LIPERCOSYL 10 mg/10 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIPERCOSYL 10 mg/10 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine calcique trihydratée..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10,82 mg

correspondant àatorvastatine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Périndopril arginine.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...10 mg

correspondant à périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...6,79 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : saccharose (54,9 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

LIPERCOSYL 10 mg/10 mg : gélule de taille 2 portant l’inscription « 1010 » imprimée en noir sur le corps vert clair et le logo «» imprimé ennoir sur la tête vert clair et contenant des granulés sphériques blancs oulégèrement blancs.

Les gélules en gélatine de taille 2 font environ 18 mm de long.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LIPERCOSYL est indiqué comme traitement de substitution dans le cadre de laprise en charge du risque cardiovasculaire (voir rubrique 5.1) de l’adultecorrec­tement contrôlé avec l’atorvastatine et le périndopril administrésde manière concomitante à la même dose mais sous forme de produitsséparés.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie habituelle est d’une gélule une fois par jour.

L’association à dose fixe ne convient pas à un traitement initial.

Si une modification de la posologie est nécessaire, l’ajustementpo­sologique doit se faire avec les composants individuels.

Le patient devra continuer un régime alimentaire hypocholestéro­lémiantstandard pendant toute la durée du traitement par LIPERCOSYL.

Co-administration avec d’autres médicaments

Pour les patients prenant du tipranavir, du ritonavir, du télaprévir ou dela ciclosporine en même temps que leur traitement par LIPERCOSYL, la dosed’atorvastatine dans LIPERCOSYL ne doit pas dépasser 10 mg / jour (voirrubrique 4.4 et 4.5).

Pour les patients prenant des médicaments antiviraux contre l’hépatite Ccontenant du bocéprévir, de l’elbasvir/gra­zoprévir ou létermovir enprophylaxie de l'infection à cytomégalovirus, en même temps que leurtraitement par LIPERCOSYL, la dose d’atorvastatine dans LIPERCOSYL ne doit pasdépasser 20 mg / jour (voir rubrique 4.4 et 4.5).

L’utilisation de LIPERCOSYL n’est pas recommandée chez les patientsrecevant létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Patients insuffisants rénaux

LIPERCOSYL peut être administré à des patients présentant une clairancede la créatinine ≥ 60 mL/min et ne convient pas à ceux ayant une clairancede la créatinine < 60 mL/min. Chez ces patients, il est recommandéd’ef­fectuer un ajustement posologique personnalisé avec les composantsindi­viduels (voir rubrique 4.4).

Sujets âgés

Les personnes âgées peuvent être traitées par LIPERCOSYL selon leurfonction rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients insuffisants hépatiques

LIPERCOSYL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentantune insuffisance hépatique. LIPERCOSYL est contre-indiqué chez les patientsprésentant une affection hépatique évolutive (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de LIPERCOSYL chez les enfants et lesadolescents n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’estdisponible. De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et chez l’adolescentn’est pas recommandée.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre LIPERCOSYL en une prise quotidienne le matinavant le repas.

Ne pas mâcher ou écraser la gélule.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à un autre inhibiteur del’enzyme de conversion (IEC) ou à une autre statine, ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Affection hépatique évolutive ou élévations persistantes etinexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limitesupérieure de la normale (LSN),

· Chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer etn’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6),

· Utilisation concomitante d’antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir,

· Antécédent d'angioedème lié à la prise d'un IEC,

· Angioedème héréditaire ou idiopathique,

· Association à des médicaments contenant de l'aliskirène chez lespatients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit defiltration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques4.5 et 5­.1),

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan, letraitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.4 et 4­.5),

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde spéciales et précautions d’emploi concernantl’a­torvastatine et le périndopril s’appliquent à LIPERCOSYL.

Effets hépatiques

En raison de la présence d’atorvastatine dans LIPERCOSYL, des testsfonctionnels hépatiques doivent être réalisés régulièrement. Ils doiventaussi être réalisés chez les patients développant des signes ou symptômesévoquant une lésion du foie. Les patients présentant une augmentation du tauxsérique des transaminases doivent être surveillés jusqu’ànormali­sation.

En cas d’augmentation persistante des transaminases au-delà de trois foisla LSN, il est recommandé de réduire la dose d’atorvastatine en utilisantles composants individuels ou d’arrêter l’administration d’atorvastati­ne(voir rubrique 4.8).

Dans de rares cas, les IEC comme le périndopril ont été associés à unsyndrome commençant par un ictère cholestatique et évoluant vers une nécrosehépatique fulminante et (parfois) le décès du patient. Le mécanisme de cesyndrome n’est pas connu. Les patients traités par LIPERCOSYL quidéveloppent un ictère ou une élévation marquée des enzymes hépatiquesdoivent arrêter de prendre le médicament et bénéficier d’un suivi médicalapproprié (voir rubrique 4.8).

