LIKOZAM 1 mg/ml, suspension buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIKOZAM 1 mg/ml, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clobazam.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....1 mg

Pour 1 ml.

Excipients à effet notoire : parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219)(1,32 mg), parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217) (0,33 mg), maltitolliquide (E965) (0,3 g), propylène glycol (E1520) (6,21 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable.

La coloration de la suspension est blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LIKOZAM est une 1,5-benzodiazépine indiquée chez l’adulte pour letraitement symptomatique à court terme (2–4 semaines) de l’anxiétésévère, invalidante ou responsable d'un état de détresse inacceptable.

Dans le traitement des états d'anxiété associés à des troublesaffectifs, LIKOZAM doit être utilisé en association avec des traitementsadéquats pour le trouble sous-jacent.

Chez les patients atteints de schizophrénie ou d’autres troublespsycho­tiques, l’utilisation de benzodiazépines n’est recommandée que pourla prise en charge des symptômes à court terme de l'excitation et del'agitation. Les benzodiazépines ne possèdent pas de propriétésantip­sychotiques.

LIKOZAM peut être utilisé en association avec un autre traitementanti­épileptique chez les adultes ou les enfants de plus de 2 ans, lorsque letraitement avec un ou plusieurs antiépileptiques est inefficace: traitement desépilepsies partielles simples ou complexes, avec ou sans généralisation­secondaire et traitement de tous les types d’épilepsie généralisée (crisestoniques / cloniques, crises myocloniques, crises d’absence).

4.2. Posologie et mode d'administration

Si de faibles doses sont requises, la présentation à 1 mg/ml est la plusappropriée. Si de fortes doses sont requises, la forme à 2 mg/ml est laprésentation la plus appropriée.

Traitement de l'anxiété

Adultes

La dose anxiolytique habituelle pour les adultes est de 20 à 30 mg parjour en doses fractionnées ou en une seule dose administrée au coucher. Desdoses allant jusqu’à 60 mg par jour ont été utilisées dans le traitementde patients adultes atteints d’anxiété sévère.

La plus faible dose qui permet de contrôler les symptômes doit êtreutilisée. Après amélioration des symptômes, la dose peut être réduite.

LIKOZAM ne doit pas être utilisée pendant plus de 4 semaines.L’u­tilisation chronique à long terme comme anxiolytique n’est pasrecommandée. Dans certains cas, une extension au-delà de la période maximalede traitement peut être nécessaire ;

le traitement ne doit pas être prolongé sans une réévaluation del’état du patient par un spécialiste. Il est fortement recommandéd’éviter des périodes prolongées de traitement ininterrompu, car ellespeuvent entraîner une dépendance.

Le traitement doit toujours être arrêté progressivement. La période dediminution des doses peut être plus longue chez les patients qui ont prisLIKOZAM pendant une longue période.

Personnes âgées

Pour traiter l’anxiété chez les personnes âgées qui sont plus sensiblesaux effets des agents psychoactifs, des doses de 10–20 mg par jour peuventêtre utilisées. Le traitement nécessite des doses initiales faibles et uneaugmentation graduelle de la dose sous observation attentive.

Traitement de l’épilepsie, en association avec un ou plusieurs autresantiépi­leptiques

Adultes

Dans l’épilepsie, une dose initiale de 20 à 30 mg/jour estrecommandée, en augmentant le cas échéant jusqu’à un maximum de 60 mgpar jour.

Sujets âgés

Le traitement doit être instauré à faibles doses et l’augmentation desdoses doit être progressive, sous surveillance médicale attentive.

Patients pédiatriques de plus de 2 ans

Les doses de LIKOZAM doivent être adaptées individuellement. Elles peuventêtre prises en une fois ou fractionnées en 2 à 3 prises par jour, enconservant la même dose totale.

Le patient doit être réévalué après une période ne dépassant pas4 semaines, puis régulièrement toutes les 4 semaines afin de décider de lanécessité de poursuivre le traitement. Si un phénomène de tolérancephar­macologique apparaît, il peut être bénéfique de suspendre le traitementpour le reprendre ensuite à faible dose. En cas d’arrêt, un arrêt brutal dutraitement pouvant augmenter le risque de phénomène de sevrage ou dephénomène de rebond, il est recommandé de diminuer progressivement la dose (ycompris chez les patients qui répondent mal au traitement).

