delaboratoire ont révélé une ototoxicité de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT5 %, crème lors de son instillation dans l'oreille moyenne. Cependant, chezles animaux avec une membrane tympanique intacte, aucune anomalie n’a étémontrée lors de l’application de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %,crème au niveau du canal auditif externe.

Les patients traités avec des médicaments anti arythmiques de classe III(par exemple, l’amiodarone) doivent être étroitement surveillés et unesurveillance ECG doit être envisagée car les effets cardiaques peuvent êtreadditifs.

La lidocaïne et la prilocaïne ont des propriétés bactéricides etantivirales à des concentrations supérieures à 0,5 – 2 %. C’estpourquoi, bien que les résultats d’une étude clinique suggèrent quel’utilisation de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème avant unevaccination contre la tuberculose (BCG) n’influence pas la réponseimmunitaire, évaluée par la formation d’une papule locale, il estnécessaire de suivre le résultat d’injections intradermiques de vaccinsvivants.

LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème contient del’hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut causer des réactionscutanées.

Précautions d’emploi

Lors d’études, l’efficacité de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %,crème lors des prélèvements capillaires au talon chez les nouveau-nés n’apas été démontrée.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois, uneaugmentation transitoire dépourvue de signification clinique des taux deméthémoglobine est couramment observée, jusqu’à 12 heures aprèsapplication de la dose recommandée de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT5 %, crème.

Si la dose recommandée est dépassée, le patient doit être surveillé encas de survenue d’effets indésirables systémiques secondaires à uneméthémoglo­binémie (voir rubriques 4.2, 4.8 et 4.9).

LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème ne doit pas êtreutilisé :

· chez les nouveau-nés/nourrissons de 0 à 12 mois traités par desmédicaments inducteurs de méthémoglobine ;

· chez les nouveau‑nés prématurés de moins de 37 semaines d’âgegestationnel car ils risquent de développer des taux élevés deméthémoglobine.

La sécurité et l’efficacité de l’application de LIDOCAINE/PRI­LOCAINEAGUETTANT 5 %, crème sur la peau des organes génitaux et sur les muqueusesgénitales n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.

Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas d’efficacitéa­déquate pour la circoncision.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De fortes doses de prilocaïne peuvent augmenter les taux deméthémoglobine, en particulier chez des patients traités par des médicamentsin­ducteurs de méthémoglobine (ex. sulfamides, nitrofurantoïne, phénytoïne,phé­nobarbital). Cette liste n’est pas exhaustive.

Avec des doses élevées de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème, lerisque de toxicité systémique supplémentaire doit être envisagé chez lespatients recevant d'autres anesthésiques locaux ou des médicaments destructure apparentée aux anesthésiques locaux, puisque les effets toxiquessont additifs.

Des études d’interaction spécifique avec la lidocaïne/pri­locaïne etdes anti‑arythmiques de classe III (par exemple l’amiodarone) n’ont pasété réalisées mais une précaution particulière est conseillée (voir aussirubrique 4.4).

Les médicaments qui réduisent la clairance de la lidocaïne (par exemple lacimétidine ou les béta‑bloquants) peuvent causer des concentration­splasmatiques potentiellement toxiques lorsque la lidocaïne est donnée àfortes doses répétées sur une longue période.

Des études d’interaction spécifiques chez les enfants n’ont pas étéréalisées. Les interactions sont probablement similaires à celles de lapopulation adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Bien qu’une application topique soit uniquement associée à un faible tauxd’absorption systémique, l’utilisation de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT5 %, crème chez les femmes enceintes doit être considérée avec précautioncar les données disponibles concernant l’utilisation deLIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème chez les femmes enceintes sontinsuffisantes. Cependant, des études chez l’animal n’ont pas montréd’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développementem­bryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal. Unetoxicité de reproduction a été montrée lors d’une administration­sous‑cutanée/in­tramusculaire de fortes doses de lidocaïne ou deprilocaïne excédant considérablement l’exposition lors d’une applicationtopique (voir rubrique 5.3).

