LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gemfibrozil..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...450 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Description : comprimé pelliculé, blanc, ovale et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé est indiqué en complément d’unrégime alimentaire adapté et d'autres mesures non pharmacologiques (tels queexercice, perte de poids) dans les cas suivants :

· Traitement d’une hypertriglycé­ridémie sévère associée ou non àun faible taux de HDL-cholestérol.

· Hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou nontolérée.

· Hypercholesté­rolémie primaire lorsqu’une statine estcontre-indiquée ou non tolérée.

Prévention primaire

· Réduction de la morbidité cardiovasculaire chez les hommes ayant un tauxélevé de non-HDL cholestérol et étant à haut risque de survenue d'unpremier évènement cardiovasculaire lorsqu'une statine est contre-indiquée ounon tolérée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant l'instauration d'un traitement par gemfibrozil, les patients ayant unehypothyroïdie ou un diabète, doivent être équilibrés le mieux possible etplacés sous un régime hypolipémiant standard, qui doit être poursuivipendant le traitement.

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé doit être pris par voie orale.

Adulte

La posologie est de 900 mg à 1 200 mg par jour.

La seule dose dont l'effet sur la morbidité a été documenté est de1 200 mg par jour.

La dose de 1 200 mg doit être prise à raison de 600 mg deux fois parjour, une demi-heure avant le petit déjeuner et une demi-heure avantle dîner.

La dose de 900 mg doit être prise en une seule fois une demi-heure avantle dîner.

Sujet âgé (plus de 65 ans)

Posologie et mode d'administration identiques à ceux de l'adulte.

Enfants et adolescents

Le traitement par gemfibrozil n'a pas été étudié chez l'enfant. En raisondu manque de données, l'utilisation de LIPUR n'est pas recommandée chezl'enfant.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée(taux de filtration glomérulaire de 50 – 80 et 30 – <50 ml/min/1,73 m2 respectivement), le traitement doit débuter à la posologiede 900 mg par jour et la fonction rénale doit être contrôlée avantd'augmenter la posologie. LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé ne doit pas êtreutilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voirrubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Le gemfibrozil est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique (voirrubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance hépatique,

· insuffisance rénale sévère,

· antécédents ou présence d'une atteinte de la vésicule biliaire ou desvoies biliaires, y compris une lithiase vésiculaire,

· administration concomitante de répaglinide, de dasabuvir, de sélexipag(voir rubrique 4.5), de simvastatine ou de rosuvastatine à 40 mg (voirrubriques 4.4 et 4.5),

· antécédents de photosensibili­sation ou de réaction phototoxiquependant un traitement par des fibrates.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Atteintes musculaires (myopathie/rhab­domyolyse)

Des cas de myosite, de myopathie et d'élévation importante de la créatinephospho­kinase ont été rapportés avec le gemfibrozil. De rares cas derhabdomyolyse ont également été mentionnés.

Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentantdes myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou uneélévation importante de la CPK d'origine musculaire (taux supérieur à5 fois la limite supérieure de la normale) ; dans ces conditions, letraitement doit être arrêté.

Traitement concomitant par des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

L’administration concomitante du gemfibrozil avec la simvastatine, ainsiqu'avec la rosuvastatine à 40 mg est contre-indiquée. Le traitementcon­comitant du gemfibrozil avec des doses plus faibles de rosuvastatine ne doitêtre utilisé que lorsque le bénéfice l'emporte sur les risques. Des cas demyosite sévère avec une forte augmentation de la créatine kinase et unemyoglobinurie (rhabdomyolyse) ont été rapportés lors de l’administrati­onconcomitante du gemfibrozil avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (voirrubriques 4.3 et 4.5). Des interactions pharmacocinétiques peuvent égalementse produire (voir également rubrique 4.5) et des ajustements posologiquespeuvent être nécessaires.

Le bénéfice d'une diminution supplémentaire des taux de lipides parl'association de gemfibrozil à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doitêtre évalué soigneusement par rapport aux risques potentiels d'une telleassociation et la surveillance clinique est recommandée.

Un dosage de la créatinine phosphokinase (CPK) doit être pratiqué avant ledébut d'un traitement associant le gemfibrozil et des inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase chez les patients ayant des facteurs prédisposants de rhabdomyolyse,à savoir :

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· alcoolisme,

· âge supérieur à 70 ans,

· antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshé­réditaires,

· antécédents de toxicité musculaire avec un autre fibrate ou avec uninhibiteur de la HMG-CoA réductase.

