LINEZOLIDE MYLAN PHARMA 600 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LINÉZOLIDE MYLAN PHARMA 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de linézolide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, oblong (environ 18 mm x 6 mm),biconvexe, portant sur une face l'inscription ‘L9II 600’.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Pneumonies nosocomiales, pneumonies communautaires

LINÉZOLIDE MYLAN PHARMA est indiqué chez l’adulte dans le traitement despneumonies nosocomiales et communautaires lorsqu’elles sont documentées oususpectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si lelinézolide est un traitement approprié, il convient de tenir compte desrésultats de l’antibiogramme ou des données de prévalence de la résistanceaux antibiotiques des bactéries à Gram positif (voir rubrique 5.1 pour lesorganismes appropriés).

Le linézolide n’est pas actif dans le traitement des infections dues àdes germes à Gram négatif. Un traitement spécifique des germes à Gramnégatif doit être initié de façon concomitante si un germe à Gram négatifest documenté ou suspecté.

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (voirrubrique 4.4).

LINÉZOLIDE MYLAN PHARMA est indiqué chez l’adulte dans le traitement desinfections compliquées de la peau et des tissus mous uniquement lorsquel’infection a été microbiologiquement documentée à bactérie à Grampositif sensible.

Le linézolide n’est pas actif dans le traitement des infections dues àdes germes à Gram négatif. En cas d’infection bactérienne à Gram positifcompliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à Gramnégatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utiliséqu’en l’absence d’alternative thérapeutique (voir rubrique 4.4). Dans detelles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doitêtre initié de façon concomitante.

Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieuhospitalier et après avis d’un spécialiste tel qu’un microbiologiste ou uninfectiologue.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le linézolide, sous forme de solution pour perfusion, comprimés pelliculésou granulés pour suspension buvable peut être utilisé en traitement initial.Le traitement, après avoir été débuté par voie I.V., peut être relayé parvoie orale, lorsque cette dernière est cliniquement indiquée. Dans ce cas,aucun ajustement de dose n’est nécessaire, la biodisponibilité orale dulinézolide étant voisine de 100 %.

Posologie et durée de traitement recommandées chez l’adulte :

La durée du traitement dépend de l’agent pathogène, du site et de lasévérité de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.

Les recommandations de durée du traitement données ci-dessous sont cellesutilisées lors des essais cliniques. Des traitements plus courts pourraientconvenir pour certains types d'infections, mais ils n’ont pas encore étéévalués dans le cadre d’essais cliniques.

La durée maximale du traitement est de 28 jours. La tolérance etl'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pour une duréed’utilisation supérieure à 28 jours (voir rubrique 4.4).

Il n’est pas nécessaire d’augmenter la posologie recommandée ou ladurée de traitement pour les infections avec bactériémie.

Les doses recommandées, identiques pour la solution pour perfusion et lescomprimés/gra­nulés pour suspension buvable, sont les suivantes :

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du linézolide chez les enfants âgés demoins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucunerecomman­dation posologique ne peut être faite.

Personnes âgées :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance rénale sévère (CLCR < 30 ml/min) :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Les conséquences cliniquesd’une exposition plus élevée (jusqu’à 10 fois) aux deux principauxméta­bolites du linézolide chez le patient présentant une insuffisance rénalesévère étant inconnues, le linézolide devra être utilisé avec précautionchez ces patients et uniquement lorsque les bénéfices attendus sontsupérieurs aux risques potentiels.

L'élimination du linézolide après 3 heures d'hémodialyse étantd’environ 30 %, il devra être administré après dialyse chez les patientssoumis à ce type de traitement. Les principaux métabolites du linézolide sonten partie éliminés lors de l'hémodialyse, mais leur concentration aprèsdialyse reste néanmoins bien plus élevée que chez les patients ayant unefonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée.

Par conséquent, le linézolide doit être utilisé avec une prudenceparti­culière chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave et soumisà l'hémodialyse, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sontsupérieurs aux risques potentiels.

On ne dispose pas à ce jour de données concernant l’administration dulinézolide chez les patients ayant une dialyse péritonéale continueambulatoire (DPCA) ou sous traitements alternatifs pour traiter l’insuffisance­rénale (autre que l’hémodialyse).

Insuffisance hépatique :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Cependant, les donnéescliniques sont limitées et il est recommandé d’utiliser le linézolide chezces patients uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs auxrisques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Voie orale.

Les comprimés pelliculés peuvent être pris pendant ou en dehorsdes repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (listésen rubrique 6.1).

Le linézolide ne devra pas être utilisé chez les patients traités par lesinhibiteurs de la monoamine oxydase A ou B (par exemple : phénelzine,iso­carboxacide, sélégiline, moclobémide) ou ayant reçu l’un de cesproduits dans les deux semaines précédentes.