Si l’on tient compte de l’effet de l’atorvastatine et du périndopril,LI­PERCOSYL est contre-indiqué chez les patients présentant une affectionhépatique évolutive ou une élévation persistante inexpliquée destransaminases sériques au-delà de 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).LIPERCOSYL doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique, chez ceux consommant des quantités importantesd’alcool et/ou ayant des antécédents d’affection hépatique. Si unemodification de la posologie est nécessaire, l’ajustement posologique doit sefaire avec les composants individuels.

Effets sur les muscles squelettiques

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMGCoA réductase,peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés decréatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et unemyoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

Dans les situations dans lesquelles les facteurs prédisposants derhabdomyolyse ci-dessous ont été identifiés avant l’instauration dutraitement :

· atteinte de la fonction rénale,

· hypothyroïdie,

· antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshé­réditaires,

· antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par unestatine ou un fibrate,

· antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessived’alcool,

· chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de mesurer le tauxde CPK doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteursprédis­posant à une rhabdomyolyse,

· situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, par exemple lors d’ interactions (voir rubrique 4.5) et del’utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes­génétiques (voir rubrique 5.2),

Une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement, ainsiqu’une surveillance clinique régulière, sont recommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN)le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de CPK ne doit pas être effectuée après un exercicephysique important ni en présence d’autres facteurs susceptibles d’enaugmenter le taux, l’interprétation des résultats étant difficile dans cescas. En cas d’élévation significative de la CPK (> 5 fois la LSN) avanttraitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmerles résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleurmusculaire, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elless’accompagnent de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômespersistent après l’arrêt de LIPERCOSYL.

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par LIPERCOSYL, un dosagede la CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé(> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gênequotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux deCPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, lareprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance

· LIPERCOSYL doit être interrompu en cas d’augmentation cliniquementsig­nificative du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse estdiagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments

En raison de la présence d’atorvastatine, le risque de rhabdomyolyse estmajoré lorsque LIPERCOSYL est administré en association avec certainsmédicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique del’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou lestransporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromyci­ne,délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole,po­saconazole, létermovir et les inhibiteurs de protéase du VIH incluantritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ri­tonavir,etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avecle gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans letraitement de l’hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir,el­basvir/grazopré­vir), l’érythromycine, la niacine, ou l’ézétimibe.Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devrontêtre envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l’association de ces médicaments avec LIPERCOSYL estnécessaire, le bénéfice / risque des traitements concomitants doit êtresoigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez lespatients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentration­splasmatiques d’atorvastatine ; il faut donc envisager une diminutionposo­logique des composants individuels. De même, en cas d’association avecles inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faibled’atorvas­tatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite estrecommandée (voir rubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l’acidefusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêtd’un traitement par acide fusidique. Chez les patients pour lesquelsl’uti­lisation d’acide fusidique systémique est considérée commeessentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dontcertains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acidefusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5). Les patientsdoivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement unmédecin s’ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleurou de sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé parl’acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd'in­fections sévères, la nécessité d’une coadministration de LIPERCOSYL etd'acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM)ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines.L’IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximalepersis­tante et une élévation de la CPK sérique qui persistent malgrél’arrêt du traitement par statine.

Pneumopathie interstitielle diffuse

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle diffuse ont étérapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas detraitement de longue durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes secaractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération del’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas desuspicion d’une pneumopathie interstitielle diffuse chez un patient, letraitement par LIPERCOSYL doit être interrompu et le passage à un traitementpar le périndopril seul doit être envisagé.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt autraitement par LIPERCOSYL. Les patients à risque (glycémie à jeun compriseentre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux destriglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet d’unesurveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationaleslor­squ’ils sont traités par LIPERCOSYL.

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parl’insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillépendant le premier mois de traitement par un médicament contenant un IEC, commeLIPERCOSYL (voir rubrique 4.5).

Hypotension

Les IEC, comme le périndopril, peuvent provoquer une chute de la pressionartérielle. L’hypotension symptomatique est rarement observée chez lespatients hypertendus sans complication, mais se produit préférentielle­mentchez les patients ayant une déplétion volumique, par exemple ceux traités parun diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant desdiarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévèrerénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une hypotension symptomatiquea été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaquesympto­matique, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produitpréféren­tiellement chez ces patients qui présentent un degré sévèred’insuf­fisance cardiaque, en rapport avec l’utilisation de fortes doses dediurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une atteinte de la fonctionrénale. L’initiation du traitement et l’adaptation posologique devrontêtre réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à hautrisque d’hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les mêmesprécautions s’appliquent aux patients souffrant de cardiopathie ischémiqueou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessivepeut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accidentcérébro­vasculaire.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en positioncouchée sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineused’une solution de chlorure de sodium à 9 mg / mL (0,9%). Une hypotensiontran­sitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, quipourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pressionartérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produireavec le périndopril chez certains patients en insuffisance cardiaque congestiveayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessitegéné­ralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devientsympto­matique, une diminution de la posologie en utilisant les composantsindi­viduels ou l’arrêt de LIPERCOSYL peut être nécessaire.

Sténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathi­ehypertrophique

Comme avec les autres médicaments contenant un IEC comme le périndopril,LI­PERCOSYL doit être donné avec précaution chez les patients ayant unesténose mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche tellequ’une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Transplantation rénale

Il n’existe pas de données relatives à l’administration de périndoprilou de LIPERCOSYL chez les patients ayant subi une transplantation rénalerécente.

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Atteinte de la fonction rénale

LIPERCOSYL peut être administré à des patients présentant une clairancede la créatinine ≥ 60 mL/min et ne convient pas à ceux atteints d’uneinsuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et60 mL/min) ou d’une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 mL/min). Chez ces patients, il est recommandéd’ef­fectuer un ajustement posologique individuel avec chacun des composantsindi­viduels séparés. Un contrôle périodique du potassium et de lacréatinine fait partie des examens de routine chez les patients ayant uneatteinte de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observéeschez certains patients ayant une sténose bilatérale de l’artère rénale ouune sténose de l’artère sur rein unique et traités par des IEC. Cela anotamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risqueaugmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si unehypertension rénovasculaire est aussi présente.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguineet de créatinine sérique, surtout lorsque le périndopril était associé àun diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sansantécédent apparent de maladie rénovasculaire. Cela concerneparti­culièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Uneréduction de la posologie avec les composants individuels et/ou un arrêt dudiurétique et/ou de LIPERCOSYL peuvent être nécessaire.

L’effet de LIPERCOSYL n’a pas été étudié chez les patientsprésentant une insuffisance rénale. Les doses de LIPERCOSYL doivent respecterles recommandations posologiques de chaque composant individuel prisséparément.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité et traités concomitammentpar un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ouun agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Hypersensibili­té/Angioedème

Des angioedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez lespatients traités par un IEC, dont le périndopril (voir rubrique 4.8). Celapeut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas,LIPERCOSYL doit être arrêté immédiatement et le patient doit êtresurveillé jusqu’à disparition complète des symptômes. Lorsque l’œdèmeest limité à la face et aux lèvres, l’évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient étéutilisés pour soulager les symptômes.

L’angioedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’ily a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit êtreadministré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administrati­ond’adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit êtremaintenu sous surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète etprolongée des symptômes.

Les patients ayant un antécédent d’angioedème non lié à la prised’un IEC sont sujets à un risque accru de faire un angioedème sousLIPERCOSYL (voir rubrique 4.3).

Un angioedème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ousans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pas précédéd’un angioedème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Lediagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lorsd’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC.L’angioedème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en casde douleur abdominale chez un patient sous LIPERCOSYL.

L’association de périndopril avec du sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après laprise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement parsacubitril/val­sartan, le traitement par périndopril ne devra être initiéque 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’IEC avec lesinhibiteurs de l’EPN (par exemple racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemplelinaglip­tine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer unrisque accru d’angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes oude la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Ilconvient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitementpar racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine,si­tagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Des réactions anaphylactoïdes menaçant le pronostic vital ont étérarement rapportées pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densitéavec adsorption sur du sulfate de dextran chez des patients recevantdes IEC.

Ces réactions ont pu être évitées en interrompant temporairement letraitement par l’IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Certains patients recevant un médicament contenant un IEC, comme LIPERCOSYL,pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venind’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont puêtre évitées chez ces patients en interrompant temporairement les IEC lors dela désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise parinadvertance du traitement.

Neutropénie/A­granulocytose/Throm­bocytopénie/A­némie

Des neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur d’aggravation, une neutropénieest rarement observée. LIPERCOSYL doit être utilisé avec une extrêmeprécaution chez les patients atteints de collagénose à traduction vasculaire,chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités parallopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une associationde ces facteurs d’aggravation, tout particulièrement en cas de troubles de lafonction rénale préexistants. Certains de ces patients ont développé desinfections graves, qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitementanti­biotique intensif. Si LIPERCOSYL est utilisé chez ces patients, un suivipériodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doiventêtre informés afin de signaler tout signe d’infection (par exemple mal degorge, fièvre).

Particularités ethniques

Les IEC provoquent un plus grand taux d’angioedème chez les patients à lapeau noire que chez les patients n’ayant pas la peau noire.

LIPERCOSYL, qui contient l’IEC périndopril peut être moins efficace surla diminution de la pression artérielle chez les patients à la peau noire, enraison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux derénine dans ce type de population.

Toux

Une toux a été rapportée avec la prise d’IEC. D’une façoncaractéris­tique, la toux est non-productive, persistante et disparaît àl’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux chez les patients traités parLIPERCOSYL.

Intervention chirurgicale/A­nesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, LIPERCOSYL peut bloquerla production de l’angiotensine II secondaire à la libération compensatoirede rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention.Si une hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, ellepeut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec un IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer unehyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone­.L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont lafonction rénale est normale. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont uneinsuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation,dé­compensation cardiaque aigüe, acidose métabolique, utilisation concomitantede diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone,é­plérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou desubstituts de sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitementsau­gmentant la kaliémie (par exemple héparine, co-trimoxazole aussi connu commetrimétho­prime/sulfamét­hoxazole) et en particulier les antagonistes del’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine­.L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs depotassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chezdes patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer uneélévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraînerdes arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassiumet les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisésavec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et lafonction rénale doivent être surveillées. Si la prise concomitante des agentsmentionnés ci-dessus avec LIPERCOSYL est jugée nécessaire, ils doivent êtreutilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit êtreeffectué (voir rubrique 4.5.).