Chez la plupart des patients insuffisamment contrôlés par un hypolipémianten monothérapie, quel qu'il soit, une évaluation du bénéfice/risque d'untraitement associant un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et du gemfibrozil,prenant en compte le risque de survenue de myopathie sévère, de rhabdomyolyseet d'insuffisance rénale aiguë doit être effectuée.

Administration chez les patients présentant une lithiase vésiculaire

Le gemfibrozil peut augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile, enmajorant le risque de formation de calculs biliaires.

Des cas de lithiase biliaire ont été rapportés avec le gemfibrozil. En casde suspicion de lithiase biliaire, des examens de la vésicule biliaire sontrecommandés. Le traitement par gemfibrozil doit être arrêté en présence decalculs biliaires.

Contrôle de la lipidémie

Il est nécessaire de contrôler régulièrement la lipidémie pendant letraitement par gemfibrozil. Une augmentation paradoxale du cholestérol (totalet du LDL) peut parfois être observée chez les patients présentant unehypertrigly­céridémie. Si la réponse est insuffisante après trois mois detraitement aux doses recommandées, le traitement doit être arrêté et desmoyens thérapeutiques différents doivent être envisagés.

Contrôle de la fonction hépatique

Des élévations des ALAT et des ASAT, de la phosphatase alcaline, de la LDH,de la CK et de la bilirubine ont été rapportées.

Elles sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement pargemfibrozil. Il est par conséquent nécessaire de contrôler régulièrement lafonction hépatique. Le traitement par gemfibrozil doit être arrêté si lesanomalies persistent.

Surveillance de la numération sanguine

Il est recommandé de contrôler régulièrement la numération sanguinependant les douze premiers mois de traitement par gemfibrozil. De rares casd'anémie, de leucopénie, de thrombocytopénie, d'éosinophilie et d'hypoplasiede la moelle osseuse ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d'autres médicaments (voir les rubriques 4.3 et 4.5)

Administration concomitante avec des substrats de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,CYP1A2, UGTA1, UGTA3 et OATP1B1

Le profil d'interactions du gemfibrozil est complexe, et il se traduit parune exposition accrue à plusieurs médicaments s'ils sont administrés demanière concomitante avec le gemfibrozil.

Le gemfibrozil inhibe fortement les isoenzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,CYP1A2 et UDP-glucuronyltran­sférase (UGTA1 et UGTA3) et inhibe également lepolypeptide de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ; (voir rubrique4.5). Par ailleurs, le gemfibrozil est métabolisé en gemfibrozil1-O-β-glucuronide qui inhibe également les CYP2C8 et OATP1B1.

Administration concomitante avec des hypoglycémiants

Des réactions hypoglycémiques ont été rapportées après l'administrati­onconcomitante de gemfibrozil et d'agents hypoglycémiants (agents oraux etinsuline). Le contrôle de la glycémie est recommandé.

Administration concomitante avec des anticoagulants

Le gemfibrozil peut potentialiser les effets des anticoagulants antagonistesde la vitamine K coumariniques, tels que la warfarine, l’acénocoumarol ou lephenprocoumone. L’administration concomitante de gemfibrozil avec cesanticoagulants nécessite une surveillance attentive du temps de prothrombine(INR – International Normalised Ratio). La prudence est recommandée lorsquede tels anticoagulants antagonistes de la vitamine K de type coumariniques sontadministrés en association avec le gemfibrozil. Il peut être nécessaire deréduire la posologie de l'anticoagulant pour maintenir un taux de prothrombineac­ceptable (voir rubrique 4.5).

Sodium alimentaire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé.Les patients soumis à un régime pauvre en sodium doivent être informés quece médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le profil d'interaction du gemfibrozil est complexe. Des études in vivoindiquent que le gemfibrozil et son métabolite, le gemfibrozil1-O-β-glucuronide, sont des inhibiteurs puissants du CYP2C8 (une enzymeimportante pour le métabolisme de substances telles que le dabrafénib,l’en­zalutamide, le lopéramide, le montékulast, le répaglinide, larosiglitazone, la pioglitazone, le dasabuvir ou le sélexipag et le paclitaxel).La co-administration de gemfibrozil et du répaglinide, du dasabuvir ou dusélexipag est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Par ailleurs, uneréduction de la dose des médicaments essentiellement métabolisés parl’isoenzyme CYP2C8 peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitantede gemfibrozil.

Des études in vitro ont montré que le gemfibrozil est un inhibiteurpuissant de CYP2C9 (enzyme impliquée dans le métabolisme de la warfarine et duglimépiride, entre autres), mais également des CYP2C19, CYP1A2, OATP1B1, etUGTA1 et UGTA3 (voir rubrique 4.4). Le gemfibrozil 1-O-β-glucuronide inhibeégalement le OATP1B1.

