LIDOCAÏNE/PRILOCAÏNE TEVA 5 %, crème - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA 5 %, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lidocaïne....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......25 mg

Prilocaïne...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......25 mg

Pour 1 g de crème

Excipient à effet notoire : hydroxystéarate de macrogolglycérol

Chaque gramme de crème contient 19 mg d’hydroxystéarate demacrogolglycérol (huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème.

Crème molle blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA 5 %, crème est indiqué pour :

· Anesthésie topique de la peau lors de :

o l’insertion d’aiguilles et les injections ; par exemple, insertion decathéters intraveineux, prélèvements sanguins ou vaccination ;

o procédures chirurgicales superficielles, par exemple lors d’untraitement ou d’une épilation au laser ;

o chez les adultes et dans la population pédiatrique.

· Anesthésie topique de la muqueuse génitale, par exemple avant desprocédures chirurgicales superficielles ou avant anesthésie par infiltrationchez les adultes et les adolescents ≥ 12 ans.

· Anesthésie locale d’ulcères de jambe pour faciliter le nettoyageméca­nique/débride­ment chez les adultes uniquement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents

Les détails des indications ou des procédures d’utilisation, ainsi que ladose et la durée d’application sont fournis dans les Tableaux 1 et 2.

Pour plus de renseignements sur l’utilisation appropriée du produit selonde telles procédures, veuillez-vous référer au Mode d’administration.

Tableau 1. Adultes et adolescents de 12 ans et plus

1) Après une période d’application plus longue, l’anesthésiedi­minue.

2) Sur la peau des organes génitaux chez la femme, l'application seule deLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA pendant 60 ou 90 minutes ne permet pas uneanesthésie suffisante pour le traitement de verrues génitales parthermocauté­risation ou diathermie.

3) Les concentrations plasmatiques n’ont pas été déterminées chez lespatients traités avec des doses > 10 g (voir également rubrique 5.2).

4) Chez les adolescents pesant moins de 20 kg, la dose maximale deLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA à appliquer sur les muqueuses génitales doitêtre proportionnellement réduite.

5) LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA a été utilisé pour le traitement desulcères de jambe jusqu’à 15 reprises sur une période de 1 à 2 mois sansperte d’efficacité ni augmentation du nombre ou de la sévérité desévénements indésirables.

Population pédiatrique

Tableau 2. Patients pédiatriques âgés de 0 à 11 ans

1) Chez les nouveau‑nés nés à terme et les nourrissons de moins de3 mois, une unique dose devra seulement être appliquée sur une période de24 heures. Pour les enfants âgés de 3 mois et plus, un maximum de 2 doses,séparées d’au moins 12 heures, peut être donné sur une période de24 heures, voir rubriques 4.4 et 4.8.

2) LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA ne doit pas être utilisé chez lesnourrissons de moins de 12 mois qui sont traités par des médicamentsin­ducteurs de méthémoglobine, pour des raisons de sécurité, voir rubriques4.4 et 4­.8.

3) LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA ne doit pas être utilisé chez lesprématurés de moins de 37 semaines d’âge gestationnel, pour des raisons desécurité, voir rubrique 4.4.

4) Un temps d’application > 1 heure n’a pas été étudié.

5) Aucune augmentation cliniquement significative des taux deméthémoglobine après application de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA pendantmaximum 4 heures sur 16 cm2 n’a été observée.

6) Après une période d’application plus longue, l’anesthésiedi­minue.

L’efficacité et la sécurité de l’utilisation deLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA sur la peau des organes génitaux et les muqueusesgénitales n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.

Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas d’efficacitéa­déquate pour la circoncision.

Patients âgés

Aucune réduction de dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voirrubriques 5.1 et 5.2)

Insuffisance hépatique

Une réduction de dose unique n’est pas nécessaire chez les patientsprésentant une atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2)

Insuffisance rénale

Une réduction de dose n’est pas nécessaire chez les patients présentantune fonction rénale diminuée.

Voie cutanée.

La membrane de protection du tube est perforée à l’aide du bouchon.