A moins que les conditions ne permettent d’assurer une surveillanceétroite et un suivi de la pression artérielle, le linézolide ne devra pasêtre administré aux patients souffrant des pathologies citées ci-dessous ouchez lesquels les médicaments mentionnés ci-dessous ont été prescrits demanière concomitante :

· patients ayant une hypertension non contrôlée, un phéochromocytome, unsyndrome carcinoïde, une thyréotoxicose, une dépression bipolaire, uneschizophrénie dysthymique, un état confusionnel aigu ;

· patients traités par l'un des médicaments suivants : inhibiteurs de larecapture de la sérotonine (voir rubrique 4.4), antidépresseurs tricycliques,a­gonistes des récepteurs 5HT1 sérotoninergiques (triptans),sym­pathomimétiqu­es directs ou indirects (y compris les bronchodilata­teursadrénergi­ques, la pseudoéphédrine et la phénylpropano­lamine), lesvasopresseurs (par exemple : épinéphrine, norépinéphrine), les médicamentsdo­paminergiques (par exemple : la dopamine, la dobutamine), la péthidine ou labuspirone.

Les données obtenues chez l’animal indiquent que le linézolide et sesmétabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquencel'a­llaitement devra donc être interrompu avant et au cours du traitement parlinézolide (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression

Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie etthrombocytopénie) ont été rapportés chez des patients recevant dulinézolide.

Pour les cas dont l’issue est connue, les paramètres hématologique­saffectés sont revenus à leur niveau initial après arrêt du linézolide.

Le risque de survenue de ces effets apparaît lié à la durée detraitement. Les patients âgés traités par le linézolide présentent unrisque plus important de développer des dyscrasies que les patients plusjeunes. La thrombocytopénie peut être plus fréquemment observée chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère, que ceux-ci soient dialysésou non.

Aussi, une surveillance étroite de la numération sanguine et des plaquettesest recommandée :

· chez les patients ayant des antécédents d’anémie, degranulocytopénie ou de thrombocytopénie ;

· chez ceux traités de façon concomitante par des médicamentssus­ceptibles de diminuer le taux d’hémoglobine, de perturber la numérationsanguine ou d’affecter les lignées sanguines ou la fonctionplaqu­ettaire ;

· chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère ;

· chez ceux dont le traitement se prolonge au-delà de 10 à 14 jours.

Le linézolide devra être administré chez ces patients uniquementlor­squ'une surveillance étroite du taux d'hémoglobine, de la numérationsanguine, et du nombre de plaquettes est possible.

En cas de survenue d’une myélosuppression significative lors du traitementpar le linézolide, le traitement devra être arrêté sauf si sa poursuite estconsidérée comme absolument nécessaire ; auquel cas une surveillancein­tensive de la numération sanguine et une prise en charge appropriée devrontêtre mises en place.

De plus, il est recommandé de surveiller une fois par semaine la numérationsanguine complète (comprenant l’hémoglobinémie, le nombre de plaquettes etle nombre de leucocytes totaux et différenciés) chez les patients traités parlinézolide, quelle que soit la numération initiale.

Au cours d’études compassionnelles, l’incidence des anémies graves aété plus élevée chez les patients ayant reçu du linézolide au-delà de ladurée maximale recommandée de 28 jours. Une transfusion sanguine a été plussouvent nécessaire chez ces patients. Depuis la commercialisation, des casd’anémie ayant nécessité une transfusion sanguine ont également étérapportés, en plus grand nombre chez les patients traités par du linézolideau-delà de 28 jours.

Des cas d’anémie sidéroblastique ont été rapportés aprèscommerci­alisation. Au moment de l’apparition, la plupart des patients avaientreçu un traitement par linézolide de plus de 28 jours. Dans la majorité descas, une guérison totale ou partielle est survenue à l’arrêt du traitement,avec ou sans traitement de leur anémie.

Déséquilibre de la mortalité dans une étude clinique avec des patientsprésentant une septicémie sur cathéter à Gram positif

Un excès de mortalité a été observé dans le bras linézolide, parrapport au bras vancomycine/di­cloxacilline/o­xacilline, au cours d’uneétude en ouvert chez des patients atteints de pathologies graves et présentantune septicémie sur cathéter [78/363 (21,5 %) vs 58/363 (16,0 %)]. Le facteurprincipal influençant les taux de mortalité était le statut de l’infectionà Gram positif à l’état initial. En effet, les taux de mortalité étaientsimilaires chez les patients présentant une infection exclusivement à Grampositif (odds ratio 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,58–1,59) maisils étaient significativement plus élevés (p=0,0162) dans le bras linézolidechez les patients porteurs soit d’un autre pathogène soit sans aucunpathogène identifié à l’état initial (odds ratio 2,48 ; intervalle deconfiance à 95 % : 1,38–4,46). Ce déséquilibre était plus importantpendant le traitement et dans les 7 jours suivant l’arrêt. Dans le braslinézolide, un nombre plus élevé de patients a développé des infections àGram négatif en cours d’étude et est décédé d’infections à germes Gramnégatif et polymicrobiennes. C’est pourquoi, en cas d’infectionbac­térienne à Gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associéeà une infection à Gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide nedoit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique (voirrubrique 4.1). Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germesà Gram négatif doit être initié de façon concomitante.