Lorsqu’il est prescrit à des enfants, le traitement doit être instauréavec des doses initiales faibles qui seront progressivement augmentées soussurveillance médicale attentive. Le clobazam est généralement instauré àfaible dose, souvent 5 mg/j ou de 0,1 mg/kg/j pour les patients plus jeunes,puis la dose est augmentée progressivement par palier de 0,1 à 0,2 mg/kg/jà intervalles de 7 jours, jusqu’à l’obtention d’une dose minimaleefficace ou l’apparition d’effets secondaires. Des études ont suggéréqu’une titration lente contribue à éviter les effets indésirables et quelorsque des effets secondaires surviennent, ils peuvent être réduits ouéliminés en diminuant la dose.

Le schéma de titration présenté ci-après a été proposé dans lalittérature afin de tenir compte de la grande variabilité du métabolismeliée à la maturation du système P450, en particulier en présenced’induc­teurs et d’inhibiteurs, et doit être utilisé avec une augmentationde la dose de 0,1 à 0,2 mg/kg chaque semaine jusqu’à la dose cible.

Une dose d’entretien de 0,3 à 1 mg/kg de poids corporel par jour esthabituellement suffisante.

La suspension buvable est particulièrement recommandée pour les enfants etles adultes ayant des difficultés à avaler, car elle permet un dosage sûr etprécis.

LIKOZAM ne doit pas être utilisé comme traitement antiépileptique chez lesenfants de 6 mois à 2 ans, sauf dans des situations exceptionnelles,lor­squ’il existe une indication manifeste. La dose initiale dans cesindications exceptionnelles doit être la plus faible (0,1 mg/kg/j) et la plusgrande prudence s’impose pour la titration, qui ne doit pas dépasser0,1 mg/kg/j car, dans cette population, les voies de métabolisation duclobazam risquent de ne pas être entièrement développées. À ce jour, aucunerecomman­dation posologique précise ne peut être émise pour cettepopulation.

Insuffisance hépatique et rénale

Le traitement nécessite des doses initiales faibles et une augmentationgra­duelle de la dose sous observation attentive quel que soit le groupe d’âgedu patient.

Voie orale uniquement.

Une fois que la dose efficace de clobazam a été atteinte, les patientsdoivent maintenir leur traitement; la prudence s'impose en cas de changemententre différentes formulations. (Voir rubrique 4.4 – Passage d'uneformulation a une autre).

Ce produit peut se sédimenter pendant le stockage. Bien agiter le flaconavant emploi.

LIKOZAM peut être pris avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications

LIKOZAM ne doit pas être utilisé :

· Chez les patients présentant une hypersensibilité aux benzodiazépinesou à l’un des excipients de LIKOZAM.

· Chez les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou de dépendanceà l’alcool (risque accru de développement de dépendance).

· Chez les patients atteints de myasthénie (risque d'aggravation de lafaiblesse musculaire).

· Chez les patients présentant une insuffisance respiratoire sévère(risque d'aggravation).

· Chez les patients atteints du syndrome d'apnée du sommeil (risqued'aggra­vation).

· Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (risquede déclencher une encéphalopathie).

· Durant l'allaitement.

· En cas d'intoxication aigüe à l'alcool ou à des substances agissant surle SNC.

Les benzodiazépines ne doivent pas être administrées aux enfants sans uneévaluation minutieuse de la nécessité de leur utilisation.

LIKOZAM ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 6 mois à2 ans, sauf dans des cas exceptionnels comme traitement antiépileptiqu­e,lorsque l'indication d'épilepsie est incontestable.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant le traitement des états d’anxiété associés à une instabilitéémo­tionnelle, il est nécessaire d’abord de déterminer si le patient souffred’un trouble dépressif nécessitant un traitement associé ou un traitementdif­férent. En effet, chez les patients souffrant d’anxiété associée à unedépression, LIKOZAM doit être utilisé uniquement en association avec untraitement concomitant adéquat. L’utilisation de benzodiazépines seules(telles que LIKOZAM) en monothérapie, peut majorer le risque de suicide chezces patients.

