LINEZOLIDE KABI 2 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LINEZOLIDE KABI 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution pour perfusion contient 2 mg de linézolide.

Chaque poche/flacon de 300 ml contient 600 mg de linézolide

Excipients à effet notoire : chaque poche/flacon de 300 ml contient aussi13,7 g de glucose et 114 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution isotonique, limpide, pratiquement exempte de particules, incoloreà jaune.

pH = 4,6 – 5,0.

Osmolalité : 270 – 330 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Pneumonies nosocomiales

Pneumonies communautaires

LINEZOLIDE KABI est indiqué chez les adultes dans le traitement despneumonies nosocomiales et communautaires lorsqu’elles sont documentées oususpectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer siLINEZOLIDE KABI est un traitement approprié, il convient de tenir compte desrésultats de l’antibiogramme ou des données de prévalence de la résistanceaux antibiotiques des bactéries à Gram positif (voir rubrique 5.1 relativeaux microorganismes concernés).

Le linézolide n’est pas actif dans le traitement des infections dues àdes germes à Gram négatif. Un traitement spécifique des germes à Gramnégatif doit être initié de façon concomitante si un germe à Gram négatifest documenté ou suspecté.

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (voirrubrique 4.4).

LINEZOLIDE KABI est indiqué chez les adultes dans le traitement desinfections compliquées de la peau et des tissus mous uniquement lorsquel’infection a été microbiologiquement documentée à bactérie à Grampositif sensible.

Le linézolide n’est pas actif dans le traitement des infections dues àdes germes à Gram négatif.

En cas d’infection bactérienne à Gram positif compliquée de la peau etdes tissus mous associée à une infection à Gram négatif documentée oususpectée, le linézolide ne doit être utilisé qu’en l’absenced’al­ternative thérapeutique (voir rubrique 4.4). Dans de tellescirconstan­ces, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit êtreinitié de façon concomitante.

Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieuhospitalier et après avis d’un spécialiste tel qu’un microbiologiste ou uninfectiologue.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

LINEZOLIDE KABI 2 mg/ml, solution pour perfusion, peut être utilisé entraitement initial. Le traitement, après avoir été débuté par voie I.V.,peut être relayé par voie orale, lorsque cette dernière est cliniquementin­diquée. Dans ce cas, aucun ajustement de dose n’est nécessaire, labiodisponibilité orale du linézolide étant voisine de 100%.

La durée du traitement dépend de l’agent pathogène, du site et de lasévérité de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.

Les recommandations de durée du traitement données ci-dessous sont cellesutilisées lors des essais cliniques. Des traitements plus courts pourraientconvenir pour certains types d'infections, mais ils n’ont pas encore étéévalués dans le cadre d’essais cliniques.

La durée maximale du traitement est de 28 jours. La tolérance etl'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pour une duréed’utilisation supérieure à 28 jours (voir rubrique 4.4).

Il n’est pas nécessaire d’augmenter la posologie recommandée ou ladurée de traitement pour les infections avec bactériémie.

Les doses recommandées pour la solution pour perfusion sont lessuivantes :

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du linézolide chez les enfants (< 18 ans)n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décritesdans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologiene peut être faite.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance rénale sévère (CLCR < 30 ml/min) :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Les conséquences cliniquesd’une exposition plus élevée (jusqu’à 10 fois) aux deux principauxméta­bolites du linézolide chez le patient présentant une insuffisance rénalesévère étant inconnues, le linézolide devra être utilisé avec précautionchez ces patients et uniquement lorsque les bénéfices attendus sontsupérieurs aux risques potentiels.

L'élimination du linézolide après 3 heures d'hémodialyse étantd’environ 30%, le linezolide devra être administré après dialyse chez lespatients soumis à ce type de traitement. Les principaux métabolites delinézolide sont en partie éliminés lors de l'hémodialyse, mais leurconcentration après dialyse reste néanmoins bien plus élevée que chez lespatients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légèreà modérée.

En conséquence, le linézolide devra être utilisé avec prudence chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère et suivant une hémodialyse, etuniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risquespotentiels.

On ne dispose pas à ce jour de données concernant l’administration dulinézolide chez les patients ayant une dialyse péritonéale continueambulatoire (DPCA) ou sous traitements alternatifs pour traiter l’insuffisance­rénale (autre que l’hémodialyse).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Cependant, les donnéescliniques sont limitées et il est recommandé d’utiliser le linézolide chezces patients uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs auxrisques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).

La dose recommandée de linézolide administré par voie intraveineuse deuxfois par jour.

Voie d’administration : voie intraveineuse.

La solution pour perfusion devra être administrée sur une période de30 à 120 minutes.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Le linézolide ne doit pas être utilisé chez les patients traités par lesinhibiteurs de la monoamine oxydase A ou B (par exemple phénelzine,iso­carboxacide, sélégiline, moclobémide) ou ayant reçu l’un de cesproduits dans les deux semaines précédentes.

A moins que les conditions ne permettent d’assurer une surveillanceétroite et un suivi de la pression artérielle, le linézolide ne devra pasêtre administré aux patients souffrant des pathologies citées ci-dessous ouchez lesquels les médicaments mentionnés ci-dessous ont été prescrits demanière concomitante :

· patients ayant une hypertension non contrôlée, un phéochromocytome, unsyndrome carcinoïde, une hyperthyroïdie, une dépression bipolaire, uneschizophrénie dysthymique, un état confusionnel aigu,

· patients traités par l'un des médicaments suivants : inhibiteurs de larecapture de la sérotonine (voir rubrique 4.4), antidépresseurs tricycliques,a­gonistes des récepteurs 5HT1 sérotoninergiques (triptans),sym­pathomimétiqu­es directs ou indirects (y compris les bronchodilata­teursadrénergi­ques, la pseudoéphédrine et la phénylpropano­lamine), lesvasopresseurs (par exemple : l’adrénaline, la noradrénaline), lesmédicaments dopaminergiques (par exemple : la dopamine, la dobutamine), lapéthidine ou la buspirone.