Un gramme de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA correspond approximativement à3,5 cm de longueur de crème prélevée dans un tube de 30 g. Si le dosagerequiert un niveau de précision élevé pour éviter un surdosage (par exemple,à des doses proches de la limite maximale chez le nouveau‑né ou si deuxapplications peuvent être requises sur une durée de 24 heures), il estpossible d’utiliser une seringue, sachant que 1 mL = 1 g.

Une couche épaisse de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA doit être appliquéesur la peau, incluant la peau des organes génitaux, sous un pansement occlusif.Pour l’application sur des zones plus étendues, telles que pour la greffe depeau mince, un bandage élastique doit être appliqué au-dessus du pansementocclusif pour assurer une distribution uniforme de la crème et protéger lazone. En présence d’une dermatite atopique, la durée d’application doitêtre réduite.

Pour les interventions concernant les muqueuses génitales, il n’est pasnécessaire d’utiliser un pansement occlusif. L’intervention doit commencerimmé­diatement après le retrait de la crème.

Pour les interventions concernant les ulcères de jambe,LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA doit être appliqué en couche épaisse sous unpansement occlusif. Le nettoyage doit débuter sans délai après le retrait dela crème.

Le tube de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA est destiné à un usage uniquelorsqu’il est utilisé pour traiter les ulcères de jambe : le tube ainsi quele contenu restant doivent être jetés à chaque fois qu’un patient a ététraité.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la lidocaïne et/ou à la prilocaïne ou auxanesthésiques locaux de type amide ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénaseou une méthémoglobinémie héréditaire ou idiopathique sont plus susceptiblesde présenter des signes de méthémoglobinémie induite par le médicament.Chez les patients présentant un déficit en glucose‑6‑phos­phatedéshydro­génase, l’antidote bleu de méthylène est inefficace pour diminuerle taux de méthémoglobine et peut oxyder l’hémoglobine elle-même. Parconséquent, une thérapie par le bleu de méthylène ne peut pas êtreeffectuée.

En raison des données insuffisantes concernant son absorption,LI­DOCAÏNE/PRILO­CAÏNE TEVA ne doit pas être appliqué sur des blessuresouvertes (à l’exception des ulcères de jambe).

En raison de l‘absorption potentiellement plus importante sur la peaurécemment rasée, il est important de respecter la posologie, la zone et letemps d’application recommandés (voir rubrique 4.2).

La prudence s’impose lorsque LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA est appliquéchez des patients présentant une dermatite atopique. Un temps d’applicationréduit à 15– 30 minutes, peut être suffisant (voir rubrique 5.1). Destemps d’application supérieurs à 30 minutes chez des patients présentantune dermatite atopique peuvent conduire à une augmentation de l’incidence desréactions vasculaires locales, en particulier rougeur au site d’applicationet dans certains cas pétéchies et purpura (voir rubrique 4.8 « Effetsindésirables »). Avant le curetage du molluscum chez les enfants atteints dedermatite atopique, il est recommandé d’appliquer la crème pendant30 minutes.

Lors de son application à proximité des yeux, LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVAdoit être utilisé avec précaution car il peut provoquer une irritationoculaire. La perte des réflexes de protection des yeux peut également conduireà une irritation de la cornée et à une potentielle abrasion. En cas decontact oculaire, les yeux doivent être impérativement rincés avec de l’eauou avec une solution de chlorure de sodium et protégés jusqu’au retour de lasensibilité.

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA ne doit pas être appliqué sur une membranetympanique endommagée. Des tests effectués sur des animaux de laboratoire ontrévélé que LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA a un effet ototoxique lors de soninstillation dans l’oreille moyenne. Cependant, chez les animaux avec unemembrane tympanique intacte, aucune anomalie n’a été constatée aprèsexposition à LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA au niveau du canal auditifexterne.

Les patients traités par des médicaments antiarythmiques de la classe III(par exemple l’amiodarone) doivent être étroitement surveillés et unesurveillance ECG doit être envisagée car les effets cardiaques peuvent êtreadditifs.

