LIDOCAINE/PRILOCAINE ZENTIVA 5 %, crème - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIDOCAINE PRILOCAINE ZENTIVA 5 %, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lidocaïne....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2,5 g

Prilocaïne...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......2,5 g

Pour 100 g.

Excipient à effet notoire : hydroxystéarate de macrogolglycérol 25 (huilede ricin hydrogénée polyoxyéthylénée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA est indiquée pour :

· L’anesthésie topique de la peau lors de :

o l’insertion d’aiguilles, par exemple insertion de cathétersintra­veineux ou prélèvements sanguins ;

o procédures chirurgicales superficielles.

Chez les adultes et dans la population pédiatrique

· L’anesthésie topique des muqueuses génitales, par exemple avant desprocédures chirurgicales superficielles ou une anesthésie par infiltration ;chez les adultes et les adolescents ≥ 12 ans,

· L’anesthésie topique des ulcères de jambe afin de faciliter lenettoyage mécanique/débri­dement chez les adultes uniquement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents

Les détails des indications ou des procédures d’utilisation, ainsi que ladose et la durée d’application sont fournis dans les Tableaux 1 et 2.

Pour plus de renseignements sur l’utilisation appropriée du produit selonde telles procédures, veuillez‑vous référer au Mode d’administration.

Tableau 1. Adultes et adolescents de 12 ans et plus

1) Après une période d’application plus longue, l’anesthésiedi­minue.

2) Sur la peau des organes génitaux chez la femme, l'application seule deLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA pendant 60 ou 90 minutes ne permet pas uneanesthésie suffisante pour le traitement de verrues génitales parthermocauté­risation ou diathermie.

3) Les concentrations plasmatiques n’ont pas été déterminées chez lespatients traités avec des doses > à 10 g (voir aussi rubrique 5.2).

4) Chez les adolescents pesant moins de 20 kg, la dose maximale deLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA à appliquer sur les muqueuses génitales doitêtre proportionnellement réduite.

5) Lidocaïne/pri­locaïne a été utilisée pour le traitement des ulcèresde jambe jusqu’à 15 reprises sur une période de 1 à 2 mois sans perted’efficacité ni augmentation du nombre ou de la sévérité des événementsindé­sirables.

Population pédiatrique

Tableau 2. Patients pédiatriques âgés de 0 à 11 ans

1) Chez les nouveau‑nés nés à terme et les nourrissons de moins de3 mois, une unique dose devra seulement être appliquée sur une période de24 heures. Pour les enfants âgés de 3 mois et plus, un maximum de 2 doses,séparées d’au moins 12 heures, peut être donnée sur une période de24 heures, voir rubriques 4.4 et 4.8.

2) LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA ne doit pas être utilisée chez lesenfants de moins de 12 mois qui sont traités par des médicaments inducteursde méthémoglobine, pour des raisons de sécurité, voir rubriques4.4 et 4­.8.

3) LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA ne doit pas être utilisée chez lesprématurés de moins de 37 semaines d’âge gestationnel, pour des raisons desécurité voir rubrique 4.4.

4) Un temps d’application > 1 heure n’a pas été étudié.

5) Aucune augmentation cliniquement significative des taux deméthémoglobine après application de lidocaïne/pri­locaïne pendant maximum4 heures sur 16 cm² n’a été observée.

6) Après une période d’application plus longue, l’anesthésiedi­minue.

L’efficacité et la sécurité de l’utilisation delidocaïne/pri­locaïne sur la peau des organes génitaux et les muqueusesgénitales n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de12 ans.

Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas d’efficacitéa­déquate pour la circoncision.

Patients âgés

Aucune réduction de dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voirrubriques 5.1 et 5.2).

Atteinte de la fonction hépatique

Une réduction de dose unique n’est pas nécessaire chez les patientsprésentant une atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).

Atteinte de la fonction rénale

Une réduction de dose n’est pas nécessaire chez les patients présentantune fonction rénale diminuée.

Voie cutanée

La membrane de protection du tube est perforée à l’aide du bouchon.