Les données obtenues chez l’animal indiquent que le linézolide et sesmétabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquencel'a­llaitement devra donc être interrompu avant et au cours du traitement parlinézolide (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie etthrombocytopénie) ont été rapportés chez des patients recevant dulinézolide. Pour les cas dont l’issue est connue, les paramètreshéma­tologiques affectés sont revenus à leur niveau initial après arrêt dulinézolide. Le risque de survenue de ces effets apparaît lié à la durée detraitement. Les patients âgés traités par le linézolide présentent unrisque plus important de développer des dyscrasies que les patients plusjeunes.

La thrombocytopénie peut être plus fréquemment observée chez les patientsayant une insuffisance rénale sévère, que ceux-ci soient dialysés ou non.Aussi, une surveillance étroite de la numération sanguine est recommandée :chez les patients ayant des antécédents d’anémie, de granulocytopénie oude thrombocytopénie ; chez ceux traités de façon concomitante par desmédicaments susceptibles de diminuer le taux d’hémoglobine, de perturber lanumération sanguine ou d’affecter les lignées sanguines ou la fonctionplaqu­ettaire ; chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère ; chezceux dont le traitement se prolonge au-delà de 10 à 14 jours. Le linézolidedevra être administré chez ces patients uniquement lorsqu'une surveillanceétroite du taux d'hémoglobine, de la numération sanguine et du nombre deplaquettes est possible.

En cas de survenue d’une myélosuppression lors du traitement par lelinézolide, le traitement devra être arrêté sauf si sa poursuite estconsidérée comme absolument nécessaire ; auquel cas une surveillancein­tensive de la numération sanguine et une prise en charge appropriée devrontêtre mises en place.

De plus, il est recommandé de surveiller une fois par semaine la numérationsanguine complète (comprenant l’hémoglobinémie, le nombre de plaquettes etle nombre de leucocytes totaux et différenciés) chez les patients traités parlinézolide, quelle que soit la numération initiale.

Au cours d’études compassionnelles, l’incidence des anémies graves aété plus élevée chez les patients ayant reçu du linézolide au-delà de ladurée maximale recommandée de 28 jours. Une transfusion sanguine a été plussouvent nécessaire chez ces patients. Depuis la commercialisation, des casd’anémie ayant nécessité une transfusion sanguine ont également étérapportés, en plus grand nombre chez les patients traités par du linézolideau-delà de 28 jours.

Des cas d’anémie sidéroblastique ont été rapportés aprèscommerci­alisation. Au moment de l’apparition, la plupart des patients avaientreçu un traitement par linézolide de plus de 28 jours. Dans la majorité descas, une guérison totale ou partielle est survenue à l’arrêt du traitement,avec ou sans traitement de leur anémie.

Un excès de mortalité a été observé dans le bras linézolide, parrapport au bras vancomycine/di­cloxacilline/o­xacilline, au cours d’uneétude en ouvert chez des patients atteints de pathologies graves et présentantune septicémie sur cathéter [78/363 (21,5%) vs 58/363 (16,0%)].

Le facteur principal pouvant expliquer le déséquilibre des taux demortalité entre les deux bras était le statut de l’infection à Gram positifà l’état initial. En effet, les taux de mortalité étaient similaires chezles patients présentant une infection exclusivement à Gram positif (odds ratio0,96 ; intervalle de confiance à 95% : 0,58–1,59) mais ils étaientsignifi­cativement plus élevés (p=0,0162) dans le bras linézolide chez lespatients porteurs soit d’un autre pathogène soit sans aucun pathogèneidentifié à l’état initial (odds ratio 2,48 ; intervalle de confiance à95% : 1,38–4,46). Ce déséquilibre était plus important pendant letraitement et dans les 7 jours suivant l’arrêt. Dans le bras linézolide, unnombre plus élevé de patients a développé des infections à Gram négatif encours d’étude et est décédé d’infections à germes Gram négatif etpolymicrobiennes. C’est pourquoi, en cas d’infection bactérienne à Grampositif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection àGram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utiliséqu’en l’absence d’alternative thérapeutique (voir rubrique 4.1). Dans detelles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doitêtre initié de façon concomitante.

Des cas de diarrhée secondaire à la prise d’antibiotique ainsi que descolites post antibiotique, y compris des cas de colite pseudo-membraneuse et dediarrhée associée à Clostridium difficile, ont été rapportés enassociation avec l’utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, ycompris le linézolide ; la gravité de ces affections pouvant aller d’unelégère diarrhée à une colite d’évolution fatale. Il est donc importantd’en­visager ce diagnostic pour les patients présentant une diarrhéeimportante survenant pendant ou après l’utilisation du linézolide. Si unediarrhée ou une colite associée à l’antibiotique est suspectée ouconfirmée, le traitement en cours par des agents antibactériens, linézolideinclus, doit être arrêté et des mesures thérapeutiques adéquates doiventêtre prises immédiatement. Les médicaments qui inhibent le péristaltismesont contre-indiqués dans cette situation.