La lidocaïne et la prilocaïne ont des propriétés bactéricides etantivirales à des concentrations supérieures à 0,5 à 2 %. C’estpourquoi, bien que les résultats d’une étude clinique suggèrent que laréponse immunitaire, évaluée par la formation locale de papules, n’est pasaffectée quand LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA est utilisé avant la vaccinationpar le BCG, les résultats des injections intradermiques de vaccins vivantsdoivent être suivis.

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA contient de l’hydroxystéarate demacrogolglycérol (huile de ricin polyoxyéthylénée) qui est susceptible deprovoquer des réactions cutanées.

Population pédiatrique

Les études n’ont pas pu démontrer l’efficacité deLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA lors des prélèvements capillaires au talon chezles nouveau-nés.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois, uneaugmentation transitoire dépourvue de signification clinique des taux deméthémoglobine est couramment observée, jusqu’à 12 heures aprèsapplication de la dose recommandée de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA.

Si la dose recommandée est dépassée, le patient doit être surveillé encas de survenue d’effets indésirables systémiques secondaires à uneméthémoglo­binémie (voir rubriques 4.2, 4.8 et 4.9).

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA ne doit pas être utilisé :

· chez les nouveau-nés/nourrissons de 0 à 12 mois traités par desmédicaments inducteurs de méthémoglobine ;

· chez les nouveau‑nés prématurés de moins de 37 semaines d’âgegestationnel car ils risquent de développer des taux élevés deméthémoglobine.

La sécurité et l’efficacité de l’application deLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA sur la peau des organes génitaux et sur lesmuqueuses génitales n’ont pas été établies chez les enfants de moins de12 ans.

Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas d’efficacitéa­déquate pour la circoncision.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De fortes doses de prilocaïne peuvent augmenter les taux deméthémoglobine, en particulier chez des patients traités par des médicamentsin­ducteurs de méthémoglobine (par ex., sulfamides, nitrofurantoïne,phé­nobarbital, phénytoïne). Cette liste n’est pas exhaustive.

Avec des doses élevées de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA, il convient deprendre en compte le risque de toxicité systémique supplémentaire chez lespatients recevant d’autres anesthésiques locaux ou des agents à applicationlocale dont la structure est similaire à celle des anesthésiques locaux, carles effets toxiques sont additifs.

Des études d’interaction spécifique avec la lidocaïne/pri­locaïne etdes antiarythmiques de la classe III (par ex., amiodarone) n’ont pas étéréalisées mais une précaution particulière est conseillée (voir égalementrubrique 4.4).

Les médicaments qui réduisent la clairance de la lidocaïne (par ex., lacimétidine ou les bêta-bloquants) peuvent causer des concentration­splasmatiques potentiellement toxiques lorsque la lidocaïne est administrée àfortes doses répétées sur une longue période.

Population pédiatrique

Des études d’interaction spécifiques chez les enfants n’ont pas étéréalisées. Les interactions sont probablement similaires à celles de lapopulation adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Bien qu’une application topique soit uniquement associée à un faible tauxd’absorption systémique, l’utilisation de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVAchez les femmes enceintes doit être considérée avec précaution car lesdonnées disponibles concernant l’utilisation de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVAchez les femmes enceintes sont insuffisantes. Cependant, des études chezl’animal n’ont pas montré d’effets nocifs directs ou indirects sur lagrossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou ledéveloppement postnatal. Une toxicité de reproduction a été montrée lorsd’une administration sous‑cutanée/in­tramusculaire de fortes doses delidocaïne ou de prilocaïne excédant considérablement l’exposition lorsd’une application topique (voir rubrique 5.3).

La lidocaïne et la prilocaïne traversent la barrière placentaire et sontsusceptibles d’être absorbées par les tissus du fœtus. Il est raisonnablede présumer que la lidocaïne et la prilocaïne ont été utilisées chez ungrand nombre de femmes enceintes ou en âge de procréer. Aucun troublespécifique de la fonction reproductrice n’a été rapporté jusqu’àprésent, sous forme, par exemple, d’une incidence accrue de malformations oud’effets nocifs directs ou indirects sur le fœtus.

La lidocaïne et, fort probablement, la prilocaïne sont excrétées dans lelait maternel mais en des quantités si faibles qu’il n’y a généralementpas de risque que l’enfant nourri au sein soit affecté à des dosesthérapeu­tiques. LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA peut être utilisé pendantl’alla­itement en cas de nécessité clinique.