Colites et diarrhées associées à la prise d’antibiotiques

Des cas de diarrhée secondaire à la prise d’antibiotique ainsi que descolites post antibiotique, y compris des cas de colite pseudo-membraneuse et dediarrhée associée à Clostridium difficile, ont été rapportés enassociation avec l’utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, ycompris le linézolide ; la gravité de ces affections pouvant aller d’unelégère diarrhée à une colite d’évolution fatale. Il est donc importantd’en­visager ce diagnostic pour les patients présentant une diarrhéeimportante survenant pendant ou après l’utilisation du linézolide. Si unediarrhée ou une colite associée à l’antibiotique est suspectée ouconfirmée, le traitement en cours par des agents antibactériens, linézolideinclus, doit être arrêté et des mesures thérapeutiques adéquates doiventêtre prises immédiatement. Les médicaments qui inhibent le péristaltismesont contre-indiqués dans cette situation.

Acidose lactique

Des cas d’acidose lactique ont été rapportés chez des patients recevantdu linézolide. Une prise en charge médicale immédiate devra être mise enplace pour les patients traités par linézolide présentant des signes etsymptômes d’acidose lactique, incluant des nausées ou des vomissementsré­currents, des douleurs abdominales, un faible taux de bicarbonate ou unehyperventi­lation.

En cas de survenue d’acidose lactique, les risques encourus en poursuivantle traitement par le linézolide doivent être évalués au regard du bénéficeattendu.

Dysfonctionnement mitochondrial

Le linézolide inhibe la synthèse protéinique mitochondriale. Desévénements indésirables tels qu’une acidose lactique, une anémie et uneneuropathie (optique et périphérique), peuvent apparaître à la suite decette inhibition. Ces événements sont plus fréquents lorsque le médicamentest utilisé plus de 28 jours.

Syndrome sérotoninergique

Des notifications spontanées de syndrome sérotoninergique associé à laco-administration de linézolide et d’agents sérotoninergiques, incluant lesantidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ont été rapportées. La co-administration de linézolide etd’agents sérotoninergiques est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3),sauf lorsque l’administration simultanée de linézolide et d’agentsséroto­ninergiques est indispensable. Dans ce cas, les patients doivent êtreétroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de syndromeséroto­ninergique : trouble cognitif, hyperpyrexie, hyperréflexie etincoordination. En cas d’apparition de ces signes ou symptômes, le médecindoit envisager d’arrêter l’un des deux agents ou les deux; en casd’arrêt de l’agent sérotoninergique, des symptômes de sevrage peuventapparaître.

L’utilisation concomitante avec des antagonistes des opioïdes, par exemplela naloxone, les opioïdes/opiacés, par exemple la buprénorphine, peutégalement engendrer un syndrome sérotoninergique. Si un traitement concomitantest justifié, une observation renforcée du patient est conseillée. Uneréduction de la dose ou l’arrêt de l’opioïde/opiacé, de l’antagonistedes opioïdes doit être envisagé si le syndrome sérotoninergique estsuspecté.

Neuropathies optique et périphérique

Des cas de neuropathies périphériques, de neuropathies optiques et denévrites optiques, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont étérapportés avec le linézolide; ces cas ont essentiellement été observés chezdes patients traités au-delà de la durée maximale de traitement recommandéede 28 jours.

Tous les patients doivent être informés de la nécessité de signaler touttrouble visuel, tel qu'une modification de l'acuité visuelle, une modificationde la vision des couleurs, une vision trouble ou une anomalie du champ visuel.En cas d’apparition de tels symptômes, il est recommandé de procéderrapidement à un examen et de diriger, si nécessaire, le patient vers unophtalmologiste. Si un patient est traité par le linézolide au-delà de ladurée de traitement recommandée de 28 jours, sa fonction visuelle doit êtrerégulièrement surveillée.

En cas d’apparition de neuropathie périphérique ou neuropathie optique,les risques encourus en poursuivant le traitement par le linézolide doiventêtre évalués au regard du bénéfice attendu.

Le risque de développer des neuropathies pourrait être plus élevé chezles patients prenant ou ayant récemment pris des antimycobactériens destinésà traiter la tuberculose.

Convulsions

Des cas de convulsion ont été rapportés chez des patients traités par lelinézolide. Dans la plupart de ces cas, un antécédent de crise d’épilepsieou des facteurs de risque de crise d’épilepsie ont été rapportés. Lespatients doivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin encas d’antécédent de crise d’épilepsie.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamineoxydase (IMAO), mais il n'a aucun effet antidépresseur aux doses auxquelles ilest utilisé comme antibiotique. Les données d'interactions médicamenteuses etde sécurité sur le linézolide, lorsqu'il est administré à des patientssouffrant de pathologies sous-jacentes et/ou prenant de façon concomitante desmédicaments qui peuvent présenter un risque en cas d’inhibition de lamonoamine oxydase, sont très limitées. Ainsi, le linézolide n'est pasrecommandé dans ces conditions, sauf si une surveillance étroite et unmonitoring de ces patients peuvent être assurés (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Prise d’aliments riches en tyramine

Les patients devront être informés de ne pas consommer de grandesquantités d’aliments riches en tyramine (voir rubrique 4.5).

Surinfections

Les effets du linézolide sur la flore normale n'ont pas été évalués dansle cadre d'essais cliniques.

L'utilisation d'antibiotiques peut parfois entraîner la prolifération demicro-organismes non sensibles. A titre d'exemple, environ 3 % des patientstraités par le linézolide à la posologie recommandée ont présenté unecandidose liée au traitement durant les essais cliniques. Les mesuresnécessaires devront donc être prises si une surinfection devaitapparaître.