Des cas d’acidose lactique ont été rapportés chez des patients recevantdu linézolide. Une prise en charge médicale immédiate devra être mise enplace pour les patients traités par linézolide présentant des signes etsymptômes d’acidose lactique, incluant des nausées ou des vomissementsré­currents, des douleurs abdominales, un faible taux de bicarbonate ou unehyperventi­lation. En cas de survenue d’acidose lactique, les risques encourusen poursuivant le traitement par le linézolide doivent être évalués auregard du bénéfice attendu.

Le linézolide inhibe la synthèse protéinique mitochondriale. Desévénements indésirables tels qu’une acidose lactique, une anémie et uneneuropathie (optique et périphérique), peuvent apparaître à la suite decette inhibition. Ces événements sont plus fréquents lorsque le médicamentest utilisé plus de 28 jours.

Des notifications spontanées de syndrome sérotoninergique associé à laco-administration de linézolide et d’agents sérotoninergiques, incluant lesantidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ont été rapportées. La co-administration de linézolide etd’agents sérotoninergiques est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3),sauf lorsque l’administration simultanée de linézolide et d’agentsséroto­ninergiques est indispensable. Dans ce cas, les patients doivent êtreétroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de syndromeséroto­ninergique : trouble cognitif, hyperthermie, hyperréflexie etincoordination. En cas d’apparition de ces signes ou symptômes, le médecindoit envisager d’arrêter l’un des deux agents ou les deux ; en casd’arrêt de l’agent sérotoninergique, des symptômes de sevrage peuventapparaitre.

Des cas de neuropathies périphériques, de neuropathies optiques et denévrites optiques, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont étérapportés avec le linézolide ; ces cas ont essentiellement été observéschez des patients traités au-delà de la durée maximale de traitementrecom­mandée de 28 jours.

Tous les patients doivent être informés de la nécessité de signaler touttrouble visuel, tels qu'une modification de l'acuité visuelle, une modificationde la vision des couleurs, une vision trouble ou une anomalie du champ visuel.En cas d’apparition de tels symptômes, il est recommandé de procéderrapidement à un examen et de diriger, si nécessaire, le patient vers unophtalmologiste. Si un patient est traité par LINEZOLIDE KABI au-delà de ladurée de traitement recommandée de 28 jours, sa fonction visuelle doit êtrerégulièrement surveillée.

En cas d’apparition de neuropathie périphérique ou optique, les risquesencourus en poursuivant le traitement par LINEZOLIDE KABI doivent êtreévalués au regard du bénéfice attendu.

Le risque de développer des neuropathies pourrait être plus élevé chezles patients prenant ou ayant récemment pris des médicamentsan­tituberculeux.

Des cas de convulsion ont été rapportés chez des patients traités parLINEZOLIDE KABI. Dans la plupart de ces cas, un antécédent de crised’épilepsie ou des facteurs de risque de crise d’épilepsie ont étérapportés. Les patients doivent être avertis de la nécessité d’informerleur médecin en cas d’antécédent de crise d’épilepsie.

Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamineoxydase (IMAO), mais il n'a aucun effet antidépresseur aux doses auxquelles ilest utilisé comme antibiotique. Les données d'interactions médicamenteuses etde tolérance sur le linézolide, lorsqu'il est administré à des patientssouffrant de pathologies sous-jacentes et/ou prenant de façon concomitante desmédicaments qui peuvent présenter un risque en cas d’inhibition de lamonoamine oxydase, sont très limitées. Ainsi, le linézolide n'est pasrecommandé dans ces conditions, sauf si une surveillance étroite et unmonitoring de ces patients peuvent être assurés (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Les patients devront être informés de ne pas consommer de grandesquantités d’aliments riches en tyramine (voir rubrique 4.5).

Les effets du linézolide sur la flore normale n'ont pas été évalués dansle cadre d'essais cliniques.

L'utilisation d'antibiotiques peut parfois entraîner la prolifération demicro-organismes non sensibles. A titre d'exemple, environ 3% des patientstraités par le linézolide à la posologie recommandée ont présenté unecandidose liée au traitement durant les essais cliniques. Les mesuresnécessaires devront donc être prises si une surinfection devaitapparaître.

Le linézolide devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant uneinsuffisance rénale sévère, et uniquement lorsque les bénéfices attendussont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2).

En cas d’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’utiliserle linézolide uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs auxrisques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le linézolide réduit de façon réversible la fertilité et induit unemorphologie anormale du sperme des rats mâles à des niveaux d’expositionssi­milaires à ceux attendus chez l’homme ; les effets possibles du linézolidesur le système de reproduction mâle humain ne sont pas connus (voirrubrique 5.3).

La tolérance et l'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pourune durée d’utilisation supérieure à 28 jours.

Lors des essais cliniques contrôlés, les patients présentant un pieddiabétique, des lésions de decubitus ou ischémiques, des brûlures sévèresou une gangrène n’ont pas été inclus. En conséquence, l’expérience del’utilisation du linézolide dans le traitement de ces pathologies estlimitée.

Chaque ml de solution contient 45,7 mg (soit 13,7 g/300 ml) de glucose.Ceci devra être pris en compte pour les patients diabétiques ou présentantd’autres conditions associant une intolérance au glucose.

Chaque ml de solution contient également 0,38 mg (soit 114 mg/300 ml) desodium. Le taux de sodium doit être pris en compte chez les patients suivant unrégime hyposodé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamineoxydase (IMAO).