La lidocaïne et la prilocaïne traversent la barrière placentaire, etpeuvent être absorbées par les tissus fœtaux. Il est raisonnable de penserque la lidocaïne et la prilocaïne ont été utilisées chez de nombreusesfemmes enceintes ou en âge de procréer. Jusqu’à présent, aucun troublespécifique de la fonction reproductrice n’a été rapporté par exemple uneincidence accrue de malformations ou autres effets directement ou indirectementnocifs pour le fœtus.

La lidocaïne et, en toute probabilité, la prilocaïne sont excrétées dansle lait maternel mais en quantités si faibles qu’il n’y a généralementpas de risque que l’enfant soit affecté à des doses thérapeutiques­.LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème peut être utilisé pendantl’alla­itement en cas de nécessité clinique.

Des études chez l’animal n’ont montré aucune altération de lafertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème n’a pas d’effet ou un effetnégligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines quand il est utilisé aux doses recommandées.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont liés au sited’adminis­tration (réactions locales transitoires au site d’application) etsont rapportés comme fréquents.

Liste des réactions indésirables sous forme de tableau

Les incidences des effets indésirables (EIs) associés à un traitement parLIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème sont présentées dans le tableauci-dessous. Le tableau est basé sur les évènements indésirables rapportéspendant les essais cliniques et/ou l’utilisation post-commercialisation. Leseffets indésirables sont listés par ordre de fréquence, selon la terminologieMedDRA par Classe de Système d’Organe (SOC), au niveau des termespréférés.

Dans chaque Classe de Système d’Organe, les fréquences des effetsindésirables sont répertoriées comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Danschaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans unordre de sévérité décroissante.

Tableau 3 Effets indésirables

1 Peau

2 Muqueuses génitales

3 Ulcère de jambe

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sontsimilaires dans les groupes d’âges pédiatriques et adultes, excepté en cequi concerne la méthémoglobinémie qui est observée plus fréquemment,souvent en relation avec un surdosage (voir la rubrique 4.9), chez lesnouveau‑nés et les nourrissons âgés de 0 à 12 mois.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

De rares cas de méthémoglobinémie cliniquement significative ont étérapportés. La prilocaïne à fortes doses peut causer une augmentation des tauxde méthémoglobine, en particulier chez les individus sensibles (voir rubrique4.4), avec une administration trop fréquente chez les nouveau‑nés et lesnourrissons de moins de 12 mois (voir rubrique 4.2) et traités par desmédicaments inducteurs de méthémoglobine (ex. sulfamides, nitrofurantoïne,phé­nytoïne et phénobarbital). Il convient de tenir compte du fait que lesvaleurs de saturation à l’oxymètre de pouls peuvent surestimer la saturationréelle en oxygène dans le cas d’une augmentation de la fraction deméthémoglobine ; par conséquent, si une méthémoglobinémie est suspectée,il peut être plus utile de surveiller la saturation d’oxygène parco‑oxymétrie.

Une méthémoglobinémie cliniquement significative devra être traitée parune injection intraveineuse lente de bleu de méthylène (voir égalementrubrique 4.4).

Si d’autres symptômes de toxicité systémique survenaient, les signesdevraient être similaires à ceux qui se produiraient suite àl’administration d’anesthésiques locaux par d’autres voiesd’adminis­tration. La toxicité d’un anesthésique local se manifeste par dessymptômes d’excitation du système nerveux central et, dans les cassévères, dépression du système nerveux central et dépressioncar­diovasculaire. Des symptômes neurologiques graves (convulsions, dépressiondu système nerveux central) doivent être traités symptomatiquement parassistance respiratoire et par administration de médicaments anticonvulsivants; les signes circulatoires sont traités suivant les recommandations deréanimation.

Le taux d’absorption du produit sur peau intacte étant lent, un patientmontrant des signes de toxicité doit être maintenu sous observation pendantplusieurs heures après le traitement d’urgence.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anesthésiques, local ; amides, code ATC :N01B B20.

LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème produit une anesthésie de lapeau par libération de lidocaïne et de prilocaïne à partir de la crème dansles couches épidermique et dermique de la peau et à proximité des récepteursdermiques de la douleur et des terminaisons nerveuses.

La lidocaïne et la prilocaïne sont des anesthésiques locaux de type amide.Ces deux composants stabilisent les membranes neuronales en inhibant les fluxioniques nécessaires à l’initiation et à la conduction des influx,produisant ainsi une anesthésie locale. La qualité de l’anesthésie dépenddu temps d’application et de la dose utilisée.