Chez certains individus prenant LIKOZAM, le médicament atteint des niveauxplasmatiques plus élevés que ceux observés pour la même dose de clobazamprise sous forme de comprimé. Cela peut conduire à un risque accru dedépression respiratoire et de sédation, particulièrement lors du passage àce médicament à partir de comprimés. Par conséquent, la prudence est derigueur lors du passage d'une formulation de clobazam à l'autre, car la Cmaxmoyenne après administration d'une dose unique de formulation en suspension estsupérieure à celle observée pour la formulation en comprimés.

Des données concernant l'utilisation du produit chez les patients âgés demoins de 2 ans ne sont pas disponibles. Par conséquent, pour touteadministration pour le traitement de l'épilepsie chez les enfants de moins de2 ans, une évaluation minutieuse et la mise en place d'un suivi étroit par lemédecin est nécessaire.

Il est recommandé aux patients de ne pas boire d’alcool pendant leurtraitement avec le clobazam (augmentation du risque de sédation et d’autreseffets indésirables) (voir rubrique 4.5).

Les benzodiazépines, y compris le clobazam, doivent être utilisées avecextrême précaution chez les patients ayant des antécédents de dépendancemédi­camenteuse ou non, y compris alcoolique.

L’utilisation concomitante de LIKOZAM et d’opioïdes peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de cesrisques, la prescription concomitante de médicaments sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés tels que LIKOZAM avec des opioïdesdoit être réservée aux patients pour lesquels d’autres optionsthérape­utiques ne sont pas possibles.

Si la décision de prescrire du clobazam en même temps que des opioïdes estprise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée detraitement doit être aussi courte que possible (voir la rubrique 4.2).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin dedétecter tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation.À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurssoignants des symptômes à surveiller (voir la rubrique 4.5).

Une diminution de l’effet anxiolytique des benzodiazépines peut survenirau bout de quelques semaines, suite à l'utilisation répétée du médicamentpendant quelques semaines.

En cas d’utilisation de benzodiazépines, y compris de clobazam, pour letraitement de l’épilepsie, il convient de tenir compte de la possibilitéd’une diminution de l’effet antiépileptique (développement de latolérance) pendant le traitement.

Comme avec les autres médicaments antiépileptiques, certains patientspeuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises oul’apparition de nouveaux types de crises avec le clobazam. Ces phénomènespeuvent être la conséquence d'un surdosage, d'une diminution desconcentrations plasmatiques des antiépileptiques utilisés en association,d'une progression de la maladie ou d'un effet paradoxal.

L'utilisation des benzodiazépines, y compris le clobazam, peut entrainer unedépendance physique et psychique pour ces produits. Le risque de développerune dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement ; il estégalement plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'abusd'alcool ou de toxicomanie. Par conséquent, la durée du traitement doit êtreaussi courte que possible (voir rubrique 4.2).

Quand il existe une dépendance physique, l'arrêt brutal du traitement peutentrainer des symptômes de sevrage (ou phénomène de rebond). Ceux-cicomprennent des maux de tête, des douleurs musculaires, une anxiété extrême,une tension, une nervosité, une confusion et une irritabilité. Dans les casgraves, les symptômes suivants peuvent apparaître : déréalisation,dé­personnalisati­on, hyperacousie, engourdissements et picotements dans lesextrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique,hallu­cinations et crises d'épilepsie.

Un syndrome de sevrage peut également se produire lors du passage brusqued'une benzodiazépine à longue durée d'action (par exemple, LIKOZAM) à unebenzodiazépine à courte durée d'action.

Effet rebond sur l’insomnie et l’anxiété : A l’arrêt du traitement,un syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation destroubles qui avaient motivé le traitement par les benzodiazépines. Il peutêtre accompagné par d'autres réactions telles que des sautes d'humeur, del'anxiété ou des troubles du sommeil et de l'agitation. Puisque le risque desyndrome de sevrage ou de rebond est plus élevé lorsque le traitement estarrêté brusquement, il est recommandé d'arrêter le traitementpro­gressivement.

Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sontdonnées à doses élevées, des symptômes de sevrage peuvent même semanifester dans l'intervalle qui sépare deux prises. En cas d’utilisation­prolongée de benzodiazépines à longue durée d’action (comme LIKOZAM), ilest important de mettre en garde contre le passage à une benzodiazépine decourte durée d’action, des symptômes de sevrage pouvant survenir.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

La durée du traitement doit être aussi courte que possible (voir rubrique4.2). Le traitement ne doit pas être prolongé sans réévaluation de lasituation. Au début du traitement, le patient doit être informé de la duréelimitée du traitement et de la diminution progressive de la dose. En outre, ilest important que le patient soit conscient de la possibilité d'un effetrebond, afin de ne pas être inquiété par ces symptômes lorsqu’ils seproduiront, à l'arrêt du traitement.

Les benzodiazépines peuvent entrainer une amnésie antérograde, quiapparaît le plus souvent dans les heures qui suivent l’administration duproduit. Pour limiter ce risque, les patients doivent s’assurer d’avoir unsommeil continu de 7 à 8h (voir aussi rubrique 4.8).

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement depremière intention des maladies psychotiques.

Des réactions telles qu’impatience, agitation, irritabilité,a­gressivité, délire, colères, cauchemars, hallucinations, psychoses,com­portement inapproprié et autres effets comportementaux indésirables sontassociés à l’utilisation des benzodiazépines. La survenue de celles-ciimpose l’arrêt du traitement. Ces effets sont plus susceptibles de seproduire chez les enfants et les patients âgés.

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avecprudence chez le sujet âgé, en raison d’une susceptibilité accrue à desréactions telles que somnolence, sensations de vertige, faiblesse musculaire,pouvant favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cettepopulation. Une réduction de la dose est recommandée.

Des réactions cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SJS)et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées aprèscommerci­alisation du clobazam chez les enfants et les adultes. La plupart descas ont été rapportés lors de l’emploi concomitant du clobazam etd’autres antiépileptiques, connus pour entraîner des réactions cutanéessévères.

Le SSJ/NET peuvent conduire à une issue fatale. L’apparition de signes ousymptômes liés à ces réactions cutanées sévères doit être étroitementsur­veillée chez les patients, particulièrement durant les 8 premièressemaines de traitement. Si un SSJ/NET est suspecté, le clobazam doit êtrearrêté immédiatement, ne plus être ré-administré et une alternativethé­rapeutique doit être considérée (voir rubrique 4.8).

La fonction respiratoire doit être surveillée chez les patients souffrantd'in­suffisance respiratoire sévère chronique ou aigüe et une réduction de ladose de clobazam peut être nécessaire. Le clobazam est contre-indiqué chezles patients souffrant d’insuffisance respiratoire sévère (voirrubrique 4.3).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique, laréponse clinique et la sensibilité aux effets indésirables sont augmentées.Une diminution de la dose peut être nécessaire. Dans le cas d’un traitementde longue durée, les fonctions hépatique et rénale doivent êtrerégulièrement contrôlées. Les benzodiazépines ne sont pas indiquées en casd’insuffisance hépatique sévère, car elles peuvent déclencher uneencéphalopathie.

Le clobazam peut provoquer une faiblesse musculaire. Par conséquent, chezles patients présentant une faiblesse musculaire préexistante ou une ataxiecérébelleuse ou spinale, une surveillance particulière est indispensable etune réduction de la dose peut être nécessaire. Le clobazam estcontre-indiqué chez les patients atteints de myasthénie grave.

Des effets désinhibiteurs peuvent se manifester de diverses manières. Letraitement peut majorer les risques suicidaires chez les patients qui sontdéprimés. Il peut également majorer un comportement agressif envers soi-mêmeou envers autrui. II est donc nécessaire d'être très prudent dans laprescription de benzodiazépines chez les patients atteints de troubles de lapersonnalité.

Chez les individus métaboliseurs lents pour le CYP2C19, une augmentation desniveaux du métabolite actif N-desméthylclobazam est attendue en comparaisondes métaboliseurs rapides. Un ajustement de la posologie du clobazam peut êtrenécessaire (par exemple : posologie initiale faible puis augmentationpro­gressive de la posologie) (voir rubrique 5.2).