Les données d'interactions médicamenteuses et de tolérance sur lelinézolide sont très limitées lorsqu'il est administré à des patientstraités de façon concomitante par des médicaments pouvant présenter unrisque en cas d’inhibition de la monoamine oxydase. L'utilisation dulinézolide n'est donc pas recommandée dans ce cas, sauf si une surveillanceétroite et un monitoring des patients sont possibles (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Chez les volontaires sains normotendus, le linézolide majorel’augmen­tation de la pression artérielle provoquée par l'administration dechlorhydrate de pseudoéphédrine et de chlorhydrate de phénylpropano­lamine.L'admi­nistration de linézolide en association avec la pseudoéphédrine ou laphénylpropa­nolamine provoque une augmentation moyenne de la pressionartérielle systolique de 30–40 mm Hg comparée à 11–15 mm Hg avec lelinézolide seul, à 14–18 mm Hg avec la pseudoéphédrine seule ou laphénylpropa­nolamine seule et à 8–11 mm Hg avec un placebo. Aucune étudesimilaire n'a été conduite chez des sujets hypertendus. Il est recommandéd’adapter la dose des médicaments ayant une action vasopressive, y comprisles agents dopaminergiques, afin d’obtenir l’effet souhaité, lorsqu’ilssont administrés de façon concomitante avec le linézolide.

L'interaction potentielle entre le linézolide et le dextrométhorphane aété étudiée chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu dudextrométhorphane (deux doses de 20 mg administrées à 4 heuresd'inter­valle) avec ou sans linézolide. Aucune manifestation de syndromeséroto­ninergique (confusion mentale, delirium, agitation, tremblements,rou­gissement, diaphorèse et hyperthermie) n'a été constatée chez les sujetssains recevant du linézolide et du dextrométhorphane.

Expérience post-marketing : un cas de syndrome sérotoninergique a étérapporté lors de l’association concomitante du linézolide avec ledextrométhorphane disparaissant après arrêt des 2 médicaments.

Lors de l'utilisation en clinique du linézolide en association avec desagents sérotoninergiques, incluant les antidépresseurs tels que lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des cas desyndrome sérotoninergique ont été rapportés. C’est pourquoi laco-administration de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) ;la prise en charge des patients pour lesquels un traitement associant lelinézolide et des agents sérotoninergiques est indispensable et décrite à larubrique 4.4.

Aucune augmentation significative de la pression artérielle n'a étéobservée chez les sujets recevant à la fois du linézolide et moins de 100 mgde tyramine. Cela indique que seule l'ingestion d'une trop grande quantitéd’aliments et de boisson dont la teneur en tyramine est élevée doit êtreévitée (fromages affinés, extraits de levures, boissons alcoolisées nondistillées et soja fermenté telle que la sauce de soja).

Aucune métabolisation du linézolide par le système enzymatique ducytochrome P450 (CYP) n'a été mise en évidence, et les isoformes CYP humains(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ne sont pas inhibés par le linézolide. Demême, le linézolide n’entraîne pas d'induction des isoenzymes P450 chez lerat. Aucune interaction induite par le cytochrome CYP450 n'est donc attendueavec le linézolide.

L’effet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a étéétudié chez seize volontaires sains de sexe masculin auxquels on a administré600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2,5 jours avec et sans600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours. La rifampicine adiminué la Cmax et l’ASC du linézolide en moyenne de 21% [IC 90% : 15 ; 27]et de 32% [IC 90% : 27 ; 37] respectivement. Le mécanisme et la traductionclinique de cette interaction sont inconnus.

Lors d’une administration concomitante de warfarine à l’étatd'équilibre, on a constaté une réduction de 10% de la valeur moyenne maximalede l’INR ainsi qu'une réduction de 5% de l’aire sous la courbe de l’INR.Les données obtenues chez les patients qui ont été traités par la warfarineet le linézolide sont insuffisantes pour évaluer, si elle existe, lasignification clinique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation du linézolide chez la femme enceinte sontlimitées. Les études réalisées chez l’animal ont montré des effetstoxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe un risque potentielchez l’homme.

Le linézolide ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf sicela est absolument nécessaire, et seulement si les bénéfices attendus sontsupérieurs aux risques potentiels.

Les données obtenues chez l’animal indiquent que le linézolide et sesmétabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence,l'a­llaitement devra être interrompu avant et au cours du traitement parlinézolide.

Le linézolide diminue la fertilité et la capacité de reproduction chez lerat mâle à des taux d’exposition approximativement équivalents à ceuxattendus chez l’homme. Chez les chiens traités pendant 1 mois, deschangements de poids de la prostate, des testicules et de l’épididyme ontété observés (voir section 5.3). L’impact de ces résultats sur lafertilité humaine n’est pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients devront être avertis du risque de survenue de vertiges ou detroubles visuels (comme décrits dans les rubriques 4.4 et 4.8) lors del’administration du linézolide et il devra leur être conseillé de ne pasconduire de véhicules ni d’utiliser des machines en cas d’apparition del’un de ces effets.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente la liste des effets indésirables avec leurfréquence estimée sur la base des données récoltées au cours des étudescliniques ayant inclus plus de 2000 patients adultes qui ont reçu untraitement par du linézolide selon la posologie recommandée pendant une duréemaximale de 28 jours. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportéssont diarrhée (8,4%), maux de tête (6,5%), nausées (6,3%) et vomissements(4,0%).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant entraînél’arrêt du traitement sont maux de tête, diarrhées, nausées etvomissements. Environ 3% des patients ont arrêté le traitement à cause d’uneffet indésirable liés au médicament.