Association au lithium

L’association du lithium et de médicaments contenant du périndopril,comme le LIPERCOSYL, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’IEC, d’antagoniste des récepteursde l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskirène augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale(incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le doubleblocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskirènen’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Excipients

Ce médicament contient du saccharose. Il est contre-indiqué chez lespatients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorptiondu glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladieshéré­ditaires rares).

Taux de sodium

LIPERCOSYL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été menée avecLIPERCOSYL associé à d’autres médicaments, même si des études ont étéréalisées avec l’atorvastatine et le périndopril séparément. Lesrésultats de ces études sont présentés ci-dessous.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage duSRAA par la prise concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskirène estassocié à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement parsacubitril/val­sartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenantdu périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines(par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec leLIPERCOSYL. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuventaugmenter l’apparition d’hyperkaliémie comme : l’aliskirène, les sels depotassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par ex : spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que laciclosporine ou le tacrolimus, et le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agircomme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride.L’as­sociation de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. Parconséquent, l’association de LIPERCOSYL avec les médicaments susmentionnésn’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elledoit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillancefré­quente de la kaliémie.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avecl’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques del’atorvastatine

Tableau 2. Effet de l’atorvastatine sur les paramètresphar­macocinétiques de médicaments administrés en association

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives­fiables pendant le traitement par LIPERCOSYL (voir rubrique 4.3).

D’après les données existantes décrites ci-dessous pour les composantsindi­viduels, LIPERCOSYL est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3).

La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas été établie chezla femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n’a été réalisé chezdes femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une expositionintra-utérine à des inhibiteurs de l’HMGCoA réductase, des anomaliescongé­nitales ont rarement été rapportées. Les études chez l’animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtaldu mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L’at­hérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d’effet sur le risque à long terme associé à unehypercholes­térolémie primaire.

Pour ces raisons, l’atorvastatine ne doit pas être utilisée pendant lagrossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle unegrossesse est suspectée.

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé auxpatientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

Pour ces raisons, la prise d’IEC n’est pas recommandée pendant lepremier trimestre de grossesse. La prise d’IEC est contre-indiquée pendant le2e et le 3e trimestre de grossesse.

En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mèretraitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

D’après les données existantes décrites ci-dessous pour les composantsindi­viduels, LIPERCOSYL est contre-indiqué pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

On ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine etde ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait(voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité d’effets indésirablesgraves, les femmes traitées par l’atorvastatine ne doivent pas allaiter leurnourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.3).

En raison de l’absence d’information disponible sur son utilisation aucours de l’allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférabled’u­tiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établipendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Aucune donnée clinique n’est disponible sur la fécondité en cas detraitement par LIPERCOSYL.

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fécondité n’a été mis enévidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

Il n’y a pas d’effet sur les fonctions de reproduction ou sur lafécondité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative à l’effet de LIPERCOSYL sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

· L’atorvastatine n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

· Le périndopril n’a aucun effet direct sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles liéesà une faible pression artérielle peuvent apparaître chez certains patients,en particulier au début du traitement ou en cas d’association à un autremédicament antihypertenseur.

Par conséquent l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines peut être diminuée chez les patients prenant LIPERCOSYL.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés avecl’atorvastatine et le périndopril administrés séparément sont :rhinopharyngite, hypersensibilité, hyperglycémie, sensation vertigineuse,cép­halée, dysgueusie, paresthésie, défauts visuels, acouphène, vertige,hypoten­sion, douleur pharyngolaryngée, épistaxis, toux, dyspnée, nausée,vomissement, douleur abdominale haute et basse, dyspepsie, diarrhée,consti­pation, flatulence, rash, prurit, gonflement de l'articulation,ex­trémités douloureuses, arthralgie, contractures musculaires, myalgie,dorsalgie, asthénie, test hépatique anormal, créatine phosphokinase sanguineaugmentée.

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitementpar atorvastatine et périndopril, administrés sous forme d’association fixeou séparément, et sont répertoriés selon la classification de systèmed’organes MedDRA et listés par ordre de fréquence selon la conventionsuivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); trèsrare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMGCoA réductase, des augmentationsdu taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patientsrecevant de l’atorvastatine. Ces modifications ont été habituellemen­tlégères et transitoires et n'ont pas nécessité d’interruption dutraitement. Des augmentations cliniquement pertinentes(> 3 fois la LSN) dutaux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8% des patientstraités par l’atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes etréversibles chez tous les patients (voir rubrique 4.4).