Peau

LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème est appliqué sur la peauintacte sous un pansement occlusif. Le temps nécessaire pour réaliser uneanesthésie fiable de la peau intacte est de 1 à 2 heures, en fonction dutype d’intervention. L’effet anesthésique local est renforcé avec desdurées d’application plus longues de 1 à 2 heures sur la plupart desparties du corps, à l’exception de la peau du visage et des partiesgénitales masculines. Compte tenu de la finesse de la peau du visage et d’uneirrigation sanguine élevée des tissus, un effet anesthésique local maximalest obtenu après 30 à 60 minutes sur le front et les joues. De même, uneanesthésie locale des parties génitales masculines est obtenue en 15 minutes.La durée de l’anesthésie après l’application de LIDOCAINE/PRI­LOCAINEAGUETTANT 5 %, crème pendant 1 à 2 heures est d’au moins 2 heures aprèsle retrait du pansement, excepté sur le visage où ce délai est plus court.LIDOCAI­NE/PRILOCAINE AGUETTANT 5 %, crème est tout aussi efficace et a lemême temps de déclenchement de l’effet anesthésiant quel que soit le niveaude pigmentation de la peau de claire à foncée (types de peau deI à VI).

Au cours des études cliniques avec application de LIDOCAINE/PRI­LOCAINEAGUETTANT 5 %, crème sur la peau intacte, aucune différence de sécurité oud’efficacité (y compris le délai avant le début de l’anesthésie) n’aété observée entre les patients gériatriques (de 65 à 96 ans) et lespatients plus jeunes.

LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème produit une réponse vasculairebip­hasique impliquant une vasoconstriction initiale suivie d’unevasodilatation au site d’application (voir rubrique 4.8). Indépendamment dela réponse vasculaire, LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème facilitel’insertion de l’aiguille par rapport à une crème placebo. Chez lespatients atteints de dermatite atopique, une réaction vasculaire similaire maisplus courte a été observée, avec apparition d’un érythème après 30‑60minutes, indiquant une absorption plus rapide à travers la peau (voir rubrique4.4). LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème peut causer une augmentationtran­sitoire de l’épaisseur cutanée, provoquée en partie par l’hydratationde la peau sous le pansement occlusif. L’épaisseur de la peau se réduit aucours des 15 minutes suivant l’exposition à l’air.

La profondeur de l'anesthésie cutanée augmente avec le temps d'application.Chez 90 % des patients, l'anesthésie est suffisante pour l'insertion d'unpoinçon de biopsie (de 4 mm de diamètre) à une profondeur de 2 mm après60 minutes et 3 mm après 120 minutes de traitement parLIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème.

L’utilisation de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème, avant unevaccination rougeole‑orei­llons‑rubéole ou avant l’administrati­onintramuscula­ire d’un vaccin inactivédiphté­rie‑coqueluche‑té­tanos‑poliovi­rus ‑Haemophilus influenzae bou un vaccin contre l’hépatite B, n’a pas affecté la moyenne des titres enanticorps, le taux de séroconversion ou la proportion de patients obtenant destitres d’anticorps protecteurs ou positifs après immunisation, par rapportaux patients traités par un placebo.

Muqueuses génitales

L’absorption sur les muqueuses génitales est plus rapide, et le délai desurvenue de l’anesthésie est plus court qu’après application surla peau.

Après une application de 5‑10 minutes de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT5 %, crème sur la muqueuse génitale de la femme, la durée moyenne del’analgésie efficace à un stimulus au laser à argon qui produit une douleurvive avec sensation de piqûre était de 15 à 20 minutes (variationsin­dividuelles dans l’intervalle 5‑45 minutes)

Ulcères de jambe

Une anesthésie fiable dans le cas du nettoyage des ulcères de jambe estobtenue après un temps d’application de 30 minutes chez la plupart despatients. Une application d’une durée de 60 minutes peut améliorerdavantage l’anesthésie. Le nettoyage doit commencer dans les 10 minutes quisuivent le retrait de la crème. Des données cliniques relatives à des tempsd’attente plus longs ne sont pas disponibles. LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT5 %, crème réduit la douleur postopératoire jusqu’à 4 heures aprèsdébridement. LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème réduit le nombre deséances de nettoyage nécessaires pour obtenir un ulcère propre parcomparaison au débridement obtenu avec une crème placebo. On n’a observéaucun effet négatif sur la guérison de l’ulcère ou sur la florebactérienne.