· Ce médicament contient 2,3 mg de sodium par ml ce qui équivaut à0,12 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte. A prendre en compte chez les patients suivant unrégime hyposodé.

· Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219)et du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217) et peut provoquer desréactions allergiques. Cette allergie peut survenir quelque temps après ledébut du traitement.

· Ce médicament contient 0,3 g de maltitol liquide (E965) pour 1ml. Lespatients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance aufructose ne devraient pas prendre ce médicament.

· Ce médicament contient 6,21 mg de propylène glycol (E1520) pour 1 ml.L’adminis­tration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcooldéshy­drogénase comme l’éthanol peut induire des effets indésirables graveschez les nouveau-nés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La consommation concomitante d'alcool peut augmenter la biodisponibilité duclobazam de 50 % (voir rubrique 5.2) et donc augmenter les effets du clobazam,par exemple la sédation (voir rubrique 4.5).

En particulier lorsque le clobazam est administré à dose élevée, uneaugmentation de l'effet dépressif central peut se produire en cas d'utilisation­concomitante d'antipsychotiques (neuroleptiques), d'hypnotiques,d'an­xiolytiques, de sédatifs, d'antidépresseurs, d'analgésiques narcotiques,d'an­ticonvulsivan­ts, d'anesthésiques et de sédatifs antihistaminiques. Uneattention particulière est également nécessaire lorsque le clobazam estadministré dans les cas d'intoxication avec de telles substances ou aulithium.

L’utilisation concomitante de benzodiazépines, telles que le clobazam,avec des opioïdes augmente le risque de sédation, dépression respiratoire,coma voire de décès en raison d’un effet dépresseur additionnel sur lesystème nerveux central (SNC). La dose et la durée du traitement concomitantdoivent être limitées (voir rubrique 4.4).

L'ajout de clobazam à des médicaments anticonvulsivants (par exemple,phénytoïne, acide valproïque) peut provoquer une variation des tauxplasmatiques de ces médicaments. S'il est utilisé en association dansl'épilepsie, la posologie de LIKOZAM doit être déterminée en surveillantl'EEG et la concentration plasmatique des autres médicaments contrôlés.

La phénytoïne et la carbamazépine peuvent causer une augmentation de laconversion métabolique du clobazam en métabolite actif, leN-desméthylclobazam.

Le stiripentol augmente les taux plasmatiques de clobazam et de sonmétabolite actif N desméthylclobazam, par inhibition du CYP3A et du CYP2C19.La surveillance des taux sanguins de clobazam et de son métabolite actif estrecommandée, avant l'instauration du stiripentol, puis lorsque la nouvelleconcen­tration à l'état d'équilibre est atteinte, c'est-à-dire après2 semaines environ. Une surveillance clinique est recommandée et un ajustementde la dose peut être nécessaire.

L’administration concomitante de médicaments inhibant le systèmemonooxy­génase, tels que la cimétidine et l’érythromycine, peut augmenterles effets de clobazam.

Si le clobazam est utilisé en association avec les analgésiquesnar­cotiques, une euphorie accentuée peut être possible, ce qui peut conduireà accroître de la dépendance psychologique.

Les effets des myorelaxants, des analgésiques et du protoxyde d’azotepeuvent être renforcés.

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP2C19 peuvent entraîner uneexposition accrue au N-desméthylclobazam (N-CLB), le métabolite actif duclobazam.

Un ajustement de la posologie du clobazam peut être nécessaire lorsqu'ilest administré en association avec un des inhibiteurs puissants (par exemple,fluco­nazole, fluvoxamine, ticlopidine) ou modérés (par exemple,l’omé­prazole) du CYP2C19 (voir rubrique 5.2).

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. Un ajustement posologique desmédicaments métabolisés par le CYP2D6 (par exemple, dextrométhorpha­ne,pimozide, paroxétine, nébivolol) peut être nécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le clobazam ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de lagrossesse ou chez les femmes qui allaitent. Si le médicament est prescrit àune femme en âge de procréer, il lui sera recommandé de contacter sonmédecin au sujet de l'arrêt du traitement si elle envisage une grossesse ousoupçonne d'être enceinte.