D’autres effets indésirables liés au médicament rapportés au cours dela commercialisation ont été intégrés au tableau dans la catégorie «Fréquence indéterminée » car la fréquence ne peut être estimée sur labase des données disponibles.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés lors dutraitement par le linézolide avec les fréquences suivantes : Très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000); indéterminé (ne peut être estimé sur la base des donnéesdisponi­bles).

* voir rubrique 4.4

voir rubriques 4.3 et 4.5

† Voir ci-dessous

Les effets indésirables suivants liés au linézolide ont été considéréscomme graves dans des cas rares : douleur abdominale localisée, accidentsisché­miques transitoires et hypertension.

† Au cours des essais cliniques contrôlés où le linézolide a étéadministré jusqu’à 28 jours, 2% de cas d’anémie ont été rapportés. Aucours d’un programme d’usage compassionnel ayant inclus des patientssouffrant d’infections menaçant le pronostic vital et présentant desco-morbidités sous-jacentes, le pourcentage de patients ayant développé uneanémie a été de 2,5% (33/1326) chez ceux ayant reçu du linézolide sur unepériode ne dépassant pas 28 jours et de 12,3% (53/430) chez ceux traitéspendant plus de 28 jours.

Parmi ces anémies, le pourcentage de cas d’anémie grave liée autraitement et ayant nécessité une transfusion sanguine a été de 9% (3/33)chez les patients traités jusqu’à 28 jours et de 15% (8/53) chez ceuxtraités au-delà de 28 jours.

Les données de sécurité issues des essais cliniques portant sur plus de500 enfants (de la naissance à l’âge de 17 ans) n’indiquent pas que leprofil de sécurité du linézolide soit différent entre les enfants et lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Cependant, les informationsci-dessous peuvent s'avérer utiles :

Un traitement symptomatique assurant une diurèse correcte estrecommandé.

Environ 30% de la dose de linézolide est éliminée après 3 heuresd'hémo­dialyse, mais les données sur l’élimination par dialyse péritonéaleou par hémo-perfusion font défaut. Les deux métabolites principaux dulinézolide sont également éliminés en partie par hémodialyse.

Chez le rat, les signes de toxicité observés après administration de dosesde linézolide égales à 3000 mg/kg/jour comprenaient une diminution del'activité ainsi qu'une ataxie, tandis que chez le chien, après administrationde doses de linézolide égales à 2000 mg/kg/jour, des vomissements et destremblements ont été observés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique.Autres antibactériens. code ATC : J 01 XX 08

Le linézolide est un antibiotique de synthèse appartenant à une nouvelleclasse d’antibactériens : les oxazolidinones. Il est actif in vitro sur lesbactéries aérobies à Gram positif et les germes anaérobies. Le linézolideinhibe de façon sélective la synthèse des protéines bactériennes grâce àun mécanisme d'action unique. Plus précisément, il se fixe sur le ribosomebactérien (partie 23S de la sous-unité 50S) et empêche la formation ducomplexe d'initiation fonctionnel 70S qui est un élément essentiel duprocessus de réplication de l’ADN.

L'effet post-antibiotique in vitro du linézolide utilisé sur Staphylococcu­saureus a été estimé à environ 2 heures. Mesuré sur des modèles animaux,l’effet post-antibiotique in vivo était respectivement de 3,6 et 3,9 heurespour Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae. Dans les étudesanimales, le paramètre pharmacodynamique d’efficacité était la duréependant laquelle la concentration plasmatique du linézolide était supérieureà la concentration minimale inhibitrice du germe causal.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par le EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentéesci-dessous :

CMI établies par l’EUCAST pour le linézolide (10/03/2017, v.7.1)

<em>Les isolats non sensibles sont rares ou pas encore publiés.L’iden­tification et la sensibilité aux antimicrobiens doit être confirméeet l’isolat envoyé à un laboratoire de référence.</em>

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères.

Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialiséprin­cipalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infectionspeut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistancelocale.

* Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles dans lesindications approuvées.

Bien que le linézolide montre une certaine activité in vitro surLegionella, Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae, les données sontinsuffisantes pour démontrer son efficacité clinique.

Résistance croisée

Le mécanisme d'action de linézolide est différent de celui des autresantibio­tiques. Les études réalisées in vitro sur des souches cliniques(com­prenant les staphylocoques résistants à la méticilline, les entérocoquesré­sistants à la vancomycine et les streptocoques résistants à lapénicilline et à l’érythromycine) indiquent que le linézolide estgénéralement actif sur les micro-organismes résistants à une ou plusieursclasses d'antibiotiques.

Résistance au linézolide est associée à des mutations au niveau du23S rRNA.

Comme documenté pour d’autres antibiotiques utilisés chez des patientsatteints d’infections difficiles à traiter et/ou sur des périodes detraitement prolongées, l’émergence de souches de sensibilité diminuée aété observée avec le linézolide. Une résistance au linézolide a étérapportée chez les entérocoques, Staphylococcus aureus et les staphylocoquesà coagulase négative. Cette diminution de sensibilité au linézolide agénéralement été associée à des durées de traitement prolongées et à laprésence de matériel prothétique ou d’abcès non drainés. A l’hôpital,en cas de présence de souches résistantes aux antibiotiques, les mesures decontrôle des infections doivent être renforcées.