Un gramme de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA correspond approximativement à3,5 cm de longueur de crème prélevée dans un tube de 30 g. Si le dosagerequiert un niveau de précision élevé pour éviter un surdosage (par exempleà des doses proches de la limite maximale chez le nouveau‑né ou si deuxapplications peuvent être requises sur une durée de 24 heures), il estpossible d’utiliser une seringue, sachant que 1 ml = 1 g.

Une couche épaisse de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA doit être appliquéesur la peau, incluant la peau des organes génitaux, sous un pansement occlusif.Pour l’application sur des zones plus étendues, telle que pour la greffe depeau mince, un bandage élastique doit être appliqué au‑dessus du pansementocclusif pour assurer une distribution uniforme de la crème et protéger lazone. En présence d’une dermatite atopique, la durée d’application doitêtre réduite.

Pour les interventions concernant les muqueuses génitales, il n’est pasnécessaire d’utiliser un pansement occlusif. L’intervention doit commencerimmé­diatement après le retrait de la crème.

Pour les interventions concernant les ulcères de jambe,LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA doit être appliqué en couche épaisse sous unpansement occlusif. Le nettoyage doit débuter sans délai après le retrait dela crème.

Le tube de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA est destiné à un usage uniquelorsqu’il est utilisé pour traiter les ulcères de jambe : le tube ainsi quele contenu restant doivent être jetés à chaque fois qu’un patient a ététraité.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la lidocaïne et/ou à la prilocaïne ou auxanesthésiques locaux de type amide ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Les patients souffrant d’un déficit congénital englucose‑6‑phos­phate‑déshydro­génase ou de méthémoglobiné­mieidiopathique sont plus susceptibles de présenter des signes deméthémoglobinémie induite par la substance active. Chez les patientsprésentant un déficit en glucose‑6‑phos­phate‑déshydro­génase,l’anti­dote bleu de méthylène est inefficace pour diminuer le taux deméthémoglobine et peut oxyder l’hémoglobine elle‑même. Par conséquent,une thérapie par le bleu de méthylène ne peut pas être effectuée.

En raison de données insuffisantes sur son absorption,LI­DOCAÏNE/PRILO­CAÏNE ZENTIVA ne doit pas être appliqué sur les blessuresouvertes (excepté les ulcères de jambe).

En raison de l’absorption potentiellement plus importante sur la peaurécemment rasée, il est important de respecter la posologie, la zone et letemps d’application recommandés (voir rubrique 4.2).

Il faut faire attention lors de l’application de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNEZENTIVA chez les patients atteints de dermatite atopique. Un temps d'applicationréduit à 15‑30 minutes peut être suffisant (voir rubrique 5.1). Des tempsd’application supérieurs à 30 minutes chez des patients atteints dedermatite atopique peuvent conduire à une augmentation de l’incidence desréactions vasculaires locales, en particulier rougeur au site d’applicationet dans certains cas pétéchies et purpura (voir rubrique 4.8). Avant lecuretage de molluscum chez les enfants atteints de dermatite atopique, un tempsd’application de 30 minutes est recommandé.

Lors de son application à proximité des yeux, LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNEZENTIVA doit être utilisé avec précaution car cela peut provoquer desirritations au niveau des yeux. La perte des réflexes de protection des yeuxpeut également conduire à une irritation de la cornée et à une potentielleabra­sion. En cas de contact oculaire, les yeux doivent être immédiatementrincés avec de l’eau ou une solution saline et protégés jusqu’au retourde la sensibilité.

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA ne doit pas être utilisé sur une membranetympanique endommagée. Des tests effectués sur des animaux de laboratoire ontrévélé une ototoxicité de lidocaïne/pri­locaïne lors de son instillationdans l'oreille moyenne. Cependant, chez les animaux avec une membrane tympaniqueintacte, aucune anomalie n’a été montrée lors de l’application delidocaïne/pri­locaïne au niveau du canal auditif externe.

Les patients traités avec des médicaments anti‑arythmiques de classe III(par exemple, l’amiodarone) doivent être étroitement surveillés et unesurveillance ECG doit être envisagée car les effets cardiaques peuvent êtreadditifs.