Une augmentation du taux sérique de la CPK de plus de trois fois la LSN aété observée chez 2,5% des patients sous atorvastatine, proportion similaireà celle observée avec les autres inhibiteurs de l’HMGCoA réductase au coursd’essais cliniques. Des taux sériques supérieurs à dix fois la LSN ontété constatés chez 0,4% des patients traités par l’atorvastatine (voirrubrique 4.4).

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Dysfonction sexuelle.

· Dépression.

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle diffuse,parti­culièrement au cours d’un traitement de longue durée (voirrubrique 4.4).

· Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe aucune information relative à un surdosage de LIPERCOSYL chezl’Homme.

Symptômes et prise en charge

Il n’existe pas de traitement spécifique d’un surdosage àl’atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatiqueet des mesures d’accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selonles besoins. La fonction hépatique et les taux de CPK doivent êtrecontrôlés. En raison de l’importance de la liaison de l’atorvastatine auxprotéines plasmatiques, une hémodialyse ne devrait pas significative­mentaugmenter la clairance de l’atorvastatine.

Symptômes

Les symptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent comprendre unehypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, uneinsuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations,une bradycardie, des sensations vertigineuses, de l’anxiété et dela toux.

Prise en charge

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused’une solution de chlorure de sodium à 9 mg / mL (0,9%). Si une hypotensionse produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, uneperfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou une injection intraveineuse decatécholamines peuvent aussi être réalisées. Le périndopril peut êtreretiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Unpacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Lessignes vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatininedoivent être continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents réduisant les lipides sériques, enassociation. Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, autres associations, CodeATC : C10BX15

L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMGCoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols et en particulier du cholestérol. Les triglycérides et lecholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très bassedensité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissuspériphé­riques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partirdes VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs àforte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L’atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et lesconcentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l’HMGCoA réductaseet, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol.L’a­torvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à lasurface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolismedes LDL.

L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particules deLDL circulantes. L’atorvastatine réduit efficacement le LDL-cholestérol chezles patients présentant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote, unepopulation habituellement résistante aux autres médicamentshy­polipémiants.

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transformel’an­giotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion del’Angiotensine, ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est uneexopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine IIvasoconstric­trice, et provoque la dégradation de la bradykinine vasodilatatriceen un heptapeptide inactif. L’inhibition de l’ECA induit une diminution del’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation del’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle­négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétiond’al­dostérone. Comme l’ECA inactive la bradykinine, l’inhibition del’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmeskallikréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à uneactivation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer àl’action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains deleurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition del’ECA in vitro.

Insuffisance cardiaque

Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge etla post-charge.

LIPERCOSYL n’a pas fait l’objet d’études portant sur la morbimortalité.

Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine réduit lesconcentrations de cholestérol total (30% à 46%), de LDL-cholestérol (41% à61%), d’apolipoprotéine B (34% à 50%) et de triglycérides (14% à 33%) etqu’elle entraîne des augmentations variables de HDL-cholestérol etd’apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez despatients présentant une hypercholesté­rolémie hétérozygote familiale, unehypercholes­térolémie non familiale et une hyperlipidémie mixte, ainsi quechez les patients présentant un diabète sucré non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, duLDL-cholestérol et de l’apolipoprotéine B diminuent le risqued’événements cardiovasculaires et de décès d’originecardi­ovasculaire.

Hypercholesté­rolémie homozygote familiale

Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’unedurée de huit semaines avec une phase d’extension optionnelle d’une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, parmi lesquels 89 étaientatteints d’hypercholes­térolémie homozygote familiale. Chez ces89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-cholestérol a étéd’environ 20%. L’atorvastatine a été administrée à des doses allantjusqu’à 80 mg / jour.

Athérosclérose

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with AggressiveLipid-Lowering), a comparé l’effet sur l’athérosclérose coronaire d’untraitement hypolipémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’untraitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évalué paréchographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographiechez des patients atteints de maladie cardiaque coronaire. Dans cet essaimulticentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a étéréalisée à l’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucuneprogression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupeatorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) parrapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a étéde –0,4% (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7% (p = 0,001) dansle groupe pravastatine (n = 249). L’effet obtenu dans le groupe atorvastatine­comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p= 0,02).

Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudier l’effet d’untraitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènementscar­diovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue desinfarctus du myocarde non fatals, ou les décès d’origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen du LDL-cholestérol a étéréduit à 2,04 ± 0,8 mmol/L (78,9 ± 30 mg / dL) par rapport à la valeurbasale de 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 28 mg / dL). Dans le groupepravastatine, le taux moyen de LDL-cholestérol a été réduit à 2,85 ±0,7 mmol/L (110 ± 26 mg / dL) par rapport à la valeur basale de 3,89 ±0,7 mmol/L (150 ± 26 mg / dL) (p < 0,0001). L’atorvastatine aégalement significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de34,1% (groupe pravastatine : 18,4%, p < 0,0001), les taux moyens detriglycérides de 20% (groupe pravastatine : –6,8%, p < 0,0009) et lestaux moyens d’apolipoprotéine B de 39,1% (groupe pravastatine : –22,0%, p< 0,0001). L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-cholestérol de2,9% (groupe pravastatine : +5,6%, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4% dutaux de CRP (protéine C réactive) a été observée dans le groupeatorvas­tatine, contre une réduction de 5,2% dans le groupe pravastatine (p <0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus à la dose de 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés aux doses plus faibles.

Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similairesentre les deux groupes de traitement.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitementhypo­lipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovascula­iresmajeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étudeet l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire desévènements cardiovasculaires n’est pas établie.

Syndrome coronaire aigu

Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a étéévaluée chez 3 086 patients (1 538 patients dans le groupe atorvastatine;1 548 pa­tients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronaire aigu(infarctus du myocarde sans onde Q ou angor instable). Le traitement a étéinstauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a étépoursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg / jour aaugmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait lasurvenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatals, desarrêts cardiaques réanimés ou d’un angor avec signes d’ischémiemyo­cardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de16% (p = 0,048). Cela a été principalement dû à une réduction de 26% desréhospitali­sations pour angor avec signes d’ischémie myocardique (p =0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n’étaientpas statistiquement significatives (globalement, placebo : 22,2%, atorvastatine: 22,4%).

Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours del’étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention de maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiaques coronaires fatales etnon fatales a été évalué dans une étude randomisée, en double aveuglecontrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, etprésentant des taux de cholestérol total ≤ 6,5 mmol/L (251 mg / dL). Tousles patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovascula­ireprédéfinis suivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète,antécédent de maladie cardiaque coronaire chez un parent du premier degré,ratio cholestérol total/HDL-cholestérol > 6, maladie vasculairepérip­hérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d’évènementcé­rébrovasculai­re, anomalie électrocardio­graphique spécifique,pro­téinurie/albu­minurie. Tous les patients inclus n’étaient pasconsidérés comme présentant un risque élevé de premier évènementcardi­ovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d’amlodipineou d’aténolol associé soit à 10 mg / jour d’atorvastatine (n = 5 168)soit à un placebo (n = 5 137).

L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolua été :

La diminution des mortalités totale et cardiovasculaire n'était passignificative (185 versus 212 évènements, p = 0,17 et 74 versus82 évènements, p = 0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe(81% d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chezles hommes mais pas chez les femmes; cela pouvant être expliqué peut-être parle faible nombre d'événement dans le groupe des femmes. Les mortalités totaleet cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées dans le groupe desfemmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre lasignificativité statistique. Une interaction significative en fonction dutraitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminuesignifi­cativement le nombre de « décès d'origine coronaire et infarctus dumyocarde non fatal » (critère principal) chez les patients traités paramlodipine (HR 0,47 (0,32–0,69), p = 0,00008), contrairement à ceux traitéspar aténolol (HR 0,83 (0,59–1,17), p = 0,287).

Dans une analyse post-hoc, un sous-groupe de patients randomisés sous letraitement à base d’amlodipine a été traité par périndopril et soit paratorvastatine (n = 1 950) soit par placebo (n = 1 926). Le risque de maladiecardiaque coronaire totale [infarctus du myocarde non-fatal (y comprisasympto­matique) + maladie cardiaque coronaire fatale] a été réduit de 42% (IC95% [0,396;0,837]). Il existait également une réduction significative de 46%du risque de mortalité cardiovasculaire (IC 95% [0,344;0,854]), une réductionde 40% du critère composite mortalité cardiovasculaire + infarctus du myocarde+ accident vasculaire cérébral (AVC) (IC 95% [0,461;0,779]), une réduction de36% du critère composite maladie cardiaque coronaire totale + AVC fatal etnon-fatal (IC 95% [0,490;0,846]), une réduction de 32% des événementscoro­nariens totaux (IC 95% [0,516;0,883]) et une réduction de 29% de lamortalité toutes causes confondues (IC 95% [0,555;0,915]).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènementscar­diovasculaires fatals et non fatals dans l'étude Collaborative AtorvastatinDi­abetes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle,multi­centrique, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patientsatteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents demaladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-cholestérol ≤4,14 mmol/L (160 mg / dL) et un taux de triglycérides ≤ 6,78 mmol/L(600 mg / dL).

Tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque suivants :hypertension, tabagisme en cours, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.