+ Répaglinide

Chez des volontaires sains, la co-administration avec le gemfibrozil aaugmenté l’ASC et la Cmax du répaglinide d’un facteur de 8,1 et 2,4,respectivement. Dans la même étude, l’association du gemfibrozil et del’itraconazole augmentait l’ASC et la Cmax du répaglinide d’un facteur de19,4 et 2,8, respectivement. Par ailleurs, la co-administration avec legemfibrozil ou avec le gemfibrozile et l’itraconazole prolongeait ses effetshypogly­cémiants. Par conséquent, l’association du gemfibrozil et durépaglinide majore le risque d’hypoglycémie sévère et est contre-indiquée(voir rubrique 4.3).

+ Dasabuvir

La co-administration de gemfibrozil et de dasabuvir a augmenté l’ASC et laCmax (ratios : 11,3 et 2,01, respectivement) du fait de l’inhibition duCYP2C8. L’augmentation de l’exposition au dasabuvir peut majorer le risqued’allongement de l’intervalle QT, c’est pourquoi la co-administration degemfibrozil et de dasabuvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Sélexipag

La co-administration de gemfibrozil et de sélexipag, un substrat du CYP2C8,expose doublement (ASC) au sélexipag et augmente l’exposition (ASC) aumétabolite actif, ACT-333679, d’approximativement 11 fois.L’admi­nistration concomitante de gemfibrozil et de sélexipag estcontre-indiquée (voir section 4.3).

+ Enzalutamide

Chez les volontaires sains ayant reçu une seule dose de 160 mgd'enzalu­tamide après 600 mg de gemfibrozil deux fois par jour, l'AUSC dumetabolite actif de enzalutamide plus (N-desmethyl-enzalutamide) a étéaugmentée de 2,2 fois et la Cmax correspondante a diminué de 16%. Uneaugmentation de l'exposition à l’enzalutamide peut augmenter le risque deconvulsions. Le traitement concomitant du gemfibrozil et de l’enzalutamide­devrait être évité. Si la co-administration est jugée nécessaire, la dosed'enzalutamide devra être diminuée.

+ Rosiglitazone

L'administration du gemfibrozil avec la rosiglitazone doit être envisagéeavec prudence. L'administration concomitante a provoqué une multiplication par2,3 de l'exposition systémique à la rosiglitazone, probablement parinhibition de l'isoenzyme CYP2C8 (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

L’administration concomitante du gemfibrozil avec la simvastatine, ainsiqu'avec la rosuvastatine à 40 mg est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et4.4). En règle générale, l'association de gemfibrozil et d'une statine doitêtre évitée (voir rubrique 4.4). L'utilisation de fibrates seuls est parfoisassociée à une myopathie. Un risque accru d'évènements indésirablesmus­culaires, dont une rhabdomyolyse, a été mentionné en cas d'administrati­onconcomitante de fibrates et de statines.

Il a également été observé que le gemfibrozil a des effets sur lapharmacocinétique de la simvastatine, de la lovastatine, de la pravastatine, dela rosuvastatine et de l’atorvastatine. Le gemfibrozil a provoqué unemultiplication par trois environ de l'ASC de la forme acide de la simvastatine,peut-être en raison de l'inhibition de la glucoronidation par les UGTA1 etUGTA3, et une multiplication par trois de l'ASC de la pravastatine, qui peutêtre due à une interférence avec les protéines de transport. Une étude amontré que l'administration concomitante d'une dose unique de 80 mg derosuvastatine à des volontaires sains prenant du gemfibrozil (600 mg deux foispar jour) entraînait une multiplication par 2,2 de la Cmax moyenne et par1,9 de l'ASC moyenne de la rosuvastatine. La co-administration d'une doseunique de lovastatine à 40 mg avec le gemfibrozil (600 mg deux fois par jourpendant 3 jours) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de2,8 fois de l'ASC et de la Cmax moyennes de la lovastatine acide. Laco-administration d'une dose unique d'atorvastatine à 40 mg et de gemfibrozil(600 mg deux fois par jour pendant 7 jours) chez des volontaires sains aentraîné une augmentation de 1,35 fois de l'ASC moyenne et aucuneaugmentation de la Cmax moyenne de l'atorvastatine.

+ Anticoagulants

Le gemfibrozil peut potentialiser les effets des anticoagulants antagonistesde la vitamine K coumariniques, tels que la warfarine, l’acénocoumarol ou lephenprocoumone. L’administration concomitante de gemfibrozil avec cesanticoagulants nécessite une surveillance attentive du temps de prothrombine(INR) (voir rubrique 4.4).