La lidocaïne et la prilocaïne ont des propriétés bactéricides etantivirales à des concentrations supérieures à 0,5 – 2 %. C’estpourquoi, bien que les résultats d’une étude clinique suggèrent quel’utilisation de lidocaïne/pri­locaïne avant une vaccination contre latuberculose (BCG) n’influence pas la réponse immunitaire, évaluée par laformation d’une papule locale, il est nécessaire de suivre le résultatd’injec­tions intradermiques de vaccins vivants.

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA contient de l’hydroxystéarate demacrogolglycérol 25 (huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée) et peutprovoquer des réactions cutanées (par exemple: eczéma).

Lors d’études, l’efficacité de la lidocaïne/pri­locaïne lors desprélèvements capillaires au talon chez les nouveau‑nés n’a pas étédémontrée.

Chez les nouveau‑nés et les nourrissons de moins de 3 mois, uneaugmentation transitoire dépourvue de signification clinique des taux deméthémoglobine est couramment observée, jusqu’à 12 heures aprèsapplication de la dose recommandée de lidocaïne/pri­locaïne.

Si la dose recommandée est dépassée, le patient doit être surveillé encas de survenue d’effets indésirables systémiques secondaires à uneméthémoglo­binémie (voir rubriques 4.2, 4.8 et 4.9).

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA ne doit pas être utilisé :

· chez les nouveau‑nés/nou­rrissons de 0 à 12 mois traités par desmédicaments inducteurs de méthémoglobine;

· chez les nouveau‑nés prématurés de moins de 37 semaines d’âgegestationnel car ils risquent de développer des taux élevés deméthémoglobine.

La sécurité et l’efficacité de l’application delidocaïne/pri­locaïne sur la peau des organes génitaux et sur les muqueusesgénitales n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.

Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas d’efficacitéa­déquate pour la circoncision.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De fortes doses de prilocaïne peuvent augmenter les taux deméthémoglobine, en particulier chez des patients traités par des médicamentsin­ducteurs de méthémoglobine (ex. sulfamides, nitrofurantoïne, phénytoïne,phé­nobarbital). Cette liste n’est pas exhaustive.

Avec des doses élevées de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA, le risque detoxicité systémique supplémentaire doit être envisagé chez les patientsrecevant d'autres anesthésiques locaux ou des médicaments de structureapparentée aux anesthésiques locaux, puisque les effets toxiques sontadditifs.

Des études d’interaction spécifique avec la lidocaïne/pri­locaïne etdes anti‑arythmiques de classe III (par exemple l’amiodarone) n’ont pasété réalisées mais une précaution particulière est conseillée (voir aussirubrique 4.4).

Les médicaments qui réduisent la clairance de la lidocaïne (par exemple lacimétidine ou les béta bloquants) peuvent causer des concentration­splasmatiques potentiellement toxiques lorsque la lidocaïne est donnée àfortes doses répétées sur une longue période.

Des études d’interaction spécifiques chez les enfants n’ont pas étéréalisées. Les interactions sont probablement similaires à celles de lapopulation adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Bien qu’une application topique soit uniquement associée à un faible tauxd’absorption systémique, l’utilisation de LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVAchez les femmes enceintes doit être considérée avec précaution car lesdonnées disponibles concernant l’utilisation de lidocaïne/pri­locaïne chezles femmes enceintes sont insuffisantes. Cependant, des études chez l’animaln’ont pas montré d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, ledéveloppement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développementpos­tnatal. Une toxicité de reproduction a été montrée lors d’uneadministration sous cutanée/intra­musculaire de fortes doses de lidocaïne oude prilocaïne excédant considérablement l’exposition lors d’uneapplication topique (voir rubrique 5.3).

La lidocaïne et la prilocaïne traversent la barrière placentaire, etpeuvent être absorbées par les tissus fœtaux. Il est raisonnable de penserque la lidocaïne et la prilocaïne ont été utilisées chez de nombreusesfemmes enceintes ou en âge de procréer. Jusqu’à présent, aucun troublespécifique de la fonction reproductrice n’a été rapporté par exemple uneincidence accrue de malformations ou autres effets directement ou indirectementnocifs pour le fœtus.

La lidocaïne et, en toute probabilité, la prilocaïne sont excrétées dansle lait maternel mais en quantités si faibles qu’il n’y a généralementpas de risque que l’enfant soit affecté à des doses thérapeutiques­.LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA peut être utilisé pendant l’allaitement encas de nécessité clinique.