Des études chez l’animal n’ont montré aucune altération de lafertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA n’a aucune influence ou une influencenégli­geable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines lorsqu’il est utilisé aux doses recommandées.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés sont liés ausite d’administration (réactions locales transitoires au sited’application) et sont rapportés comme fréquents.

Liste des réactions indésirables sous forme de tableau

Les incidences des effets indésirables (EI) associés à un traitement parlidocaïne/pri­locaïne sont présentées dans le tableau ci-dessous. Letableau est basé sur les évènements indésirables rapportés pendant lesessais cliniques et/ou l’utilisation post-commercialisation. Les effetsindésirables sont listés par ordre de fréquence, selon la terminologie MedDRApar Classe de Systèmes d’Organes (SOC), au niveau des termes préférés.

Dans chaque Classe de Systèmes d’Organes, les fréquences des effetsindésirables sont répertoriées comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Dans chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre desévérité décroissante.

Tableau 3. Effets indésirables

1) Peau

2) Muqueuses génitales

3) Ulcère de jambe

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sontsimilaires dans le groupe d’âges pédiatriques et adultes, excepté en ce quiconcerne la méthémoglobinémie, qui est plus fréquemment observée, souventen rapport avec un surdosage, chez les nouveau-nés et les nourrissons de 0 à12 mois.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

De rares cas de méthémoglobinémie cliniquement significative ont étérapportés. De fortes doses de prilocaïne peuvent causer une augmentation destaux de méthémoglobine, en particulier chez les individus sensibles (voirrubrique 4.4), avec une administration trop fréquente chez les nouveau‑néset les nourrissons de moins de 12 mois (voir rubrique 4.2) et traités par desmédicaments inducteurs de méthémoglobine (par ex., sulfamides,ni­trofurantoïne, phénytoïne et phénobarbital). Il convient de tenir comptedu fait que les valeurs de saturation à l’oxymètre de pouls peuventsurestimer la saturation réelle en oxygène dans le cas d’une augmentation dela fraction de méthémoglobine ; par conséquent, si une méthémoglobiné­mieest suspectée, il peut être plus utile de surveiller la saturationd’oxygène par co‑oxymétrie.

Une méthémoglobinémie cliniquement significative doit être traitée avecune injection intraveineuse lente de bleu de méthylène.

Si d’autres symptômes de toxicité systémique venaient à survenir, lessignes devraient être similaires à ceux observés après l’administrati­ond’anesthési­ques locaux par d’autres voies d’administration. La toxicitéprovoquée par un anesthésique local se manifeste par des symptômesd’ex­citation du système nerveux et, dans les cas sévères, une dépressiondu système nerveux central et une dépression cardiovasculaire.

Des symptômes neurologiques graves (convulsions, dépression du systèmenerveux central) doivent être traités symptomatiquement par assistanceres­piratoire et par administration de médicaments anticonvulsivants ; lessignes circulatoires sont traités suivant les recommandations deréanimation.

Étant donné que le taux d’absorption du produit par la peau intacte estlent, un patient montrant des signes de toxicité doit être maintenu soussurveillance pendant plusieurs heures après le traitement d’urgence.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anesthésiques, local, amides, code ATC :N01B B20

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA produit une anesthésie de la peau parlibération de lidocaïne et de prilocaïne à partir de la crème dans lescouches épidermique et dermique de la peau et à proximité des récepteursdermiques de la douleur et des terminaisons nerveuses.

La lidocaïne et la prilocaïne sont des anesthésiques locaux de type amide.Ces deux composants stabilisent les membranes neuronales en inhibant les fluxioniques nécessaires à l’initiation et à la conduction des influx,produisant ainsi une anesthésie locale. La qualité de l’anesthésie dépenddu temps d’application et de la dose utilisée.