Des études cliniques impliquant plus de 2300 patients pédiatriques de toutâge ont démontré une efficacité pour la douleur liée à l’aiguille(prélève­ment sanguin veineux, cathétérisme, vaccination sous‑cutanée etintramusculaire, ponction lombaire), pour le traitement des lésions vasculairesau laser, et le curetage des molluscum contagiosum. LIDOCAINE/PRI­LOCAINEAGUETTANT 5 %, crème a diminué la douleur lors de l’insertion d’aiguilleset lors de l’injection de vaccins. L’efficacité analgésique a augmentéd’une application de 15 minutes à une application de 90 minutes sur unepeau normale ; mais sur des lésions vasculaires, une application de 90 minutesn’a pas fourni de bénéfice supérieur à une application de 60 minutes.LI­DOCAINE/PRILO­CAINE AGUETTANT 5 %, crème ne montre pas de bénéfice versusplacebo concernant la cryothérapie à l’azote liquide des verrues communes.Aucune efficacité suffisante pour la circoncision n’a pu êtredémontrée.

Onze études cliniques réalisées chez des nouveau‑nés et des nourrissonsont montré que les pics de concentrations de méthémoglobine qui survenaientenviron 8 heures après l’administration épicutanée deLIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème, étaient cliniquement nonsignificatifs au dosage recommandé et revenaient à des valeurs normales aprèsenviron 12‑13 heures. La formation de méthémoglobine est associée à laquantité cumulée de prilocaïne absorbée par voie percutanée et peut doncaugmenter en fonction de l’allongement de la durée d’application deLIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème.

L’utilisation de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème, avant unevaccination rougeole‑orei­llons‑rubéole ou avant l’administrati­onintramuscula­ire d’un vaccin inactivédiphté­rie‑coqueluche‑té­tanos‑poliovi­rus ‑Haemophilus influenzae bou un vaccin contre l’hépatite B, n’a pas affecté la moyenne des titres enanticorps, le taux de séroconversion ou la proportion de patients obtenant destitres d’anticorps protecteurs ou positifs après immunisation, par rapportaux patients traités par un placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption systémique de la lidocaïne et de la prilocaïne à partir deLIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème est fonction de la dose, de lasurface d’application et du temps d’application. Des facteurs additionnelsin­cluent l’épaisseur de la peau (qui varie selon les parties du corps) ainsique d’autres facteurs tels que les maladies de la peau, et le rasage. Aprèsapplication sur des ulcères de jambe, les caractéristiques des ulcèrespeuvent également affecter l’absorption. Les concentrations plasmatiquesaprès traitement par LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème sont de20 à 60 % inférieures pour la prilocaïne par rapport à la lidocaïne enraison d’un volume de distribution supérieur et d’une clairance plusrapide. La voie d’élimination principale de la lidocaïne et de laprilocaïne est le métabolisme hépatique et les métabolites sont éliminéspar voie rénale. Toutefois, les taux de métabolisation et d’élimination desanesthésiques locaux après une application topique de LIDOCAINE/PRI­LOCAINEAGUETTANT 5 %, crème dépendent de la vitesse d’absorption. Par conséquent,une réduction de la clairance, notamment chez les patients présentant uneatteinte grave de la fonction hépatique, a des effets limités sur lesconcentrations plasmatiques systémiques après administration d’une doseunique de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème et aprèsadministra­tions réitérées une fois par jour de doses uniques à court terme(jusqu’à 10 jours).

Les symptômes de toxicité anesthésique locale deviennent de plus en plusmarqués lorsque la concentration plasmatique augmente de 5 à 10 μg/ml del’une ou l’autre des substances actives. Il convient de considérer que latoxicité de la lidocaïne et celle de la prilocaïne sont additives.

Peau intacte

Après application sur la cuisse chez l’adulte (60 g de crème/400 cm²pendant 3 heures), le degré d’absorption de la lidocaïne et de laprilocaïne était d’environ 5 %. Les concentrations plasmatiques maximales(en moyenne 0,12 et 0,07 µg/ml) ont été atteintes en approximative­ment2‑6 heures après l’application.