Des études chez l’animal n’ont montré aucune altération de lafertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA n’a aucun effet ou qu’un effetnégligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines quand il est utilisé aux doses recommandées.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont liés au sited’adminis­tration (réactions locales transitoires au site d’application) etsont rapportés comme fréquents.

Liste des réactions indésirables sous forme de tableau

Les incidences des effets indésirables (EIs) associés à un traitement parLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA sont présentées dans le tableau ci‑dessous.Le tableau est basé sur les évènements indésirables rapportés pendant lesessais cliniques et/ou l’utilisation post‑commerci­alisation. Les effetsindésirables sont listés par ordre de fréquence, selon la terminologie MedDRApar Classe de Système d’Organe (SOC), au niveau des termes préférés.

Dans chaque Classe de Système d’Organe, les fréquences des effetsindésirables sont répertoriées comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Danschaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans unordre de sévérité décroissante.

Tableau 3. Effets indésirables

1) Peau

2) Muqueuses génitales

3) Ulcère de jambe

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sontsimilaires dans les groupes d’âges pédiatriques et adultes, excepté en cequi concerne la méthémoglobinémie qui est observée plus fréquemment,souvent en relation avec un surdosage (voir la rubrique 4.9), chez lesnouveau‑nés et les nourrissons âgés de 0 à 12 mois.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

De rares cas de méthémoglobinémie cliniquement significative ont étérapportés. La prilocaïne à fortes doses peut causer une augmentation des tauxde méthémoglobine, en particulier chez les individus sensibles (voir rubrique4.4), avec une administration trop fréquente chez les nouveau‑nés et lesnourrissons de moins de 12 mois (voir rubrique 4.2) et traités par desmédicaments inducteurs de méthémoglobine (ex. sulfamides, nitrofurantoïne,phé­nytoïne et phénobarbital). Il convient de tenir compte du fait que lesvaleurs de saturation à l’oxymètre de pouls peuvent surestimer la saturationréelle en oxygène dans le cas d’une augmentation de la fraction deméthémoglobine ; par conséquent, si une méthémoglobinémie est suspectée,il peut être plus utile de surveiller la saturation d’oxygène parco‑oxymétrie.

Une méthémoglobinémie cliniquement significative devra être traitée parune injection intraveineuse lente de bleu de méthylène (voir égalementrubrique 4.4).

Si d’autres symptômes de toxicité systémique survenaient, les signesdevraient être similaires à ceux qui se produiraient suite àl’administration d’anesthésiques locaux par d’autres voiesd’adminis­tration. La toxicité d’un anesthésique local se manifeste par dessymptômes d’excitation du système nerveux central et, dans les cassévères, dépression du système nerveux central et dépressioncar­diovasculaire. Des symptômes neurologiques graves (convulsions, dépressiondu système nerveux central) doivent être traités symptomatiquement parassistance respiratoire et par administration de médicaments anticonvulsivants; les signes circulatoires sont traités suivant les recommandations deréanimation.

Le taux d’absorption du produit sur peau intacte étant lent, un patientmontrant des signes de toxicité doit être maintenu sous observation pendantplusieurs heures après le traitement d’urgence.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anesthésiques, local, amides : code ATC :N01BB20.

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA produit une anesthésie de la peau parlibération de lidocaïne et de prilocaïne à partir de la crème dans lescouches épidermique et dermique de la peau et à proximité des récepteursdermiques de la douleur et des terminaisons nerveuses.

La lidocaïne et la prilocaïne sont des anesthésiques locaux de type amide.Ces deux composants stabilisent les membranes neuronales en inhibant les fluxioniques nécessaires à l’initiation et à la conduction des influx,produisant ainsi une anesthésie locale. La qualité de l’anesthésie dépenddu temps d’application et de la dose utilisée.