Études menées dans la population pédiatrique :

Au cours d’une étude en ouvert, l’efficacité du linézolide (10 mg/kgtoutes les 8 h) a été comparée à celle de la vancomycine (10–15 mg/kgtoutes les 6–24 h) dans le traitement des infections dues à des agentspathogènes Gram positifs suspectés ou avérés résistants (y comprispneumonie nosocomiale, infections compliquées de la peau et des tissus mous,septicémies sur cathéter, septicémies d’origine inconnue et autresinfections), chez des enfants jusqu’à 11 ans. Les taux de guérison cliniquedans la population cliniquement évaluable ont été de 89,3% (134/150) et de84,5% (60/71) pour le linézolide et la vancomycine, respectivement (IC à 95%: – 4,9 ; 14,6).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de linézolide, l’absorption est rapide etimportante. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans lesdeux heures qui suivent la prise. La biodisponibilité orale absolue dulinézolide (administration orale et intraveineuse lors d’un essai croisé)est complète (environ 100%). La prise d’aliments n’affecte pas de manièresignifi­cative l’absorption du linézolide et l’absorption de la suspensionbuvable est identique à celle des comprimés pelliculés.

Les concentrations plasmatiques maximales et minimales Cmax et Cmin (moyenneet [écart-type]), obtenues à l’état d’équilibre suite àl’administration intraveineuse de 600 mg de linézolide 2 fois par jourétaient respectivement de 15,1 [2,5] mg/l et 3,68 [2,68] mg/l.

Dans une autre étude, suite à l’administration orale de 600 mg delinézolide 2 fois par jour, les Cmax et Cmin à l’état d’équilibreétaient respectivement de 21,2 [5,8] mg/l et 6,15 [2,94] mg/l. L’étatd’équilibre est atteint lors du second jour d’administration.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 40–50litres chez l’adulte sain et est approximativement égal au volume d’eaucorporelle total. Le taux de liaison du linézolide aux protéines plasmatiquesest de l’ordre de 31% et est indépendant de la concentration.

Les concentrations de linézolide ont été déterminées dans différentsmilieux biologiques après administration répétée chez un nombre limité desujets volontaires. Le rapport de concentration de linézolide dans la salive etla sueur par rapport au plasma était respectivement de 1,2/1,0 et0,5­5/1,0. Le rapport de concentration dans le liquide de revêtementépit­hélial et les cellules alvéolaires des poumons était respectivement de4,5/1,0 et 0,15/1,0, lorsque les mesures sont effectuées à la Cmax del’état d'équilibre. Dans le cadre d'une étude réalisée sur un petitnombre de sujets porteurs d'une dérivation ventriculo-péritonéale sansinflammation méningée, le rapport de concentration dans le liquidecéphalo-rachidien par rapport au pic de concentration plasmatique aprèsadministration répétée de linézolide était 0,7/1,0.

Le linézolide est essentiellement métabolisé par oxydation du noyaumorpholine avec principalement formation de deux métabolites inactifs del’acide carboxylique, en noyau ouvert : l’acide amino-éthoxyacétique(PNU-142300) et l’hydroxyéthyle de glycine (PNU-142586). L’hydroxyéthylede glycine (PNU-142586) est prédominant chez l'homme et l'on pense qu'il estformé par un processus non enzymatique. L’acide amino-éthoxyacétique(PNU-142300) apparaît en moindre quantité. D'autres métabolites mineurs etinactifs ont également été identifiés.

Chez les patients dont la fonction rénale est normale ou présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée, le linézolide est majoritairemen­texcrété dans les urines à l’état d'équilibre sous forme de métabolitePNU-142586 (40%) et sous forme inchangée (30%) et de métabolite PNU-142300(10%). Pratiquement aucune trace de linézolide inchangé n’est retrouvé dansles fèces tandis qu’environ 6% et 3% de la dose sont retrouvésrespec­tivement sous forme des métabolites PNU-142586 et PNU-142300. Lademi-vie d'élimination du linézolide est d'environ 5 à 7 heures.

La clairance non rénale représente environ 65% de la clairance totale dulinézolide. La courbe des clairances n’est pas strictement linéaire lors del'augmentation des doses. Cela semble être dû au fait que les clairancesrénales et non rénale sont plus faibles lorsque les concentrations enlinézolide augmentent. Cependant, cette différence de clairance est faible etn’a pas d’impact sur la demi-vie apparente d'élimination.

Insuffisance rénale

Après administration de doses uniques de 600 mg, l’exposition aux deuxprincipaux métabolites du linézolide était 7 à 8 fois supérieure chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min). Cependant, il n’y avait pas d’augmentation de l’airesous la courbe du linézolide. Bien qu'une partie des principaux métabolites dulinézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique,après administration de doses uniques de 600 mg, restait néanmoinsconsi­dérablement plus élevée après dialyse que chez les patients ayant unefonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère àmodérée.

Chez 24 patients présentant une insuffisance rénale sévère dont21 hémodialysés chroniques, les pics de concentration plasmatique des deuxprincipaux métabolites après plusieurs jours de traitement étaient environ10 fois supérieurs à ceux observés chez les patients dont la fonctionrénale était normale. Les pics de concentration plasmatique du linézoliden'étaient pas modifiés.