Peau

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA est appliqué sur la peau intacte sous unpansement occlusif. Le temps nécessaire pour réaliser une anesthésie fiablede la peau intacte est de 1 à 2 heures, en fonction du type d’intervention­.L’effet anesthésique local est renforcé avec des durées d’applicationplus longues de 1 à 2 heures sur la plupart des parties du corps, àl’exception de la peau du visage et des parties génitales masculines. Comptetenu de la finesse de la peau du visage et d’une irrigation sanguine élevéedes tissus, un effet anesthésique local maximal est obtenu après 30 à60 minutes sur le front et les joues. De même, une anesthésie locale desparties génitales masculines est obtenue en 15 minutes. La durée del’anesthésie après l’application de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA pendant1 à 2 heures est d’au moins 2 heures après le retrait du pansement,excepté sur le visage où ce délai est plus court. LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNETEVA est tout aussi efficace et a le même temps de déclenchement de l’effetanesthésiant quel que soit le niveau de pigmentation de la peau de claire àfoncée (types de peau de I à VI).

Au cours des études cliniques avec application de lidocaïne/pri­locaïneen crème sur la peau intacte, aucune différence de sécurité oud’efficacité (y compris le délai avant le début de l’anesthésie) n’aété observée entre les patients gériatriques (de 65 à 96 ans) et lespatients plus jeunes.

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA produit une réponse vasculaire biphasiqueimpli­quant une vasoconstriction initiale suivie d’une vasodilatation au sited’application (voir rubrique 4.8). Indépendamment de la réponse vasculaire,LI­DOCAÏNE/PRILO­CAÏNE TEVA facilite l’insertion de l’aiguille par rapportà une crème placebo. Chez les patients atteints de dermatite atopique, uneréaction vasculaire similaire mais plus courte a été observée, avecapparition d’un érythème après 30‑60 minutes, indiquant une absorptionplus rapide à travers la peau (voir rubrique 4.4). LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNETEVA peut causer une augmentation transitoire de l’épaisseur cutanée,provoquée en partie par l’hydratation de la peau sous le pansement occlusif.L’épa­isseur de la peau se réduit au cours des 15 minutes suivantl’exposition à l’air.

La profondeur de l'anesthésie cutanée augmente avec le temps d'application.Chez 90 % des patients, l'anesthésie est suffisante pour l'insertion d'unpoinçon de biopsie (de 4 mm de diamètre) à une profondeur de 2 mm après60 minutes et 3 mm après 120 minutes de traitement par lidocaïne/pri­locaïne en crème.

L’utilisation de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA avant une vaccinationrou­geole‑oreillon­s‑rubéole ou avant l’administration intramusculaired’un vaccin inactivé diphtérie‑coqu­eluche‑tétanos‑po­liovirus‑Haemop­hilus influenzae b ou un vaccin contre l’hépatite B, n’a pasaffecté la moyenne des titres en anticorps, le taux de séroconversion ou laproportion de patients obtenant des titres d’anticorps protecteurs ou positifsaprès immunisation, par rapport aux patients traités par un placebo.

Muqueuses génitales

L’absorption sur les muqueuses génitales est plus rapide, et le délai desurvenue de l’anesthésie est plus court qu’après application surla peau.

Après une application de 5‑10 minutes de crème delidocaïne/pri­locaïne sur la muqueuse génitale de la femme, la duréemoyenne de l’analgésie efficace à un stimulus au laser à argon qui produitune douleur vive avec sensation de piqûre était de 15 à 20 minutes(va­riations individuelles dans l’intervalle 5‑45 minutes)

Ulcères de jambe

Une anesthésie fiable dans le cas du nettoyage des ulcères de jambe estobtenue après un temps d’application de 30 minutes chez la plupart despatients. Une application d’une durée de 60 minutes peut améliorerdavantage l’anesthésie. Le nettoyage doit commencer dans les 10 minutes quisuivent le retrait de la crème. Des données cliniques relatives à des tempsd’attente plus longs ne sont pas disponibles. La crème delidocaïne/pri­locaïne réduit la douleur postopératoire jusqu’à 4 heuresaprès débridement. La crème de lidocaïne/pri­locaïne réduit le nombre deséances de nettoyage nécessaires pour obtenir un ulcère propre parcomparaison au débridement obtenu avec une crème placebo. On n’a observéaucun effet négatif sur la guérison de l’ulcère ou sur la florebactérienne.