Populations particulières

Le linézolide devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant uneinsuffisance rénale sévère, et uniquement lorsque les bénéfices attendussont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2).

En cas d’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’utiliserle linézolide uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs auxrisques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Effet sur la fertilité

Le linézolide réduit de façon réversible la fertilité et induit unemorphologie anormale du sperme des rats mâles à des niveaux d’expositionssi­milaires à ceux attendus chez l’Homme ; les effets possibles du linézolidesur le système de reproduction mâle humain ne sont pas connus (voirrubrique 5.3).

Essais cliniques

La sécurité et l'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pourune durée d’utilisation supérieure à 28 jours.

Lors des essais cliniques contrôlés, les patients présentant un pieddiabétique, des lésions de décubitus ou ischémiques, des brûlures sévèresou une gangrène n’ont pas été inclus. En conséquence, l’expérience del’utilisation du linézolide dans le traitement de ces pathologies estlimitée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamineoxydase (IMAO).

Les données d'interactions médicamenteuses et de sécurité sur lelinézolide sont très limitées lorsqu'il est administré à des patientstraités de façon concomitante par des médicaments pouvant présenter unrisque en cas d’inhibition de la monoamine oxydase. L'utilisation dulinézolide n'est donc pas recommandée dans ce cas, sauf si une surveillanceétroite et un monitoring des patients sont possibles (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Interactions potentielles conduisant à l’augmentation de la pressionartérielle

Chez les volontaires sains normotendus, le linézolide majorel’augmen­tation de la pression artérielle provoquée par l'administration dechlorhydrate de pseudoéphédrine et de chlorhydrate de phénylpropano­lamine.L'admi­nistration de linézolide en association avec la pseudoéphédrine ou laphénylpropa­nolamine provoque une augmentation moyenne de la pressionartérielle systolique de 30–40 mm Hg comparée à 11–15 mm Hg avec lelinézolide seul, à 14–18 mm Hg avec la pseudoéphédrine seule ou laphénylpropa­nolamine seule et à 8–11 mm Hg avec un placebo. Aucune étudesimilaire n'a été conduite chez des sujets hypertendus. Il est recommandéd’adapter la dose des médicaments ayant une action vasopressive, y comprisles agents dopaminergiques, afin d’obtenir l’effet souhaité, lorsqu’ilssont administrés de façon concomitante avec le linézolide.

Interactions sérotoninergiques potentielles

L'interaction potentielle entre le linézolide et le dextrométhorphane aété étudiée chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu dudextrométhorphane (deux doses de 20 mg administrées à 4 heuresd'inter­valle) avec ou sans linézolide. Aucune manifestation de syndromeséroto­ninergique (confusion mentale, delirium, agitation, tremblements,rou­gissement, diaphorèse et hyperpyrexie) n'a été constatée chez les sujetssains recevant du linézolide et du dextrométhorphane.

Expérience post-marketing : un cas de syndrome sérotoninergique a étérapporté lors de l’association concomitante du linézolide avec ledextrométhorphane disparaissant après arrêt des 2 médicaments.

Lors de l'utilisation en clinique du linézolide en association avec desagents sérotoninergiques, incluant les antidépresseurs tels que lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des cas desyndrome sérotoninergique ont été rapportés. C’est pourquoi laco-administration de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) ;la prise en charge des patients pour lesquels un traitement associant lelinézolide et des agents sérotoninergiques est indispensable et décrite à larubrique 4.4. L’utilisation concomitante d’antagonistes des opioïdes,comme par exemple la naloxone, ou d’opioïdes/opiacés, par exemple labuprénorphine, peut également engendrer un syndrome sérotoninergique (voirrubrique 4.4)

Prise d’aliments riches en tyramine

Aucune augmentation significative de la pression artérielle n'a étéobservée chez les sujets recevant à la fois du linézolide et moins de 100 mgde tyramine. Cela indique que seule l'ingestion d'une trop grande quantitéd’aliments et de boisson dont la teneur en tyramine est élevée doit êtreévitée (fromages affinés, extraits de levures, boissons alcoolisées nondistillées et soja fermenté telle que la sauce de soja).

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Aucune métabolisation du linézolide par le système enzymatique ducytochrome P450 (CYP) n'a été mise en évidence, et les isoformes CYP humains(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ne sont pas inhibés par le linézolide. Demême, le linézolide n’entraîne pas d'induction des isoenzymes P450 chez lerat. Aucune interaction induite par le cytochrome CYP450 n'est donc attendueavec le linézolide.

Rifampicine

L’effet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a étéétudié chez seize volontaires sains de sexe masculin auxquels on a administré600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2,5 jours avec et sans600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours. La rifampicine adiminué la Cmax et l’ASC du linézolide en moyenne de 21 % [IC 90 % : 15 ;27] et de 32 % [IC 90 % : 27; 37] respectivement. Le mécanisme et latraduction clinique de cette interaction sont inconnus.