Peau

LIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA est appliquée sur la peau intacte sous unpansement occlusif. Le temps nécessaire pour réaliser une anesthésie fiablede la peau intacte est de 1 à 2 heures, en fonction du type d’intervention­.L’effet anesthésique local est renforcé avec des durées d’applicationplus longues de 1 à 2 heures sur la plupart des parties du corps, àl’exception de la peau du visage et des parties génitales masculines. Comptetenu de la finesse de la peau du visage et d’une irrigation sanguine élevéedes tissus, un effet anesthésique local maximal est obtenu après 30 à60 minutes sur le front et les joues. De même, une anesthésie locale desparties génitales masculines est obtenue en 15 minutes.

La durée de l’anesthésie après l’application deLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA pendant 1 à 2 heures est d’au moins2 heures après le retrait du pansement, excepté sur le visage où ce délaiest plus court. Lidocaïne/pri­locaïne est tout aussi efficace et a le mêmetemps de déclenchement de l’effet anesthésiant quel que soit le niveau depigmentation de la peau de claire à foncée (types de peau de I à VI).

Au cours des études cliniques avec application de lidocaïne/pri­locaïnesur la peau intacte, aucune différence de sécurité ou d’efficacité (ycompris le délai avant le début de l’anesthésie) n’a été observéeentre les patients gériatriques (de 65 à 96 ans) et les patients plusjeunes.

La lidocaïne/pri­locaïne produit une réponse vasculaire biphasiqueimpli­quant une vasoconstriction initiale suivie d’une vasodilatation au sited’application (voir rubrique 4.8). Indépendamment de la réponse vasculaire,li­docaïne/prilo­caïne facilite l’insertion de l’aiguille par rapport àune crème placebo. Chez les patients atteints de dermatite atopique, uneréaction vasculaire similaire mais plus courte a été observée, avecapparition d’un érythème après 30–60 minutes, indiquant une absorptionplus rapide à travers la peau (voir rubrique 4.4). La lidocaïne/pri­locaïnepeut causer une augmentation transitoire de l’épaisseur cutanée, provoquéeen partie par l’hydratation de la peau sous le pansement occlusif.L’épa­isseur de la peau se réduit au cours des 15 minutes suivantl’exposition à l’air.

La profondeur de l'anesthésie cutanée augmente avec le temps d'application.Chez 90 % des patients, l'anesthésie est suffisante pour l'insertion d'unpoinçon de biopsie (de 4 mm de diamètre) à une profondeur de 2 mm après60 minutes et 3 mm après 120 minutes de traitement parlidocaïne/pri­locaïne.

L’utilisation de lidocaïne/pri­locaïne, avant une vaccinationrougeole-oreillons-rubéole ou avant l’administration intramusculaire d’unvaccin inactivé diphtérie-coqueluche-tétanos-poliovirus-Haemophilusin­fluenzae b ou un vaccin contre l’hépatite B, n’a pas affecté la moyennedes titres en anticorps, le taux de séroconversion ou la proportion de patientsobtenant des titres d’anticorps protecteurs ou positifs après immunisation,par rapport aux patients traités par un placebo.

Muqueuses génitales

L’absorption sur les muqueuses génitales est plus rapide, et le délai desurvenue de l’anesthésie est plus court qu’après application surla peau.

Après une application de 5‑10 minutes de lidocaïne/pri­locaïne sur lamuqueuse génitale de la femme, la durée moyenne de l’analgésie efficace àun stimulus au laser à argon qui produit une douleur vive avec sensation depiqûre était de 15 à 20 minutes (variations individuelles dansl’intervalle 5‑45 minutes)

Ulcères de jambe

Une anesthésie fiable dans le cas du nettoyage des ulcères de jambe estobtenue après un temps d’application de 30 minutes chez la plupart despatients. Une application d’une durée de 60 minutes peut améliorerdavantage l’anesthésie. Le nettoyage doit commencer dans les 10 minutes quisuivent le retrait de la crème. Des données cliniques relatives à des tempsd’attente plus longs ne sont pas disponibles. La lidocaïne/pri­locaïneréduit la douleur postopératoire jusqu’à 4 heures après débridement. Lalidocaïne/pri­locaïne réduit le nombre de séances de nettoyage nécessairespour obtenir un ulcère propre par comparaison au débridement obtenu avec unecrème placebo. On n’a observé aucun effet négatif sur la guérison del’ulcère ou sur la flore bactérienne.