Des études cliniques impliquant plus de 2 300 patients pédiatriques detout âge ont démontré une efficacité pour la douleur liée à l’aiguille(prélève­ment sanguin veineux, cathétérisme, vaccination sous‑cutanée etintramusculaire, ponction lombaire), pour le traitement des lésions vasculairesau laser, et le curetage des molluscum contagiosum. La crème delidocaïne/pri­locaïne a diminué la douleur lors de l’insertiond’a­iguilles et lors de l’injection de vaccins. L’efficacité analgésiquea augmenté d’une application de 15 minutes à une application de 90 minutessur une peau normale ; mais sur des lésions vasculaires, une application de90 minutes n’a pas fourni de bénéfice supérieur à une application de60 minutes. La crème de lidocaïne/pri­locaïne ne montre pas de bénéficeversus placebo concernant la cryothérapie à l’azote liquide des verruescommunes. Aucune efficacité suffisante pour la circoncision n’a pu êtredémontrée.

Onze études cliniques avec des nouveau-nés et des nourrissons ont montréque les pics de concentrations de méthémoglobine qui survenaient environ8 heures après l’administration épicutanée de lidocaïne/pri­locaïneétaient cliniquement non significatifs au dosage recommandé, et revenaient àdes valeurs normales après environ 12 – 13 heures. La formation deméthémoglobine est associée à la quantité cumulée de prilocaïne absorbéepar voie percutanée, et peut donc augmenter en fonction de l’allongement dela durée d’application de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA.

L’utilisation d’une crème de lidocaïne/pri­locaïne avant unevaccination rougeole‑orei­llons‑rubéole ou avant l’administrati­onintramuscula­ire d’un vaccin inactivédiphté­rie‑coqueluche‑té­tanos‑poliovi­rus ‑ Haemophilus influenzae bou un vaccin contre l’hépatite B, n’a pas affecté la moyenne des titres enanticorps, le taux de séroconversion ou la proportion de patients obtenant destitres d’anticorps protecteurs ou positifs après immunisation, par rapportaux patients traités par un placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption systémique de la lidocaïne et de la prilocaïne à partir deLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA est fonction de la dose, de la surfaced’appli­cation et du temps d’application. Des facteurs additionnels incluentl’épaisseur de la peau (qui varie selon les parties du corps) ainsi qued’autres facteurs tels que les maladies de la peau, et le rasage. Aprèsapplication sur des ulcères de jambe, les caractéristiques des ulcèrespeuvent également affecter l’absorption. Les concentrations plasmatiquesaprès traitement par lidocaïne/pri­locaïne, crème sont de 20 à 60 %inférieures pour la prilocaïne par rapport à la lidocaïne en raison d’unvolume de distribution supérieur et d’une clairance plus rapide. La voied’élimination principale de la lidocaïne et de la prilocaïne est lemétabolisme hépatique et les métabolites sont éliminés par voie rénale.Toutefois, les taux de métabolisation et d’élimination des anesthésiqueslocaux après une application topique de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVAdépendent de la vitesse d’absorption. Par conséquent, une réduction de laclairance, notamment chez les patients présentant une atteinte grave de lafonction hépatique, a des effets limités sur les concentrations plasmatiquessys­témiques après administration d’une dose unique deLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA et après administrations réitérées une foispar jour de doses uniques à court terme (jusqu’à 10 jours).

Les symptômes de toxicité anesthésique locale deviennent de plus en plusmarqués lorsque la concentration plasmatique augmente de 5 à 10 μg/mL del’une ou l’autre des substances actives. Il convient de considérer que latoxicité de la lidocaïne et celle de la prilocaïne sont additives.

Peau intacte

Après l’application sur la cuisse d’adultes (60 g de crème/400 cm2pendant 3 heures), le degré d’absorption de la lidocaïne et de laprilocaïne est d’environ 5 %. Les concentrations plasmatiques maximales(moyenne 0,12 et 0,07 μg/mL) ont été atteintes en approximativement 2 à6 heures après l’application.

Le degré d’absorption systémique était d’environ 10 % aprèsl’application sur le visage (10 g/100 cm2 pendant 2 heures). Lesconcentrations plasmatiques maximales (en moyenne 0,16 et 0,06 μg/mL) ontété atteintes après environ 1,5 à 3 heures.