L’administration de clobazam avant ou pendant l’accouchement peutentraîner l’apparition d’une dépression respiratoire chez le nouveau-né(y compris une apnée et une détresse respiratoire), qui peut être associéeà d’autres troubles tels que des signes de sédation, une hypothermie, unehypotonie et des difficultés pour le nourrir (signes et symptômes connus sousle nom de « syndrome de l’enfant mou »).

A la fin de la grossesse, il doit uniquement être utilisé si lesindications sont incontestables.

Par ailleurs, les bébés nés de mères qui ont pris des benzodiazépinessur de longues périodes durant les derniers stades de la grossesse peuventavoir développé une dépendance physique et peuvent être à risque dedévelopper des symptômes de sevrage durant la période post-natale. Unesurveillance appropriée du nouveau-né durant la période postnatale estrecommandée.

Comme les benzodiazépines passent dans le lait maternel, elles ne doiventpas être administrées aux mères qui allaitent.

Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets du clobazam sur lafertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le clobazam a une influence importante sur l’aptitude à conduire desvéhicules ou utiliser des machines. Une sédation, une amnésie, des troublesde la concentration, et des troubles de la fonction musculaire sont susceptiblesde diminuer l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.Si la durée du sommeil est insuffisante, la probabilité d'un trouble de lavigilance peut être accrue (voir rubrique 4.5).

Ce médicament peut altérer les fonctions cognitives et peut affecter lacapacité du patient à conduire en toute sécurité. Lors de la prescription dece médicament, les patients doivent être avertis de ce qui suit :

· Le médicament est susceptible d'affecter votre capacité à conduire.

· Ne conduisez pas tant que vous ne savez pas comment vous réagissez à cemédicament.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables ont été classées de la façonsuivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

· Fréquent : diminution de l’appétit.

· Fréquent : irritabilité, agressivité, nervosité, dépression (unedépression préexistante peut parfois être révélée), tolérance aumédicament (en particulier lors de traitement prolongé) (voir rubrique 4.4),agitation.

· Peu Fréquent : troubles du comportement, confusion, anxiété, délire,cauchemars, perte de la libido (en particulier à fortes doses ou lors detraitement prolongé, réversible).

· Fréquence indéterminée : dépendance (surtout lors d'une utilisationpro­longée) (voir rubrique 4.4), insomnie d’endormissement, hallucination­s,colère, trouble psychotique, mauvaise qualité du sommeil, idéessuicidaires.

· Très fréquent : somnolence, en particulier au début de traitement etlorsque des doses élevées sont utilisées.

· Fréquent : sédation, sensations de vertige, trouble de l’attention,trouble de l’élocution / dysarthrie / trouble de la parole (en particulier àfortes doses ou lors de traitement prolongé, réversible), céphalées,trem­blements, ataxie.

· Peu fréquent : Troubles des émotions, amnésie (parfois associée à untrouble du comportement), troubles de la mémoire, amnésie antérograde (àdoses normales, mais particulièrement à fortes doses).

· Fréquence indéterminée : troubles cognitifs, altération de l’étatde conscience (particulièrement chez le sujet âgé, parfois associée à destroubles respiratoires), nystagmus (en particulier à fortes doses ou lors detraitement prolongé), trouble de la marche (en particulier à fortes doses oulors de traitement prolongé, réversible).

· Peu fréquent : diplopie (en particulier à fortes doses ou lors detraitement prolongé, réversible).

· Fréquence inconnue : dépression respiratoire, insuffisance respiratoire(en particulier chez les patients ayant une fonction respiratoire diminuéepréexis­tante, par exemple chez les patients asthmatiques ou atteints delésions cérébrales) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

· Fréquent : bouche sèche, nausées, constipation.

· Peu fréquent : rash.

· Fréquence inconnue : réactions photosensibles, urticaire, syndrome deStevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (dont quelques cas d’issuefatale).

· Fréquence inconnue : spasmes musculaires, faiblesse musculaire.

· Très fréquent : asthénie, surtout en début de traitement et lorsquedes doses élevées sont utilisées.