Les patients ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1 428) soitun placebo (n = 1 410) pendant une période médiane de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée enfonction du sexe ou de l’âge des patients ou du taux de LDL-cholestérol àl’inclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité(82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p =0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg/jour d'atorvastatine ou d'un placebo surles AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou unaccident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sansantécédent de maladie cardiaque coronaire. Parmi eux, 60% des patients étaitdes hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des tauxinitiaux de LDL-cholestérol de 133 mg / dL (3,4 mmol/L). Le taux moyen deLDL-cholestérol était de 73 mg / dL (1,9 mmol/L) sous atorvastatine et de129 mg / dL (3,3 mmol/L) sous placebo. La durée médiane du suivi a été de4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine ont diminué de 15% lerisque de survenue d'AVC fatal ou non fatal (critère principal), soit un risquerelatif par rapport au placebo de 0,85 (IC 95% [0,72;1,00], p = 0,05) ou de 0,84(IC 95% [0,71;0,99], p = 0,03) après ajustement en fonction des valeursinitiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1%(216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9%(211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastati­nediminuaient la fréquence des AVC ischémiques de 9,2% (218/2 365) versus 11,6%(274/2 366) sous placebo (p = 0,01), et augmentaient la fréquence des AVChémorragiques de 2,3% (55/2 365) versus 1,4% (33/2 366) sous placebo (p= 0,02).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95% [0,84;19,57]). Lerisque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sousatorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95%[0,27;9,82]).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95% [1,71;14,61]). Lerisque d'AVC ischémique était par contre plus faible chez ces patients (79/708sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76(IC 95% [0,57;1,02]). Il est possible que le risque absolu d’AVC soit plusélevé chez les patients traités par 80 mg d’atorvastatine par jour ayantun antécédent d’infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sousatorvastatine versus 10,4% (5/48) sous placebo dans le sous-groupe de patientsayant un antécédent d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9% (77/708)sous atorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe depatients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, le débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L’activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le rapportvallée/pic est de l’ordre de 87 – 100%.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premiermois de traitement, et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur lapression artérielle.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices de périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive.L’as­sociation d’un IEC et d’un thiazidique diminue aussi le risqued’hypoka­liémie induit par le traitement diurétique.

Insuffisance cardiaque

Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge etla post-charge.

Les études chez l’insuffisant cardiaque ont démontré :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’indexcardiaque.

Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg depérindopril arginine aux patients souffrant d’une insuffisance cardiaquelégère à modérée n’a pas été associée à une diminution significativede la pression artérielle par rapport au placebo.

Patients atteints d’une coronaropathie stable

L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ansont été randomisés sous 8 mg de périndopril tert-butylamine (correspondantà 10 mg de périndopril arginine) (n = 6 110) ou sous placebo (n =6 108).

Les patients de l’étude présentaient une coronaropathie sans signeclinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90% des patients avaient unantécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent derevascularisation coronaire. La plupart des patients ont reçu le traitementétudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégantspla­quettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d’efficacité était un critère composite associantla mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/oul’arrêt cardiaque réanimé. Le traitement par le périndopriltert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à 10 mg de périndoprilar­ginine) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative ducritère principal de 1,9% (Réduction du Risque Relatif (RRR) de 20%, IC 95%[9,4;28,6] – p<0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2% correspondant à unRRR de 22,4% (IC 95% [12,0;31,6] – p<0,001) du critère principal a étéobservée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocardeet/ou de revascularisation.

Lors de la randomisation, 89,41% des patients traités par hypolipémiant ontreçu des statines (89,02% dans le groupe périndopril et 89,80% dans le groupeplacebo).

Dans un sous-groupe de patients traités par hypolipémiant, qui a étédéfini dans une analyse post-hoc de l’étude EUROPA, l’addition depérindopril à l’hypolipémiant (n = 3 534) a révélé une réductionsigni­ficative de 1,7% du risque absolu (RRR de 21,8%, IC 95% [0,634;0,964] parrapport au placebo associé à l’hypolipémiant (n = 3 499) pour le critèrecomposite comprenant mortalité cardiovasculaire, infarctus aigu du myocardenon-fatal et arrêt cardiaque réanimé.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés : ONTARGET(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou atteintsd’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VANEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, de lésion du rein aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskirène Trial in Type 2 Diabetes UsingCardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le butd’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskirène à un traitementstandard par un IEC ou un ARA II chez des patients diabétiques de type 2,atteints d'une insuffisance rénale chronique, de troubles cardio-vasculaires oudes deux. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’uneaugmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’originecardi­ovasculaire et les AVC ont été plus fréquents dans le groupe aliskirèneque dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certainsévénements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotensionet l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans legroupe aliskirène que dans le groupe placebo.

Aucune donnée n’est disponible sur le traitement de l’enfant parLIPERCOSYL.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecLIPERCOSYL dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour letraitement des maladies cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Dans une étude d’interaction médicamenteuse réalisée chez des sujetssains, l’administration concomitante de 40 mg d’atorvastatine, de 10 mg depérindopril arginine et de 10 mg d’amlodipine a entraîné une augmentationde 23%, cliniquement non significative, de la surface sous la courbe (SSC) del’atorvastatine. La concentration maximale de périndopril a augmentéd’environ 19%, mais les paramètres pharmacocinétiques du périndoprilate, lemétabolite actif, n’ont pas été modifiés. La vitesse et l’importance del’absorption de l’amlodipine en cas d’administration concomitante avecl’atorvastatine et le périndopril n’étaient pas significative­mentdifférentes de celles de l’amlodipine administrée seule.