Warfarine

Lors d’une administration concomitante de warfarine à l’étatd'équilibre, on a constaté une réduction de 10 % de la valeur moyennemaximale de l’INR ainsi qu'une réduction de 5 % de l’aire sous la courbede l’INR. Les données obtenues chez les patients qui ont été traités parla warfarine et le linézolide sont insuffisantes pour évaluer, si elle existe,la signification clinique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation du linézolide chez la femme enceinte sontinsuffisantes. Les études réalisées chez l’animal ont montré des effetstoxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe un risque potentielchez l’homme.

Le linézolide ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf sicela est absolument nécessaire, et seulement si les bénéfices attendus sontsupérieurs aux risques potentiels.

Les données obtenues chez l’animal indiquent que le linézolide et sesmétabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence,l'a­llaitement devra être interrompu avant et au cours du traitement parlinézolide.

Dans des études chez l’animal, le linézolide a entraîné une diminutionde la fertilité (voir rubrique 5.3.).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients devront être avertis du risque de survenue de vertiges ou detroubles visuels (comme décrits dans les rubriques 4.4 et 4.8) lors del’administration du linézolide et il devra leur être conseillé de ne pasconduire de véhicules ni d’utiliser des machines en cas d’apparition del’un de ces effets.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente la liste des effets indésirables avec unefréquence sur la base des données toutes causes confondues des étudescliniques ayant inclus plus de 2 000 patients adultes qui ont reçu untraitement par du linézolide selon la posologie recommandée pendant une duréemaximale de 28 jours.

Les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées (8,4 %), descéphalées (6,5 %), des nausées (6,3 %) et des vomissements (4,0 %). Leseffets indésirables imputables au médicament les plus fréquemment rapportés,et qui ont conduit à l’arrêt du traitement étaient : céphalées,dia­rrhées, nausées et vomissements. Environ 3 % des patients ont arrêtéleur traitement en raison d’un effet indésirable imputable au traitement.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés depuis la mise sur lemarché sont inclus dans le tableau avec la fréquence „indéterminée“,pu­isque la fréquence réelle ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés lors dutraitement par le linézolide avec les fréquences suivantes : très fréquent(≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ;indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* Voir rubrique 4.4

Voir rubriques 4.3 et 4.5

† Voir ci-dessous

Les effets indésirables du linézolide suivants ont été considérés commegraves dans des cas rares : douleur abdominale localisée, accidentsisché­miques transitoires et hypertension.

† Au cours des essais cliniques contrôlés où le linézolide a étéadministré jusqu’à 28 jours, 2,0 % de cas d’anémie ont étérapportés. Au cours d’un programme d’usage compassionnel ayant inclus despatients souffrant d’infections menaçant le pronostic vital et présentantdes co-morbidités sous-jacentes, le pourcentage de patients ayant développéune anémie a été de 2,5 % (33/1326) chez ceux ayant reçu du linézolide surune période ne dépassant pas 28 jours et de 12,3 % (53/430) chez ceuxtraités au-delà. Parmi ces anémies, le pourcentage de cas d’anémie graveliée au traitement et ayant nécessité une transfusion sanguine a été de9 % (3/33) chez les patients traités jusqu’à 28 jours et de 15 % (8/53)chez ceux traités au-delà de 28 jours.

Les données de sécurité issues des essais cliniques portant sur plus de500 enfants (de la naissance jusqu’à l’âge de 17 ans) n’indiquent pasque le profil de sécurité du linézolide soit différent entre les enfants etles patients adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Cependant, les informationsci-dessous peuvent s'avérer utiles :

Un traitement symptomatique avec maintien de la filtration glomérulaire estrecommandé. Environ 30 % de la dose de linézolide est éliminée après3 heures d'hémodialyse, mais les données sur l’élimination par dialysepéritonéale ou par hémo-perfusion font défaut. Les deux métabolitesprin­cipaux du linézolide sont également éliminés en partie parhémodialyse.

Chez le rat, les signes de toxicité observés après administration de dosesde linézolide égales à 3 000 mg/kg/jour comprenaient une diminution del'activité ainsi qu'une ataxie, tandis que chez le chien, après administrationde doses de linézolide égales à 2 000 mg/kg/jour, des vomissements et destremblements ont été observés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à effet systémique,Autres antibactériens, code ATC : J 01XX08.

Le linézolide est un antibiotique de synthèse appartenant à une nouvelleclasse d’antibactériens : les oxazolidinones. Il est actif in vitro sur lesbactéries aérobies à Gram positif et micro-organismes anaérobies. Lelinézolide inhibe de façon sélective la synthèse des protéinesbacté­riennes grâce à un mécanisme d'action unique. Plus précisément, il sefixe sur le ribosome bactérien (partie 23S de la sous-unité 50S) et empêchela formation du complexe d'initiation fonctionnel 70S qui est un élémentessentiel du processus de réplication de l’ADN.

L'effet post-antibiotique in vitro du linézolide utilisé sur Staphylococcu­saureus a été estimé à environ 2 heures. Mesuré sur des modèles animaux,l’effet post-antibiotique in vivo était respectivement de 3,6 et 3,9 heurespour Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae. Dans les étudesanimales, le paramètre pharmacodynamique clé d’efficacité était la duréependant laquelle la concentration plasmatique du linézolide était supérieureà la concentration minimale inhibitrice du germe causal.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par le EuropeanComittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour lesstaphylocoques et les entérocoques sont : Sensible ≤ 4 mg/l et Résistant> 4 mg/l. Pour les streptocoques (incluant S. pneumoniae) les concentration­scritiques sont : Sensible ≤ 2 mg/l et Résistant > 4 mg/l.