La signification clinique de ces observations n'a pas été établie car lesdonnées de tolérance actuellement disponibles sont limitées (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Insuffisance hépatique

Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide etde ses métabolites, PNU-142300 et PNU-142586, n'est pas modifiée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (ClassesA ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du linézolide chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) n’apas été étudiée. Cependant, le linézolide étant métabolisé par unprocessus non enzymatique, il est peu probable qu'une insuffisance hépatiqueaffecte son métabolisme de façon significative (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Population pédiatrique (< 18 ans) :

Les données de tolérance et d'efficacité sont insuffisantes chez l'enfantet l'adolescent (< 18 ans), par conséquent, l’utilisation du linézolidedans cette population n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2). Des étudessupplémen­taires sont nécessaires afin d’établir des recommandation­sposologiques sûres et efficaces. Les études de pharmacocinétique indiquentqu’après administration de doses uniques ou répétées chez des enfants(âgés de 1 semaine à 12 ans), la clairance du linézolide (fonction dupoids corporel mesuré en kg) est plus élevée chez les enfants que lesadultes, mais elle diminue quand l’âge augmente.

Chez des enfants âgés de 1 semaine à 12 ans ; l’administrati­onquotidienne de 10 mg/kg toutes les 8 heures conduit à des expositionsap­prochant celles obtenues après administration quotidienne de 600 mg deuxfois par jour à des adultes.

Chez les nouveau-nés âgés d’une semaine au maximum, la clairancesystémique du linézolide (fonction du poids corporel mesuré en kg) augmenterapidement au cours de la 1ère semaine de vie. Par conséquent, chez desnouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg toutes les 8 heures,l’ex­position systémique sera la plus importante le 1er jour après lanaissance. Cependant, il n’est pas attendu d’accumulation excessive ensuivant ce régime posologique au cours de la 1ère semaine de vie car laclairance augmente rapidement sur cette période.

Chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans), les paramètresphar­macocinétiques du linézolide sont similaires à ceux observés chez lesadultes après administration d’une dose de 600 mg. Par conséquent,l’ad­ministration quotidienne de 600 mg toutes les 12 heures chez desadolescents conduit à une exposition similaire à celle observée chez lesadultes recevant la même dose.

Chez les enfants présentant un shunt ventriculo-péritoné ayant reçu10 mg/kg de linézolide toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures, lesconcentrations de linézolide dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)observées après administration unique ou multiple de linézolide ont étévariables. Les concentrations thérapeutiques n’ont pas été atteintes nimaintenues de manière constante dans le LCR. C’est pourquoi l’utilisationde linézolide pour le traitement empirique des enfants atteints d’infectionsdu système nerveux central n'est pas recommandée.

Personne âgée

La pharmacocinétique du linézolide n'est pas modifiée de manièresignifi­cative chez les patients âgés de 65 ans et plus.

La femme

Le volume de distribution de la femme est légèrement inférieur à celui del'homme et la clairance moyenne est diminuée d'environ 20% après ajustementpar rapport au poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plusélevées chez la femme, et cela s'explique en partie par la différence depoids corporel. Cependant, étant donné que la demi-vie moyenne du linézoliden’est pas significativement différente entre les deux sexes, lesconcentrations plasmatiques observées chez la femme ne devraient pas êtresupérieures à celles connues pour être bien tolérées. Par conséquent, unajustement de la dose n'est pas nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le linézolide diminue la fertilité et les paramètres de la fonction dereproduction chez le rat mâle à des expositions approximative­mentéquivalen­tes à celles chez l’homme. Chez les animaux ayant atteint leurmaturité sexuelle, ces effets étaient réversibles. Cependant, ces effetsn’étaient pas réversibles chez les animaux jeunes traités par dulinézolide durant presque toute la période de leur maturation sexuelle. Chezle rat adulte mâle, il a été noté une morphologie anormale du sperme auniveau des testicules ainsi qu’une hypertrophie et une hyperplasie descellules épithéliales dans les épididymes. Le linézolide semble affecter lamaturation des spermatozoïdes chez le rat.

Une supplémentation en testostérone n'a pas eu d’impact sur les effets dulinézolide sur la fertilité. Il n’a pas été observé d’hypertrophie del’épididyme chez le chien traité pendant 1 mois, bien qu’une modificationdu poids de la prostate, des testicules et des épididymes était apparente.

Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence au cours d’études detoxicité sur la reproduction conduite chez la souris et le rat à desexpositions respectivement 4 fois supérieures ou équivalentes à celles chezl'homme. Les mêmes concentrations de linézolide ont provoqué une toxicitématernelle chez la souris entraînant une augmentation de l’embryolétali­té,avec perte de la portée complète, une diminution du poids corporel fœtal etune exacerbation de la prédisposition génétique naturelle aux variationssternales dans la souche de souris sélectionnée. Chez le rat, une faibletoxicité maternelle a été constatée à des concentrations inférieures auxconcentrations en clinique. Une toxicité fœtale modérée, se manifestant parune diminution du poids corporel fœtal, une diminution de l’ossification dessternèbres, une réduction de la survie des jeunes rats et des retardsmodérés de maturation, ont été constatés. Après accouplement, ces mêmesjeunes rats femelles ont présenté une augmentation réversible des pertesavant implantation proportionnelle à la dose administrée et corroborée à unediminution de fertilité. Chez le lapin, une diminution du poids corporel fœtals’est produite uniquement en présence d’une toxicité maternelle (signescliniques, diminution de la prise de poids corporel et consommation denourriture) à des niveaux d’exposition faibles de 0,06 fois celle attenduechez l’homme sur la base des ASC. Cette espèce est connue pour sasensibilité aux effets des antibiotiques.

Le linézolide et ses métabolites sont éliminés dans le lait des ratesallaitantes à des concentrations supérieures à celles mesurées dans leplasma maternel.

Le linézolide a entraîné une myélosuppression réversible chez le rat etchez le chien.