Le degré d’absorption systémique était d’environ 10 % aprèsapplication sur le visage (10 g/100 cm² pendant 2 heures). Les concentration­splasmatiques maximales (en moyenne 0,16 et 0,06 µg/ml) ont été atteintesaprès environ 1,5‑3 heures.

Dans des études de greffe de peau mince chez les adultes une application de7 heures 40 minutes au niveau de la cuisse ou de l’avant‑bras jusqu’àune surface de 1 500 cm2 a conduit des concentrations plasmatiques maximalesne dépassant pas 1,1 µg/ml de lidocaïne et 0,2 µg/ml de prilocaïne.

Muqueuses génitales

Après application de 10 g de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crèmependant 10 minutes sur la muqueuse vaginale, les concentrations plasmatiquesma­ximales de lidocaïne et de prilocaïne (en moyenne respectivemen­t0,18 µg/ml et 0,15 µg/ml) ont été atteintes après 20‑45 minutes.

Ulcère de jambe

Suite à une application unique de 5 à 10 g de LIDOCAINE/PRI­LOCAINEAGUETTANT 5 %, crème sur des ulcères de jambe d’une surface s’étendantjusqu’à 64 cm2 pendant 30 minutes, les concentrations plasmatiquesma­ximales de lidocaïne (intervalle de 0,05 à 0,25 µg/ml avec une valeurindividuelle de 0,84 µg/ml) et de prilocaïne (0,02‑0,08 µg/ml) ont étéatteintes en 1 à 2,5 heures.

Après un temps d’application de 24 heures sur les ulcères de jambe surune zone s’étendant jusqu’à 50 à 100 cm2, les concentration­splasmatiques maximales pour la lidocaïne (0,19‑0,71 µg/ml) et pour laprilocaïne (0,06‑0,28 µg/ml) ont été généralement atteintes en 2 à4 heures.

Des applications répétées de 2‑10 g de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT5 %, crème sur des ulcères de jambe sur une surface s’étendant jusqu'à62 cm2 pendant 30‑60 minutes 3‑7 fois par semaine jusqu’à 15 doses surune période d’un mois, n’ont pas montré d’accumulation plasmatiqueap­parente de lidocaïne ni de ses métabolites monoglycinexylidide et2,6‑xylidine ou de prilocaïne ni de son métabolite l’ortho‑tolui­dine.Les concentrations plasmatiques maximales observées de lidocaïne, demonoglycine­xylidide et de 2,6‑xylidine étaient respectivement de0,41 µg/ml, de 0,03 µg/ml et de 0,01 µg/ml. Les concentration­splasmatiques maximales observées de prilocaïne et d’ortho‑tolui­dineétaient respectivement de 0,08 µg/ml et de 0,01 µg/ml.

Après une application répétée de 10 g de LIDOCAINE/PRI­LOCAINEAGUETTANT 5 %, crème sur des ulcères de jambe chroniques sur une surfacecomprise entre 62 et 160 cm2 pendant 60 minutes une fois par jour pendant10 jours consécutifs, la concentration plasmatique maximale moyenne résultantde la somme des concentrations de lidocaïne et de prilocaïne était de0,6 µg/ml. La concentration maximale ne dépend pas de l’âge du patientmais est significativement (p < 0,01) associée à la taille de la surface del’ulcère. L’augmentation de la surface de l’ulcère de 1 cm2 entraîneune augmentation de la valeur Cmax de la somme des concentrations de lidocaïneet de prilocaïne de 7,2 ng/ml. La somme des concentrations plasmatiquesma­ximales de lidocaïne et de prilocaïne est inférieure d’un tiers à celleassociée aux réactions toxiques et aucune accumulation n’est apparemmentobservée sur 10 jours.

Patients âgés

Après application de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème sur lapeau intacte de patients gériatriques ou sur d’autres patients nongériatriques, les concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïnesont très basses et nettement inférieures aux niveaux toxiques potentiels.

Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïneaprès application de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème chez lespatients pédiatriques de différents âges étaient également en dessous desniveaux potentiellement toxiques. Voir tableau 4.