Les concentrations critiques non liées à l’espèce sont Sensible ≤2 mg/l et Résistant > 4 mg/l. Les concentrations critiques non liées àl’espèce bactérienne ont été déterminées principalement sur la base desdonnées pharmacocinéti­ques/pharmaco­dynamiques et sont indépendantes de ladistribution des CMI d’espèces spécifiques. Elles ne sont à utiliser quepour les espèces n’ayant pas de concentration critique propre à l’espèceet ne doivent pas être utilisées vis-à-vis d’espèces pour lesquelles descritères d’interprétation restent encore à déterminer.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

*Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles dans lesindications approuvées.

Bien que le linézolide montre une certaine activité in vitro surLegionella, Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae, les données sontinsuffisantes pour démontrer son efficacité clinique.

Résistance croisée

Le mécanisme d'action du linézolide est différent de celui des autresantibio­tiques. Les études réalisées in vitro sur des souches cliniques(com­prenant les staphylocoques résistants à la méticilline, les entérocoquesré­sistants à la vancomycine et les streptocoques résistants à lapénicilline et à l’érythromycine) indiquent que le linézolide estgénéralement actif sur les micro-organismes résistants à une ou plusieursclasses d'antibiotiques.

La résistance au linézolide est associée à des mutations au niveau du23S rRNA.

Comme documenté pour d’autres antibiotiques utilisés chez des patientsatteints d’infections difficiles à traiter et/ou sur des périodes detraitement prolongées, l’émergence de souches de sensibilité diminuée aété observée avec le linézolide. Une résistance au linézolide a étérapportée chez les entérocoques, Staphylococcus aureus et les staphylocoquesà coagulase négative. Cette diminution de sensibilité au linézolide agénéralement été associée à des durées de traitement prolongées et à laprésence de matériel prothétique ou d’abcès non drainés. A l’hôpital,en cas de présence de souches résistantes aux antibiotiques, les mesures decontrôle des infections doivent être renforcées.

Études menées dans la population pédiatrique

Au cours d’une étude en ouvert, l’efficacité du linézolide (10 mg/kgtoutes les 8 h) a été comparée à celle de la vancomycine (10–15 mg/kgtoutes les 6–24 h) dans le traitement des infections dues à des agentspathogènes Gram positifs suspectés ou avérés résistants (y comprispneumonie nosocomiale, infections compliquées de la peau et des tissus mous,septicémies sur cathéter, septicémies d’origine inconnue et autresinfections), chez des enfants de la naissance à 11 ans. Les taux de guérisonclinique dans la population cliniquement évaluable ont été de 89,3 %(134/150) et de 84,5 % (60/71) pour le linézolide et la vancomycine,res­pectivement (IC à 95 % : –4,9; 14,6).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le linézolide contient essentiellement du (s)-linézolide biologiquementactif et métabolisé en métabolites inactifs.

Après administration orale de linézolide, l’absorption est rapide etimportante. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans lesdeux heures qui suivent la prise. La biodisponibilité orale absolue dulinézolide (administration orale et intraveineuse lors d’un essai croisé)est complète (environ 100 %). La prise d’aliments n’affecte pas demanière significative l’absorption du linézolide et l’absorption de lasuspension buvable est identique à celle des comprimés pelliculés.

Les concentrations plasmatiques maximales et minimales Cmax et Cmin (moyenneet [écart-type]), obtenues à l’état d’équilibre suite àl’administration intraveineuse de 600 mg de linézolide 2 fois par jourétaient respectivement de 15,1 [2,5] mg/l et 3,68 [2,68] mg/l.

Dans une autre étude, suite à l’administration orale de 600 mg delinézolide 2 fois par jour, les Cmax et Cmin à l’état d’équilibreétaient respectivement de 21,2 [5,8] mg/l et 6,15 [2,94] mg/l. L’étatd’équilibre est atteint lors du second jour d’administration.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 40–50litres chez l’adulte sain et est approximativement égal au volume d’eaucorporelle total. Le taux de liaison du linézolide aux protéines plasmatiquesest de l’ordre de 31 % et est indépendant de la concentration.

Les concentrations de linézolide ont été déterminées dans différentsmilieux biologiques après administration répétée chez un nombre limité desujets volontaires. Le rapport de concentration de linézolide dans la salive etla sueur par rapport au plasma était respectivement de 1,2/1,0 et0,5­5/1,0. Le rapport de concentration dans le liquide de revêtementépit­hélial et les cellules alvéolaires des poumons était respectivement de4,5/1,0 et 0,15/1,0, lorsque les mesures sont effectuées à la Cmax del’état d'équilibre. Dans le cadre d'une étude réalisée sur un petitnombre de sujets porteurs d'une dérivation ventriculo-péritonéale sansinflammation méningée, le rapport de concentration dans le liquidecéphalo-rachidien par rapport au pic de concentration plasmatique aprèsadministration répétée de linézolide était 0,7/1,0.