Dans des études de greffe de peau mince chez les adultes, une application de7 heures 40 minutes au niveau de la cuisse ou de l’avant‑bras jusqu’àune surface de 1 500 cm2 a conduit à des concentrations plasmatiquesma­ximales ne dépassant pas 1,1 µg/mL de lidocaïne et 0,2 µg/mL deprilocaïne.

Muqueuses génitales

Après l’application de 10 g de lidocaïne/pri­locaïne en crème pendant10 minutes sur la muqueuse vaginale, les concentrations plasmatiques maximalesde la lidocaïne et de la prilocaïne (en moyenne 0,18 microgramme/mL et0,15 microgram­me/mL, respectivement) ont été atteintes après 20 à45 minutes.

Ulcère de jambe

Suite à une application unique de 5 à 10 g de lidocaïne/pri­locaïne,crème sur des ulcères de jambe d’une surface s’étendant jusqu’à64 cm2 pendant 30 minutes, les concentrations plasmatiques maximales delidocaïne (intervalle de 0,05 à 0,25 µg/mL avec une valeur individuelle de0,84 µg/mL) et de prilocaïne (0,02‑0,08 µg/mL) ont été atteintes en1 à 2,5 heures.

Après un temps d’application de 24 heures sur les ulcères de jambe surune zone s’étendant jusqu’à 50 à 100 cm2, les concentration­splasmatiques maximales pour la lidocaïne (0,19‑0,71 µg/mL) et pour laprilocaïne (0,06‑0,28 µg/mL) ont été généralement atteintes en 2 à4 heures.

Des applications répétées de 2‑10 g de lidocaïne/pri­locaïne, crèmesur des ulcères de jambe sur une surface s’étendant jusqu'à 62 cm2 pendant30‑60 minutes 3‑7 fois par semaine jusqu’à 15 doses sur une périoded’un mois, n’ont pas montré d’accumulation plasmatique apparente delidocaïne ni de ses métabolites monoglycinexylidide et 2,6‑xylidine ou deprilocaïne ni de son métabolite l’ortho‑toluidine. Les concentration­splasmatiques maximales observées de lidocaïne, de monoglycinexylidide et de2,6‑xylidine étaient respectivement de 0,41 µg/mL, de 0,03 µg/mL et de0,01 µg/mL. Les concentrations plasmatiques maximales observées deprilocaïne et d’ortho‑toluidine étaient respectivement de 0,08 µg/mL etde 0,01 µg/mL.

Après une application répétée de 10 g de lidocaïne/pri­locaïne encrème sur des ulcères de jambe chroniques sur une surface comprise entre62 et 160 cm2 pendant 60 minutes une fois par jour pendant 10 joursconsé­cutifs, la concentration plasmatique maximale moyenne résultant de lasomme des concentrations de lidocaïne et de prilocaïne était de 0,6 µg/mL.La concentration maximale ne dépend pas de l’âge du patient mais estsignificati­vement (p < 0,01) associée à la taille de la surface del’ulcère. L’augmentation de la surface de l’ulcère de 1 cm2 entraîneune augmentation de la valeur Cmax de la somme des concentrations de lidocaïneet de prilocaïne de 7,2 ng/mL. La somme des concentrations plasmatiquesma­ximales de lidocaïne et de prilocaïne est inférieure d’un tiers à celleassociée aux réactions toxiques et aucune accumulation n’est apparemmentobservée sur 10 jours.

Patients âgés

Après application de lidocaïne/ prilocaïne en crème sur la peau intactede patients gériatriques ou sur d’autres patients non gériatriques, lesconcentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne sont très basses etnettement inférieures aux niveaux toxiques potentiels.

Population pédiatrique

Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïneaprès application de lidocaïne/pri­locaïne en crème chez les patientspédia­triques de différents âges étaient également en dessous des niveauxpotenti­ellement toxiques. Voir tableau 4.