Lors de l’administration orale du linézolide pendant 6 mois chez le rat,une dégénérescence axonale minimale à modérée, non réversible du nerfsciatique a été observée à la dose de 80 mg/kg/jour ; une dégénérescence­minimale du nerf sciatique a également été observée à cette dose chez1 mâle, lors d’une autopsie intermédiaire à 3 mois. Une évaluationmor­phologique de la voie sensitive a été conduite par perfusion en continu destissus afin de rechercher une preuve de dégénérescence du nerf optique. Unedégénérescence minimale à modérée du nerf optique a été observée chez2 rats mâles sur 3 après 6 mois de traitement, mais la relation directeavec le médicament était équivoque en raison de la nature extrême desrésultats et de leur distribution asymétrique. La dégénérescence observéedu nerf optique était comparable au niveau microscopique avec ladégénérescence unilatérale spontanée du nerf optique rapportée chez lesrats vieillissants et pourrait être une exacerbation des modificationsha­bituellement observées.

Les données précliniques basées sur des études conventionnelles detoxicité après administration répétée et de génotoxicité n'ont révéléaucun risque particulier pour l'homme, autres que ceux déjà signalés dans lesautres paragraphes de ce Résumé des Caractéristiques du Produit. Letraitement étant de courte durée et aucune génotoxicité n'ayant étéconstatée, aucune étude de carcinogenèse ou d’oncogenèse n'a étéconduite.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glucose monohydraté, citrate de sodium, acide citrique, acide chlorhydrique(pour l’ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH),eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Aucun additif ne doit être ajouté à la solution. Si le linézolide doitêtre administré en association avec d'autres médicaments, chacun desmédicaments devra être administré selon ses propres modalités d'utilisation.De même, si un même cathéter intraveineux doit être utilisé pour desperfusions successives de plusieurs médicaments, celui-ci doit être rincé,avant et après administration de linézolide, avec une solution pour perfusioncompatible (voir rubrique 6.6).

Le linézolide est physiquement incompatible avec les composés suivants :amphotéricine B, chlorhydrate de chlorpromazine, diazépam, iséthionate depentamidine, lactobionate d'érythromycine, phénytoine sodique etsulfaméthoxazole/ triméthoprime. De plus, elle est chimiquement incompatibleavec le ceftriaxone sodique.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : la stabilité physico-chimique de la solution a étédémontrée pendant 24 heures entre 2–8°C et à 25°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

Pour les poches Freeflex® : à conserver dans l'emballage extérieur(surem­ballage et boîte en carton) jusqu'au moment de l'utilisation de façon àle protéger de la lumière.

Pour les flacons KabiPac® : conserver dans la boite en carton jusqu’aumoment de l’utilisation de façon à le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation après ouverture, se reporter à lasection 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poches à usage unique, prêtes à l’emploi, sans latex, multi-couchesFreeflex® avec un suremballage multi-couches (polyester/po­lypropylène filmd’aluminium).

ou

Flacon Polyéthylène Basse densité (PEBD) KabiPac® entant queconditionnement primaire fermé par un bouchon contenant un disque en caoutchoucper­mettant l’insertion d’une aiguille.

La poche ou le flacon contient 300 ml de solution. La poche estconditionnée dans une boîte en carton de 10, 30 ou 50 poches et le flaconest conditionné en boites de 10, 30 ou 50 flacons (conditionnés en étuiindividuel).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour usage unique seulement.

Pour les poches Freeflex® :

Retirer le suremballage uniquement au moment de l'utilisation puis vérifierl'étan­chéité en exerçant une pression sur les poches pendant une minute. Encas de fuites, ne pas utiliser les poches car ces dernières pourraient ne plusêtre stériles. La solution doit être inspectée visuellement avantutilisation et seules les solutions limpides, sans particules devront êtreutilisées. Ne pas utiliser les poches en série. Toute solution non utiliséedoit être éliminée. Aucune précaution particulière pourl’élimination.

Tout produit non utilisé ou les déchets doivent être éliminés selon lesnormes locales en vigueur. Ne pas reconnecter des poches partiellementu­tilisées.

Pour les flacons Kabipac® :

Sortir les flacons de la boite en carton uniquement au moment del’utilisation. La solution doit être inspectée visuellement avantutilisation et seules les solutions limpides, sans particules devront êtreutilisées. Ne pas utiliser les flacons en série. Toute solution non utiliséedoit être éliminée. Aucune précaution particulière pourl’élimination.

Tout produit non utilisé ou les déchets doivent être éliminés selon lesnormes locales en vigueur. Ne pas reconnecter des flacons partiellementu­tilisés.

LINEZOLIDE KABI 2 mg/ml, solution pour perfusion, est compatible avec lessolutions injectables suivantes :

· solution pour perfusion intraveineuse de glucose à 5%,

· solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9%,

· solution injectable de Ringer-lactate (ou de Hartmann).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92310 SEVRES

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 036 4 9 : 300 ml en poche Freeflex® avec suremballagea­luminium. Boîte de 10 poches.

· 34009 550 036 5 6 : 300 ml en poche Freeflex® avec suremballagea­luminium. Boîte de 30 poches.

· 34009 550 036 6 3 : 300 ml en poche Freeflex® avec suremballagea­luminium. Boîte de 50 poches.

· 34009 550 090 9 2 : 300 ml en flacon Kabipac®. Boîte de10 flacons.

· 34009 550 091 0 8 : 300 ml en flacon Kabipac®. Boîte de30 flacons.

· 34009 550 091 1 5 : 300 ml en flacon Kabipac®. Boîte de50 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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