Tableau 4. Concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne dansles groupes pédiatriques âgés de 0 mois à 8 ans

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études chez l’animal, la toxicité observée aprèsadministra­tions de doses élevées de lidocaïne ou de prilocaïne, enassociation ou non, s’est manifestée par des effets sur le système nerveuxcentral et sur le système cardio‑vasculaire. Lorsque la lidocaïne et laprilocaïne étaient administrées en association, seuls des effets additifs ontété observés, sans indication de synergie ou de toxicité inattendue. Aprèsingestion involontaire de LIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème, lesdeux substances actives présentaient une faible toxicité orale aiguë avec unebonne marge de sécurité. Dans des études de toxicité sur la reproduction,des effets embryotoxiques ou foeto‑toxiques ont été détectés à des dosesde 25 mg/kg de lidocaïne par voie sous‑cutanée chez le lapin ; et à partirdes doses de 100 mg/kg de prilocaïne par voie intramusculaire chez le rat.A des doses inférieures à la dose maternelle toxique chez le rat, lalidocaïne n’a pas d’effet sur le développement postnatal des petits. Lafertilité chez les rats mâles ou femelles traités par la lidocaïne ou laprilocaïne n’a pas été altérée. La lidocaïne passe la barrièreplacentaire par diffusion simple. Le rapport entre la dose embryo‑foetale etles concentrations sériques de la mère est de 0,4 à 1,3.

Aucun des deux anesthésiques locaux n’a présenté de potentielgéno­toxique lors des tests de génotoxicité in vitro ou in vivo. Etant donnél’indication et la durée d’utilisation thérapeutique de ces substancesactives, aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec lalidocaïne ou la prilocaïne, seules ou en association.

Un métabolite de la lidocaïne, le 2,6‑diméthyla­niline, et unmétabolite de la prilocaïne, l’o‑toluidine, ont fait preuve d’uneactivité génotoxique. Au cours d’études précliniques toxicologique­sévaluant l’exposition chronique, ces métabolites ont montré un potentielcancé­rogène. Les évaluations du risque comparant l’exposition humainemaximale calculée lors de l’utilisation intermittente de lidocaïne et deprilocaïne à l’exposition au cours des études précliniques, indiquent unegrande marge de sécurité lors de l’utilisation clinique.

Des études de tolérance locale avec des mélanges de lidocaïne et deprilocaïne 1:1 (m/m) sous forme d’émulsion, de crème ou de gel ont montréque ces formulations sont bien tolérées par la peau intacte et lésée et parles muqueuses.

Lors d’une étude chez l’animal, une réaction irritative prononcée aété observée après application unique dans l’œil d’une émulsioncontenant 50 mg/g de lidocaïne + prilocaïne 1:1 (m/m). La concentration enanesthésiques locaux était identique et la formulation similaire à celles deLIDOCAINE/PRI­LOCAINE AGUETTANT 5 %, crème. Cette réaction oculaire peutavoir été influencée par le pH élevé de la formulation de l’émulsion(environ 9) mais il est probable qu’elle soit due en partie au pouvoirirritant propre des anesthésiques locaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbomère (carbopol 980NF), hydroxystéarate de macrogolglycérol 25 (huilede ricin hydrogénée polyoxyéthylénée), hydroxyde de sodium, eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : le produit se conserve au maximum 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 g en tube (Aluminium) verni (résine époxyphénolique) fermé par unbouchon (Polypropylène) + pansements adhésifs. Boîte de 1 tube et2 pansements ou boîte de 5 tubes et 10 pansements.

30 g en tube (Aluminium) verni (résine époxyphénolique) fermé par unbouchon (Polypropylène).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer lemédicament

Les personnes qui appliquent ou enlèvent fréquemment la crème doiventveiller à ce que le contact soit évité afin de prévenir le développementd’hy­persensibilité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 955–5: 5 g en tube (Aluminium) verni (résineépoxyp­hénolique) + pansements adhésifs. Boîte de 1 tube et2 pansements.

· 34009 567 291–6: 5 g en tube (Aluminium) verni (résineépoxyp­hénolique) + pansements adhésifs. Boîte de 5 tubes et10 pansements.

· 34009 567 512–2: 30 g en tube (Aluminium) verni (résineépoxyp­hénolique).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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