Dans une étude d’interaction médicamenteuse réalisée chez des sujetssains, l’administration concomitante de 40 mg d’atorvastatine, de 10 mg depérindopril arginine et de 100 mg d’acide acétylsalicylique a entraînéune augmentation de 32% de la concentration maximale de périndopril, mais lesparamètres pharmacocinétiques du périndoprilate, le métabolite actif,n’ont pas été modifiés. Aucune interaction pharmacocinétique n’a étéidentifiée pour l’atorvastatine, l’acide acétylsalicylique et leursmétabolites respectifs.

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à2 heures. L'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. Aprèsadministration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculésd'a­torvastatine est de 95% à 99% en comparaison à une solution orale. Labiodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12%, labiodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMGCoA réductaseétant d'environ 30%. La faible biodisponibilité systémique est due à laclairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémiqueet/ou à l'effet de premier passage hépatique.

Le volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est≥ 98%.

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho-et parahydroxylés et en divers produits de bêtaoxydation. En plusd’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métaboliséspar glucuronidation. L’inhibition in vitro de l’HMGCoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle del’atorvastatine. Environ 70% de l’activité circulante inhibitrice del’HMGCoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques polypeptides,tran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments1 (MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peutlimiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire del’atorvastatine.

L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire aprèsmétabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, l’atorvastatine nesemble pas subir un cycle entérohépatique important. La demi-vied’élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d’environ14 heures chez l’homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMGCoAréductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution desmétabolites actifs.

Populations particulières

Sujets âgés

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l’adulte jeune,l’effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez despatients plus jeunes.

Sexe

Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ 20%plus élevée et SSC environ 10% plus basse). Ces différences n’ont pas designification clinique, aucune différence cliniquement significative sur lesparamètres lipidiques n‘étant observée entre les hommes et les femmes.

Patients insuffisants rénaux

Une maladie rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiquesou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur lesparamètres lipidiques.

Patients insuffisants hépatiques

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 foispour la SSC) chez les patients présentant une maladie hépatique chronique dueà l’alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLOC1B1

Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMGCoA réductase, dontl’atorvas­tatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant unpolymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à l’atorvastatine,qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associéà une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celleobservée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Unealtération génétique du captage hépatique de l’atorvastatine estégalement possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles surl’efficacité sont inconnues.

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. Vingt-sept pour cent (27%) de la doseadministrée de périndopril est retrouvé dans le compartiment sanguin sousforme de périndoprilate, le métabolite actif. En plus du périndoprilate­actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic deconcentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voieorale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril etsa concentration plasmatique.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 L/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20%, principalement à l’Enzyme de Conversion del’Angiotensine, et est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale dela fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

Populations particulières

Sujets âgés

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux.

Patients insuffisants rénaux

Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Patients cirrhotiques

Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : laclairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant,la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, parconséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique n’a été réalisée avec LIPERCOSYL.

Toxicité de la reproduction et effets sur la fertilité

Il a été montré lors d’études chez l’animal que les inhibiteurs del’HMGCoA réductase peuvent affecter le développement de l’embryon ou dufœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucuneffet sur la fécondité et n’a pas été tératogène mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour lesmères. Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d’expositions à une dose élevéed'atorvas­tatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttran­splacentaire chez la rate. Les concentrations d’atorvastatine dans leplasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas sil’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Carcinogénèse, mutagénèse

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n’a été observé avecl’atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L’atorvastatinen’a pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chezla souris (conduisant à une SSC0–24h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l’homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Toxicité chronique

Dans les études de toxicité chronique (chez le rat et le singe), l’organecible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Toxicité de la reproduction et effets sur la fertilité

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, induisent des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et le lapin : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. Lafécondité n’a pas été altérée chez le rat mâle ou femelle.

Carcinogénèse, mutagénèse

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou invivo. Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à longterme chez le rat et la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

· Talc (E553b)

Granulés d’atorvastatine

· Carbonate de calcium (E170)

· Hydroxypropyl­cellulose (E463)

· Polysorbate 80 (E433)

· Croscarmellose sodique (E468)

· Sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs)

Granulés de périndopril arginine

· Hydroxypropyl­cellulose (E463)

· Sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs)

Enveloppe de la gélule

· Dioxyde de titane (E171)

· Bleu brillant FCF (E133) – FD&C Blue 1 (E133)

· Oxyde de fer jaune (E172)

· Gélatine

Ingrédients de l’encre

· Gomme laque (E904)

· Propylène glycol (E1520)

· Solution d’ammoniaque fort (E527)

· Oxyde de fer noir (E172)

· Hydroxyde de potassium (E525).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 30 gélules dans un flacon en polypropylène fermé par un bouchon enpolyéthylène basse densité

· 90 (3 × 30) gélules dans 3 flacons en polypropylène fermés par unbouchon en polyéthylène basse densité

· 100 gélules dans un flacon en polyéthylène haute densité fermé parun bouchon en polypropylène

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

50 RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 328 9 0 : 30 gélules en flacon (PP).

· 34009 550 494 1 8 : Conditionnement multiple de 90 gélules (3 flaconsde 30 gélules) en flacon (PP).

· 34009 550 494 2 5 : 100 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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