· Fréquence inconnue : réponse lente aux stimuli, hypothermie.

· Peu fréquent : prise de poids (en particulier à fortes doses ou lors detraitement prolongé, réversible).

· Peu fréquent : chute.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage en benzodiazépines se manifeste généralement par différentsdegrés de dépression du système nerveux central, allant de la somnolence aucoma. Dans les cas légers, les symptômes comprennent une somnolence, uneconfusion mentale et une léthargie et, dans les cas plus graves, les symptômespeuvent inclure une ataxie, une hypotonie, une hypotension artérielle, unedépression respiratoire, rarement un coma et très rarement conduire audécès. Comme pour les autres benzodiazépines, un surdosage ne devrait pasentraîner de risque vital à moins d'être associé à d'autres agentsdépresseurs du SNC (y compris l'alcool).

Dans la prise en charge du surdosage, il est recommandé que la participationé­ventuelle d'agents multiples soit prise en considération.

Après un surdosage en benzodiazépines administrées par voie orale, lesvomissements devront être induits (dans l'heure qui suit) si le patient estconscient. En alternative, si le patient est inconscient, un lavage gastriqueavec protection des voies aériennes pourra être effectué. S'il n'y a aucunintérêt à vider l'estomac, du charbon activé pourra être administré afinde réduire l’absorption. Une attention particulière doit être portée auxfonctions respiratoires et cardiovasculaires en soins intensifs.

L'élimination secondaire de clobazam (par diurèse forcée ou hémodialyse)est inefficace.

II convient de prendre en considération l'utilisation du flumazénil commeantagoniste des benzodiazépines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anxiolytiques, code ATC : N05BA09.

Le clobazam est une 1,5-benzodiazépine, et son activité pharmacodynami­queest qualitativement similaire à celle des autres composés de cetteclasse :

· Myorelaxante

· Anxiolytique

· Sédative

· Hypnotique

· Anticonvulsivante

· Amnésique

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique d'une unitécentrale du complexe de récepteurs macromoléculaires « GABA-OMÉGA ».Également connus comme BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

En doses uniques allant jusqu'à 20 mg, ou en doses fractionnées allantjusqu'à 30 mg, le clobazam n'affecte pas les fonctions psychomotrices, lesperformances motrices, la mémoire ou les fonctions mentales supérieures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le clobazam est rapidement et largementabsorbé.

Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques(Tmax) est de 0,5 à 4,0 heures.

Dans une étude de bioéquivalence, randomisée, croisée, le pic deconcentration plasmatique de clobazam après administration orale de LIKOZAM2 mg/ml suspension buvable était supérieur à celui observé aprèsl'adminis­tration en dose unique d'un comprimé de 10 mg de référence (Cmaxmoyenne 263,1±54,38 ng et 224,00±22,96 ng/ml, respectivement).

La prise concomitante d'alcool peut augmenter la biodisponibilité duclobazam de 50 %.

Après administration d’une dose unique de 20 mg de clobazam, unevariabilité interindividuelle marquée des concentrations plasmatiquesma­ximales (de 222 à 709 ng/ml) a été observée après 0,25 à4 heures.

Le clobazam est lipophile et se distribue rapidement dans tout le corps. Surla base d’une analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent dedistribution à l’état d’équilibre est d’environ 102 L, et estindépendant de la concentration dans la plage thérapeutique. Environ 80 à90 % du clobazam est lié aux protéines plasmatiques.

Le clobazam s'accumule environ 2–3 fois à l'état d'équilibre tandis quele métabolite actif N desméthylclobazam (N-CLB) s'accumule environ 20 foisaprès administration de clobazam répétée deux fois par jour. Lesconcentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après environ2 semaines.

Le clobazam est rapidement et largement métabolisé dans le foie. Lemétabolisme du clobazam s'effectue principalement par déméthylation­hépatique du N-desméthylclobazam (N-CLB), médiée par la CYP3A4 et, dans unemoindre mesure, par le CYP2C19. Le N-CLB est un métabolite actif et leprincipal métabolite circulant trouvé dans le plasma humain.

Le N-CLB subit une ultérieure biotransformation dans le foie pour former le4-hydroxy-N desméthylclobazam, principalement médiée par le CYP2C19.