+ Bexarotène

L'administration concomitante de gemfibrozil et de bexarotène estdéconseillée. Une analyse de population des concentrations plasmatiques debexarotène chez des patients présentant un lymphome cutané à cellules T amontré que l'administration concomitante de gemfibrozil provoquait uneélévation substantielle des taux plasmatiques de bexarotène.

+ Acides biliaires – Résines

La biodisponibilité du gemfibrozil peut être diminuée en casd'administration simultanée avec des résines en granulés telles que lecolestipol. Il est recommandé de respecter un intervalle de deux heures ou plusentre la prise des deux produits.

+ Colchicine

L’administration concomitante de la colchicine avec le gemfibrozil peutaugmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Ce risque peut êtreaugmenté chez les personnes âgées et les patients atteints d’insuffisance­hépatique ou rénale. Une surveillance clinique et biologique est recommandée,par­ticulièrement au début de l’association.

Le gemfibrozil étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il estpossible qu'il entraîne une interaction en déplaçant d'autresmédica­ments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de LIPUR chez lafemme enceinte. Les études sur l'animal ne sont pas suffisamment claires pourpermettre de tirer des conclusions sur la grossesse et le développement dufœtus (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. LIPURne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessitéévidente.

Il n'existe pas d'informations sur le passage du gemfibrozil dans le laitmaternel. LIPUR ne doit pas être administré en cas d'allaitement.

Des diminutions réversibles de la fertilité des mâles ont été observéesdans des études de toxicité sur la reproduction chez le rat (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Dans des cas isolés, des étourdissementset des troubles visuels ayant une influence sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines peuvent survenir.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont de type digestif et sontobservés chez approximativement 7 % des patients. En général, ces effetsindésirables ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence, en utilisant laconvention qui suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, <1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), en incluant les notificationsi­solées :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés. Les symptômes observés lors d'unsurdosage ont été des crampes abdominales, des augmentations anormales desenzymes hépatiques, des diarrhées, une augmentation du taux de CPK, desdouleurs musculaires et des articulations, des nausées et des vomissements. Lespatients ont complètement guéri. Un traitement symptomatique doit êtreinstauré en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipémiant/Fi­brates, code ATC :C10AB04.

Le gemfibrozil est un acide phénoxypentanoïque non halogéné. C'est unagent hypolipémiant qui régule les fractions lipidiques.

Le mécanisme d'action du gemfibrozil n'a pas été démontré de manièredéfinitive. Chez l'homme, le gemfibrozil stimule la lipolyse périphérique deslipoprotéines riches en triglycérides telles que les VLDL et les chylomicrons(par stimulation de la lipoprotéine lipase – LPL). Le gemfibrozil inhibeégalement la synthèse hépatique des VLDL. Le gemfibrozil augmente lessous-fractions HDL2 et HDL3 et les apolipoprotéines A-l et A-II.

Les études chez l'animal semblent indiquer que le gemfibrozil augmente lecatabolisme (turnover) et l'élimination du cholestérol par le foie.

Il a été démontré qu’un traitement par fibrates peut réduire lesévénements coronaires, cependant les fibrates n’ont pas montré dediminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondairedes maladies cardio-vasculaires.

Dans l'étude Helsinki Heart Study, étude contrôlée contre placebo menéechez 4 081 hommes âgés de 40 à 55 ans présentant une dyslipidémiepri­maire (avec essentiellement une élévation du cholestérol non HDLaccompagnée ou non d'hypertrigly­céridémie), mais sans antécédents decoronaropathie, le gemfibrozil, administré à raison de 600 mg deux fois parjour, a induit une réduction significative des taux plasmatiques detriglycérides totaux, de cholestérol total et de cholestérol LDL et uneaugmentation significative du cholestérol HDL. Le taux cumulé des critèrescardiaques (décès d'origine cardiaque et infarctus du myocarde non fatal)pendant un suivi de cinq ans a été de 27,3/1 000 dans le groupe gemfibrozil(56 su­jets) et de 41,4 /1 000 dans le groupe placebo (84 sujets), soit uneréduction du risque relatif de 34 % (intervalle de confiance à 95 % :8,2–52,6 ; p < 0,02) et une réduction du risque absolu de 1,4 % dans legroupe gemfibrozil, comparativement au placebo. Les réductions d'infarctus dumyocarde non fatals et de décès cardiaques ont été de 37 % et 26 %respectivement. Le nombre de décès toutes causes confondues n'a cependant pasété modifié (44 dans le groupe gemfibrozil et 43 dans le groupe placebo).Il y a eu une réduction de 68 % et 71 % respectivement des critèrescoronariens chez les patients diabétiques et chez ceux qui présentaient desmodifications sévères de la fraction lipidique.