Le linézolide est essentiellement métabolisé par oxydation du noyaumorpholine avec principalement formation de deux métabolites inactifs del’acide carboxylique, en noyau ouvert : l’acide amino-étho-oxyacétique(PNU-142300) et l’hydroxyéthyle de glycine (PNU-142586). L’hydroxyéthylede glycine (PNU-142586) est prédominant chez l'Homme et l'on pense qu'il estformé par un processus non enzymatique. L’acide amino-éthoxyacétique(PNU-142300) apparaît en moindre quantité. D'autres métabolites mineurs etinactifs ont également été identifiés.

Chez les patients dont la fonction rénale est normale ou présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée, le linézolide est majoritairemen­texcrété dans les urines à l’état d'équilibre sous forme de métabolitePNU-142586 (40 %), de métabolite PNU-142300 (10 %) et sous forme inchangée(30%). Pratiquement aucune trace de linézolide inchangé n’est retrouvé dansles fèces tandis qu’environ 6 % et 3 % de la dose sont retrouvésrespec­tivement sous forme des métabolites PNU-142586 et PNU-142300. Lademi-vie d'élimination du linézolide est d'environ 5 à 7 heures.

La clairance non rénale représente environ 65 % de la clairance totale dulinézolide. La courbe des clairances n’est pas strictement linéaire lors del'augmentation des doses. Cela semble être dû au fait que les clairancesrénale et non rénale sont plus faibles lorsque les concentrations enlinézolide augmentent. Cependant, cette différence de clairance est faible etn’a pas d’impact sur la demi-vie apparente d'élimination.

Insuffisance rénale

Après administration de doses uniques de 600 mg, l’exposition aux deuxprincipaux métabolites du linézolide était 7 à 8 fois supérieure chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min). Cependant, il n’y avait pas d’augmentation de l’airesous la courbe du linézolide. Bien qu'une partie des principaux métabolites dulinézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique,après administration de doses uniques de 600 mg, restait néanmoinsconsi­dérablement plus élevée après dialyse que chez les patients ayant unefonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère àmodérée.

Chez 24 patients présentant une insuffisance rénale sévère dont21 hémodialysés chroniques, les pics de concentration plasmatique des deuxprincipaux métabolites après plusieurs jours de traitement étaient environ10 fois supérieurs à ceux observés chez les patients dont la fonctionrénale était normale. Les pics de concentration plasmatique du linézoliden'étaient pas modifiés.

La signification clinique de ces observations n'a pas été établie car lesdonnées de sécurité actuellement disponibles sont limitées (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Insuffisance hépatique

Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide etde ses métabolites, PNU-142300 et PNU-142586, n'est pas modifiée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (ClassesA ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du linézolide chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) n’apas été étudiée. Cependant, le linézolide étant métabolisé par unprocessus non enzymatique, il est peu probable qu'une insuffisance hépatiqueaffecte son métabolisme de façon significative (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Population pédiatrique

Les données de sécurité et d'efficacité sont insuffisantes chez l'enfantet l'adolescent (< 18 ans), par conséquent, l’utilisation du linézolidedans cette population n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2). Des étudessupplémen­taires sont nécessaires afin d’établir des recommandation­sposologiques sures et efficaces. Les études de pharmacocinétique indiquentqu’après administration de doses uniques ou répétées chez des enfants(âgés de 1 semaine à 12 ans), la clairance du linézolide (fonction dupoids corporel mesuré en kg) est plus élevée chez les enfants que lesadultes, mais elle diminue quand l’âge augmente.

Chez des enfants âgés de 1 semaine à 12 ans : l’administrati­onquotidienne de 10 mg/kg toutes les 8 heures conduit à des expositionsap­prochant celles obtenues après administration quotidienne de 600 mg deuxfois par jour à des adultes.

Chez les nouveau-nés âgés d’une semaine au maximum, la clairancesystémique du linézolide (fonction du poids corporel mesuré en kg) augmenterapidement au cours de la 1ère semaine de vie. Par conséquent, chez desnouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg toutes les 8 heures,l’ex­position systémique sera la plus importante le 1er jour après lanaissance. Cependant, il n’est pas attendu d’accumulation excessive ensuivant ce régime posologique au cours de la 1ère semaine de vie car laclairance augmente rapidement sur cette période.

Chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans), les paramètresphar­macocinétiques du linézolide sont similaires à ceux observés chez lesadultes après administration d’une dose de 600 mg. Par conséquent,l’ad­ministration quotidienne de 600 mg toutes les 12 heures chez desadolescents conduit à une exposition similaire à celle observée chez lesadultes recevant la même dose.

Chez les enfants présentant un shunt ventriculo-péritonéal ayant reçu10 mg/kg de linézolide toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures, lesconcentrations de linézolide dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)observées après administration unique ou multiple de linézolide ont étévariables. Les concentrations thérapeutiques n’ont pas été atteintes nimaintenues de manière constante dans le LCR. C’est pourquoi l’utilisationde linézolide pour le traitement empirique des enfants atteints d’infectionsdu système nerveux central n'est pas recommandée.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du linézolide n'est pas modifiée de manièresignifi­cative chez les patients âgés de 65 ans et plus.