Des études cliniques impliquant plus de 2300 patients pédiatriques de toutâge ont démontré une efficacité pour la douleur liée à l’aiguille(prélève­ment sanguin veineux, cathétérisme, vaccination sous cutanée etintramusculaire, ponction lombaire), pour le traitement des lésions vasculairesau laser, et le curetage des molluscum contagiosum. Lidocaïne/pri­locaïne adiminué la douleur lors de l’insertion d’aiguilles et lors de l’injectionde vaccins. L’efficacité analgésique a augmenté d’une application de15 minutes à une application de 90 minutes sur une peau normale ; mais surdes lésions vasculaires, une application de 90 minutes n’a pas fourni debénéfice supérieur à une application de 60 minutes.Li­docaïne/prilo­caïne ne montre pas de bénéfice versus placebo concernantla cryothérapie à l’azote liquide des verrues communes. Aucune efficacitésuf­fisante pour la circoncision n’a pu être démontrée.

Onze études cliniques réalisées chez des nouveau‑nés et des nourrissonsont montré que les pics de concentrations de méthémoglobine qui survenaientenviron 8 heures après l’administration épicutanée delidocaïne/pri­locaïne, étaient cliniquement non significatifs au dosagerecommandé et revenaient à des valeurs normales après environ 12‑13heures.

La formation de méthémoglobine est associée à la quantité cumulée deprilocaïne absorbée par voie percutanée et peut donc augmenter en fonction del’allongement de la durée d’application de lidocaïne/pri­locaïne.

L’utilisation de lidocaïne/pri­locaïne, avant une vaccinationrougeole-oreillons-rubéole ou avant l’administration intramusculaire d’unvaccin inactivé diphtérie-coqueluche-tétanos-poliovirus-Haemophilusin­fluenzae b ou un vaccin contre l’hépatite B, n’a pas affecté la moyennedes titres en anticorps, le taux de séroconversion ou la proportion de patientsobtenant des titres d’anticorps protecteurs ou positifs après immunisation,par rapport aux patients traités par un placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption systémique de la lidocaïne et de la prilocaïne à partir deLIDOCAÏNE/PRI­LOCAÏNE ZENTIVA est fonction de la dose, de la surfaced’appli­cation et du temps d’application. Des facteurs additionnels incluentl’épaisseur de la peau (qui varie selon les parties du corps) ainsi qued’autres facteurs tels que les maladies de la peau, et le rasage. Aprèsapplication sur des ulcères de jambe, les caractéristiques des ulcèrespeuvent également affecter l’absorption.

Les concentrations plasmatiques après traitement parlidocaïne/pri­locaïne sont de 20 à 60 % inférieures pour la prilocaïnepar rapport à la lidocaïne en raison d’un volume de distribution supérieuret d’une clairance plus rapide.

La voie d’élimination principale de la lidocaïne et de la prilocaïne estle métabolisme hépatique et les métabolites sont éliminés par voie rénale.Toutefois, les taux de métabolisation et d’élimination des anesthésiqueslocaux après une application topique de lidocaïne/pri­locaïne dépendent dela vitesse d’absorption. Par conséquent, une réduction de la clairance,notamment chez les patients présentant une atteinte grave de la fonctionhépatique, a des effets limités sur les concentrations plasmatiquessys­témiques après administration d’une dose unique delidocaïne/pri­locaïne et après administrations réitérées une fois parjour de doses uniques à court terme (jusqu’à 10 jours).

Les symptômes de toxicité anesthésique locale deviennent de plus en plusmarqués lorsque la concentration plasmatique augmente de 5 à10 microgramme/ml de l’une ou l’autre des substances actives. Il convientde considérer que la toxicité de la lidocaïne et celle de la prilocaïne sontadditives.

Peau intacte

Après application sur la cuisse chez l’adulte (60 g de crème/400 cm²pendant 3 heures), le degré d’absorption de la lidocaïne et de laprilocaïne était d’environ 5 %. Les concentrations plasmatiques maximales(en moyenne 0,12 et 0,07 microgram­me/ml) ont été atteintes enapproximativement 2‑6 heures après l’application.