Les métaboliseurs lents du CYP2C19 présentent une concentration plasmatique5 fois plus élevée de N-CLB que les métaboliseurs rapides.

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. L'administration concomitantede dextrométhorphane a entraîné une augmentation de 90 % de l'ASC et de59 % des valeurs de Cmax pour le dextrométhorphane.

L'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole (inhibiteur duCYP3A4) a augmenté l'ASC de clobazam de 54 % sans effet sur la Cmax. Ceschangements ne sont pas considérés comme cliniquement importants.

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, les demi-viesd’élimination plasmatique du clobazam et du N-CLB ont été estimées à36 heures et 79 heures respectivement.

Le clobazam est éliminé principalement par métabolisme hépatique etélimination rénale successive. Dans une étude de bilan de masse, environ80 % de la dose administrée a été retrouvée dans l’urine et environ 11 %dans les fèces. Moins de 1 % du clobazam inchangé et moins de 10 % de N-CLBinchangé sont excrétés par les reins.

Personnes âgées

Le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avecaugmentation des concentrations à l’équilibre, de la fraction libre et desdemi-vies. Il est important de diminuer la dose.

Insuffisance hépatique

Il y a une diminution de la clairance totale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique chez le rat avec administration­quotidienne de clobazam par voie orale de 12 à 1000 mg/kg, l’activitéspontanée était réduite de manière dose-dépendante, alors qu’unedépression respiratoire et une hypothermie étaient observées à la dose laplus élevée. Une sédation, une somnolence, l’ataxie et des tremblementsdose-dépendants étaient évidents chez les chiens ayant reçu des doses oralesquotidiennes de clobazam de 2,5 à 80 mg/kg, et ces effets étaient presquecomplètement inversés au cours de l’étude. Des effets dose-dépendantssimi­laires ont été observés chez des singes après l’administration oralequotidienne de 2,5 à 20 mg/kg.

Dans des études de fertilité chez la souris avec administration quotidiennede 200 mg/kg de clobazam et chez des rats recevant des doses quotidiennes de85 mg/kg, une altération de la fertilité et de la gestation a étéobservée. Les études de toxicité reproductive chez la souris, le rat et lelapin n'ont révélé aucun potentiel tératogène après administration­squotidiennes de clobazam allant jusqu'à 100 mg/kg.

Le clobazam n'est pas génotoxique et n'entraine pas la formation de tumeurs.Les adénomes folliculaires étaient significativement augmentés chez les ratssous haute dose de clobazam (100 mg/kg). Contrairement à d'autres espèces(souris, chien, singe), le clobazam est connu pour activer la glande thyroïdechez les rats comme d'autres agents contenant des benzodiazépines. Aucun effetsur la fonction thyroïdienne humaine n'a été observé à des dosescliniquement pertinentes (20–80 mg).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silicate d'aluminium et de magnésium, acide citrique monohydraté (E330),phosphate disodique dihydraté, émulsion de siméthicone, sucralose (E955),polysorbate 80 (E433), arôme de masquage (contient du propylène glycol(E1520)), arôme framboise 545724E (contient du propylène glycol (E1520)),gomme xanthane (E415), parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219)(conser­vateur), parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217) (conservateur),mal­titol liquide (E965), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé à d’autres médicaments ou à des boissons.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans

Après ouverture : 28 jours

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pasréfrigérer, ni congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon : Ambré (verre de type III)

Système de fermeture : HDPE, EPE ouaté, fermeture sécurisée pour lesenfants

Taille des présentations : 150 ml

Seringue : Corps en polypropylène et piston en HDPE, d’une capacité de5 ml

Adaptateur de flacon : Polyéthylène à basse densité. L’adaptateur duflacon n’est pas pré-installé.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TAW PHARMA (IRELAND) LTD

104 LOWER BAGGOT STREET

DUBLIN 2

D02 Y940

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 162 8 2 : flacon(s) en verre jaune (brun) de 150 ml avecfermeture de sécurité enfant avec seringue(s) polypropylène avecadaptateur(s) pour flacon polyéthylène basse densité (PEBD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Durée de prescription limitée à 12 semaines

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