Tableau 4. Concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne dansles groupes pédiatriques âgés de 0 mois à 8 ans

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études chez l’animal, la toxicité observée aprèsadministra­tions de doses élevées de lidocaïne ou de prilocaïne, enassociation ou non, s’est manifestée par des effets sur le système nerveuxcentral et sur le système cardiovasculaire. Lorsque la lidocaïne et laprilocaïne étaient administrées en association, seuls des effets additifs ontété observés, sans indication de synergie ou de toxicité inattendue. Aprèsingestion involontaire, les deux substances actives présentaient une faibletoxicité orale aiguë avec une bonne marge de sécurité. Dans des études detoxicité sur la reproduction, des effets embryotoxiques ou fœtotoxiques ontété détectés à des doses de 25 mg/kg de lidocaïne par voiesous‑cutanée chez le lapin ; et à partir des dose de 100 mg/kg deprilocaïne par voie intramusculaire chez le rat. A des doses inférieures àla dose maternelle toxique chez le rat, la lidocaïne n’a pas d’effet sur ledéveloppement postnatal des petits. La fertilité chez les rats mâles oufemelles traités par la lidocaïne ou la prilocaïne n’a pas été altérée.La lidocaïne passe la barrière placentaire par diffusion simple. Le rapportentre la dose embryofœtale et les concentrations sériques de la mère est de0,4 à 1,3.

Aucun des deux anesthésiques locaux n’a présenté de potentielgéno­toxique lors des tests de génotoxicité in vitro ou in vivo. Etant donnél’indication et la durée d’utilisation thérapeutique de ces substancesactives, aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec lalidocaïne ou la prilocaïne, seules ou en association.

Un métabolite de la lidocaïne, le 2,6‑diméthyla­niline, et unmétabolite de la prilocaïne, l’σ‑toluidine, ont fait preuve d’uneactivité génotoxique. Au cours d’études précliniques toxicologique­sévaluant l’exposition chronique, ces métabolites ont montré un potentielcancé­rogène. Les évaluations du risque comparant l’exposition humainemaximale calculée lors de l’utilisation intermittente de lidocaïne et deprilocaïne à l’exposition au cours des études précliniques, indiquent unegrande marge de sécurité lors de l’utilisation clinique.

Des études de tolérance locale avec des mélanges de lidocaïne et deprilocaïne 1:1 (m/m) sous forme d’émulsion, de crème ou de gel ont montréque ces formulations sont bien tolérées par la peau intacte et lésée et parles muqueuses.

Lors d’une étude chez l’animal, une réaction irritative prononcée aété observée après application unique dans l’œil d’une émulsioncontenant 50 mg/g de lidocaïne + prilocaïne 1:1 (m/m). La concentration enanesthésiques locaux était identique et la formulation similaire à celles deLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE TEVA. Cette réaction oculaire peut avoir étéinfluencée par le pH élevé de la formulation de l’émulsion (environ 9)mais il est probable qu’elle soit due en partie au pouvoir irritant propre desanesthésiques locaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin hydrogénéepoly­oxyéthylénée), carbomère (974P), hydroxyde de sodium, eau purifiée

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du tube : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pascongeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tubes souples blancs en aluminium, avec revêtement intérieur en laque àbase de résine époxy et fermés par un bouchon blanc en polypropylène.

Présentations de 5 g :

· 5 tubes de 5 g avec 12 pansements occlusifs – également désignéepar « présentation de prémédication »

· Tube de 5 g avec 2 pansements occlusifs

· Tube de 5 g

Présentations de 30 g :

· Tube de 30 g avec spatule en bois

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les personnes qui appliquent ou enlèvent fréquemment la crème doiventveiller à ce que le contact soit évité afin de prévenir le développementd’hy­persensibilité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

HAARLEM

2031GA

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 039 7 8 : 5 g en tube (Aluminium verni). Boîte de1 tube.

· 34009 300 039 8 5 : 5 g en tube (Aluminium verni). Boîte de 1 tube +2 pansements adhésifs.

· 34009 550 014 2 3 : 5 g en tube (Aluminium verni). Boîte de 5 tubes +12 pansements adhésifs.

· 34009 550 014 3 0 : 30 g en tube (Aluminium verni). Boîte de 1 tube +1 spatule

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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