Le degré d’absorption systémique était d’environ 10 % aprèsapplication sur le visage (10 g/100 cm² pendant 2 heures). Les concentration­splasmatiques maximales (en moyenne 0,16 et 0,06 microgram­me/ml) ont étéatteintes après environ 1,5‑3 heures.

Dans des études de greffe de peau mince chez les adultes une application de7 heures 40 minutes au niveau de la cuisse ou de l’avant‑bras jusqu’àune surface de 1 500 cm² a conduit des concentrations plasmatiques maximalesne dépassant pas 1,1 microgramme/ml de lidocaïne et 0,2 microgramme/ml deprilocaïne.

Muqueuses génitales

Après application de 10 g de lidocaïne/pri­locaïne pendant 10 minutessur la muqueuse vaginale, les concentrations plasmatiques maximales delidocaïne et de prilocaïne (en moyenne respectivement 0,18 microgramme/ml et0,15 microgram­me/ml) ont été atteintes après 20–45 minutes.

Ulcère de jambe

Suite à une application unique de 5 à 10 g de lidocaïne/pri­locaïnesur des ulcères de jambe d’une surface s’étendant jusqu’à 64 cm²pendant 30 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne(inter­valle de 0,05 à 0,25 microgramme/ml avec une valeur individuelle de0,84 microgram­me/ml) et de prilocaïne (0,02‑0,08 mi­crogramme/ml) ontété atteintes en 1 à 2,5 heures.

Après un temps d’application de 24 heures sur les ulcères de jambe surune zone s’étendant jusqu’à 50 à 100 cm², les concentration­splasmatiques maximales pour la lidocaïne (0,19‑0,71 mi­crogramme/ml) etpour la prilocaïne (0,06‑0,28 mi­crogramme/ml) ont été généralementat­teintes en 2 à 4 heures.

Des applications répétées de 2‑10 g de lidocaïne/pri­locaïne sur desulcères de jambe sur une surface s’étendant jusqu'à 62 cm² pendant30‑60 minutes 3‑7 fois par semaine jusqu’à 15 doses sur une périoded’un mois, n’ont pas montré d’accumulation plasmatique apparente delidocaïne ni de ses métabolites monoglycinexylidide et 2,6-xylidine ou deprilocaïne ni de son métabolite l’ortho-toluidine. Les concentration­splasmatiques maximales observées de lidocaïne, de monoglycinexylidide et de2,6-xylidine étaient respectivement de 0,41 microgram­me/ml, de0,03 microgram­me/ml et de 0,01 microgram­me/ml. Les concentration­splasmatiques maximales observées de prilocaïne et d’ortho-toluidine étaientrespec­tivement de 0,08 microgramme/ml et de 0,01 microgram­me/ml.

Après une application répétée de 10 g de lidocaïne/pri­locaïne surdes ulcères de jambe chroniques sur une surface comprise entre 62 et 160 cm²pendant 60 minutes une fois par jour pendant 10 jours consécutifs, laconcentration plasmatique maximale moyenne résultant de la somme desconcentrations de lidocaïne et de prilocaïne était de 0,6 microgramme/ml. Laconcentration maximale ne dépend pas de l’âge du patient mais estsignificati­vement (p < 0,01) associée à la taille de la surface del’ulcère. L’augmentation de la surface de l’ulcère de 1 cm² entraîneune augmentation de la valeur Cmax de la somme des concentrations de lidocaïneet de prilocaïne de 7,2 ng/ml. La somme des concentrations plasmatiquesma­ximales de lidocaïne et de prilocaïne est inférieure d’un tiers à celleassociée aux réactions toxiques et aucune accumulation n’est apparemmentobservée sur 10 jours.

Populations spéciales

Patients âgés

Après application de lidocaïne/pri­locaïne sur la peau intacte depatients gériatriques ou sur d’autres patients non gériatriques, lesconcentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne sont très basses etnettement inférieures aux niveaux toxiques potentiels.

Population pédiatrique

Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïneaprès application de lidocaïne/pri­locaïne chez les patients pédiatriquesde différents âges étaient également en dessous des niveaux potentiellemen­ttoxiques. Voir tableau 4.