La femme

Le volume de distribution de la femme est légèrement inférieur à celui del'homme et la clairance moyenne est diminuée d'environ 20 % après ajustementsur le poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chezla femme, et cela s'explique en partie par la différence de poids corporel.Cependant, étant donné que la demi-vie moyenne du linézolide n’est passignificati­vement différente entre les deux sexes, les concentration­splasmatiques observées chez la femme ne devraient pas être supérieures àcelles connues pour être bien tolérées. Par conséquent, un ajustement de ladose n'est pas nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le linézolide diminue la fertilité et les paramètres de la fonction dereproduction chez le rat mâle à des expositions approximative­mentéquivalen­tes à celles chez l’Homme. Chez les animaux ayant atteint leurmaturité sexuelle, ces effets étaient réversibles. Cependant, ces effetsn’étaient pas réversibles chez les animaux jeunes traités par dulinézolide durant presque toute la période de leur maturation sexuelle.

Chez le rat adulte mâle, il a été noté une morphologie anormale du spermeau niveau des testicules ainsi qu’une hypertrophie et une hyperplasie descellules épithéliales dans les épididymes. Le linézolide semble affecter lamaturation des spermatozoïdes chez le rat. Une supplémentation entestostérone n'a pas eu d’impact sur les effets du linézolide sur lafertilité. Il n’a pas été observé d’hypertrophie de l’épididyme chezle chien traité pendant 1 mois, bien qu’une modification du poids de laprostate, des testicules et des épididymes était apparente.

Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence dans études de toxicitépour la reproduction chez la souris et le rat à des expositions respectivement4 fois supérieures ou équivalentes à celles chez l'Homme. Les mêmesconcentrations de linézolide ont provoqué une toxicité maternelle chez lasouris entraînant une augmentation de l’embryolétalité, avec perte de laportée complète, une diminution du poids corporel fœtal et une exacerbationde la prédisposition génétique naturelle aux variations sternales dans lasouche de souris sélectionnée. Chez le rat une faible toxicité maternelle aété constatée à des concentrations inférieures aux concentrations enclinique. Une toxicité fœtale modérée, se manifestant par une diminution dupoids corporel fœtal, une diminution de l’ossification des sternèbres, uneréduction de la survie des jeunes rats et des retards modérés de maturation,ont été constatés. Après accouplement, ces mêmes jeunes rats femelles ontprésenté une augmentation réversible des pertes avant implantationpro­portionnelle à la dose administrée et corroborée à une diminution defertilité. Chez le lapin, une diminution du poids corporel fœtal s’estproduite uniquement en présence d’une toxicité maternelle (signes cliniques,dimi­nution de la prise de poids corporel et consommation de nourriture) à desniveaux d’exposition faibles de 0,06 fois celle attendue chez l’homme surla base des ASC. Cette espèce est connue pour sa sensibilité aux effets desantibiotiques.

Le linézolide et ses métabolites sont éliminés dans le lait des ratesallaitantes à des concentrations supérieures à celles mesurées dans leplasma maternel.

Le linézolide a entraîné une myélosuppression réversible chez le rat etchez le chien.

Lors de l’administration orale du linézolide pendant 6 mois chez le rat,une dégénérescence axonale minimale à modérée, non réversible du nerfsciatique a été observée à la dose de 80 mg/kg/jour ; une dégénérescence­minimale du nerf sciatique a également été observée à cette dose chez1 mâle, lors d’une autopsie intermédiaire à 3 mois. Une évaluationmor­phologique de la voie sensitive a été conduite par perfusion en continu destissus afin de rechercher une preuve de dégénérescence du nerf optique. Unedégénérescence minimale à modérée du nerf optique a été observée chez2 rats mâles sur 3 après 6 mois de traitement, mais la relation directeavec le médicament était équivoque en raison de la nature extrême desrésultats et de leur distribution asymétrique. La dégénérescence observéedu nerf optique était comparable au niveau microscopique avec ladégénérescence unilatérale spontanée du nerf optique rapportée chez lesrats vieillissants et pourrait être une exacerbation des modificationsha­bituellement observées.

Les données précliniques basées sur des études conventionnelles detoxicité après administration répétée et de génotoxicité n'ont révéléaucun risque particulier pour l'homme, autres que ceux déjà signalés dans lesautres paragraphes de ce Résumé des Caractéristiques du Produit. Letraitement étant de courte durée et aucune génotoxicité n'ayant étéconstatée dans la batterie standard des tests, aucune étude de carcinogenèseou d’oncogenèse n'a été conduite.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline (E460), crospovidone, hydroxypropyl­cellulose(E463), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette.

Boîtes contenant 1, 10, 10×1, 20, 30, 50, 60 comprimés ou 100 compriméssous plaquettes (OPA/Al/PVC-Al).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 545 4 3 : 1 comprimé sous plaquettes (OPA/Al/PVC-Al).

· 34009 300 545 5 0 : 10×1 comprimés sous plaquettes(OPA/Al/PVC-Al).

· 34009 301 467 1 2 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC-Al).

· 34009 300 545 6 7 : 20 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC-Al).

· 34009 300 545 7 4 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC-Al).

· 34009 300 545 8 1 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC-Al).

· 34009 300 545 9 8 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC-Al).

· 34009 550 192 2 0 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC-Al).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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