Tableau 4. Concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne dansles groupes pédiatriques âgés de 0 mois à 8 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études chez l’animal, la toxicité observée aprèsadministra­tions de doses élevées de lidocaïne ou de prilocaïne, enassociation ou non, s’est manifestée par des effets sur le système nerveuxcentral et sur le système cardio vasculaire. Lorsque la lidocaïne et laprilocaïne étaient administrées en association, seuls des effets additifs ontété observés, sans indication de synergie ou de toxicité inattendue. Aprèsingestion involontaire de lidocaïne/pri­locaïne, les deux substances activesprésentaient une faible toxicité orale aiguë avec une bonne marge desécurité. Dans des études de toxicité sur la reproduction, des effetsembryoto­xiques ou foeto‑toxiques ont été détectés à des doses de25 mg/kg de lidocaïne par voie sous cutanée chez le lapin ; et à partir desdoses de 100 mg/kg de prilocaïne par voie intramusculaire chez le rat. A desdoses inférieures à la dose maternelle toxique chez le rat, la lidocaïnen’a pas d’effet sur le développement postnatal des petits. La fertilitéchez les rats mâles ou femelles traités par la lidocaïne ou la prilocaïnen’a pas été altérée. La lidocaïne passe la barrière placentaire pardiffusion simple. Le rapport entre la dose embryo‑foetale et lesconcentrations sériques de la mère est de 0,4 à 1,3.

Aucun des deux anesthésiques locaux n’a présenté de potentielgéno­toxique lors des tests de génotoxicité in vitro ou in vivo.

Etant donné l’indication et la durée d’utilisation thérapeutique deces substances actives, aucune étude de cancérogénicité n’a étéréalisée avec la lidocaïne ou la prilocaïne, seules ou en association.

Un métabolite de la lidocaïne, le 2,6-diméthylaniline, et un métabolitede la prilocaïne, l’o‑toluidine, ont fait preuve d’une activitégénoto­xique. Au cours d’études précliniques toxicologiques évaluantl’expo­sition chronique, ces métabolites ont montré un potentielcancé­rogène. Les évaluations du risque comparant l’exposition humainemaximale calculée lors de l’utilisation intermittente de lidocaïne et deprilocaïne à l’exposition au cours des études précliniques, indiquent unegrande marge de sécurité lors de l’utilisation clinique.

Des études de tolérance locale avec des mélanges de lidocaïne et deprilocaïne 1:1 (m/m) sous forme d’émulsion, de crème ou de gel ont montréque ces formulations sont bien tolérées par la peau intacte et lésée et parles muqueuses.

Lors d’une étude chez l’animal, une réaction irritative prononcée aété observée après application unique dans l’œil d’une émulsioncontenant 50 mg/g de lidocaïne + prilocaïne 1:1 (m/m). La concentration enanesthésiques locaux était identique et la formulation similaire à celles delidocaïne/pri­locaïne. Cette réaction oculaire peut avoir été influencéepar le pH élevé de la formulation de l’émulsion (environ 9) mais il estprobable qu’elle soit due en partie au pouvoir irritant propre desanesthésiques locaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbomère (carbopol 980NF), hydroxystéarate de macrogolglycérol 25 (huilede ricin hydrogénée polyoxyéthylénée), hydroxyde de sodium, eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 18 mois.

Après ouverture : le produit se conserve au maximum 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 g en tube (Aluminium) verni (résine époxyphénolique) fermé par unbouchon (Polypropylène) + pansements adhésifs. Boîte de 1 tube et2 pansements ou boîte de 5 tubes et 10 pansements.

30 g en tube (Aluminium) verni (résine époxyphénolique) fermé par unbouchon (Polypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer lemédicament :

Les personnes qui appliquent ou enlèvent fréquemment la crème doiventveiller à ce que le contact soit évité afin de prévenir le développementd’hy­persensibilité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 957 8 9 : 5 g en tube (Aluminium) verni (résineépoxyp­hénolique) + pansements adhésifs. Boîte de 1 tube et2 pansements.

· 34009 567 515 1 8 : 5 g en tube (Aluminium) verni (résineépoxyp­hénolique) + pansements adhésifs. Boîte de 5 tubes et10 pansements.

· 34009 567 516 8 6 : 30 g en tube (Aluminium) verni (résineépoxyp­hénolique).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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