L’étude VA-HIT est une étude réalisée en double aveugle, comparant legemfibrozil (1 200 mg par jour) à un placebo chez 2 531 hommes ayant desantécédents de maladie coronarienne, un taux de HDL-cholestérol inférieur à40 mg/dl (1,0 mmol/l) et un taux normal de LDL-cholestérol. Après un an detraitement, le taux moyen de HDL-cholestérol était 6 % plus élevé, et letaux moyen de triglycérides était de 31 % plus bas dans le groupe traité parle gemfibrozil par rapport au groupe recevant un placebo. Le critère principalincluant la survenue d’infarctus du myocarde non fatal ou de décèsd’origine cardiaque est survenu chez 17,3 % des patients traités par legemfibrozil et chez 21,7 % des patients recevant un placebo, (réduction de22 % du risque relatif ; IC à 95 % ; 7 à 35 % ; p = 0,006). Parmi lescritères secondaires, il a été observé chez les patients traités par legemfibrozil, une réduction du risque relatif de 25 % (IC à 95 % ; 6–47 %,p = 0,10) pour les accidents vasculaires cérébraux, de 24 % (IC à 95 % ;11–36 % ; p < 0,001) pour le critère combiné incluant les décèsd’origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidentsvascu­laires cérébraux confirmés, de 59% (IC à 95 % ; 33–75 % ; p <0,001) pour les accidents ischémiques transitoires, et de 65 % (IC à 95 % ;37–80 % ; p < 0,001) pour l’endartérectomie carotidienne.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le gemfibrozil est bien absorbé par le tubedigestif et sa biodisponibilité est proche de 100 %. Comme la présenced'aliments peut altérer légèrement sa biodisponibilité, le gemfibrozil doitêtre pris 30 minutes avant un repas. Le pic plasmatique est atteint en une àdeux heures. Une Cmax de l'ordre de 15 à 25 mg/l est observée aprèsadministration de deux doses quotidiennes de 600 mg.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 9 à 13 litres. Laliaison aux protéines plasmatiques du gemfibrozil et de son principalmétabolite est d'au moins 97 %.

Biotransformation Le gemfibrozil subit une oxydation d'un groupement méthylepour former successivement un hydroxyméthyle et un métabolite carboxyle (leprincipal métabolite). Ce métabolite du gemfibrozil possède une faibleactivité comparativement à son composé mère et sa demi-vie d'éliminationest d'environ 20 heures. La glucurono-conjugaison en gemfibrozil1-O-β-glucuronide est une autre voie d’élimination importante du gemfibrozilchez l’humain.

On ne connaît pas les enzymes impliquées dans le métabolisme dugemfibrozil. Le profil d'interaction du gemfibrozil et de ses métabolites estcomplexe (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). Des études in vitro et in vivo ontmontré que le gemfibrozil inhibe les isoenzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,CYP1A2, UGTA1, UGTA3 et OATP1B1. Le gemfibrozil 1-O-β-glucuronide inhibeégalement le CYP2C8 et le OATP1B1.

Le gemfibrozil est éliminé essentiellement par voie métabolique. Près de70 % de la dose humaine administrée sont excrétés dans l'urine,essen­tiellement sous forme conjuguée et de métabolites. Moins de 6 % de ladose sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine. On retrouve 6 % de ladose dans les fèces. La clairance totale du gemfibrozil est de l'ordre de100 à 160 ml/mn et sa demi-vie d'élimination est de 1,3 à 1,5 heure. Lapharmacocinétique est linéaire dans la fenêtre thérapeutique.

Il n'a pas été mené d'études pharmacocinétiques chez les insuffisantshé­patiques. Il existe des données limitées chez des sujets présentant uneinsuffisance rénale légère ou modérée et chez des insuffisants rénauxsévères non dialysés.

Des données limitées étayent l'administration de doses pouvant allerjusqu'à 1 200 mg par jour chez les patients présentant une insuffisancerénale légère à modérée qui ne reçoivent pas un autre hypolipémiant.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de deux ans sur le gemfibrozil, des cataractessous-capsulaires se sont développées chez 10 % (cataracte bilatérale) et6,3 % (cataracte unilatérale) des rats traités à dix fois la dosehumaine.

Dans une étude de carcinogénicité chez la souris à des posologiescorres­pondant à 0,1 et 0,7 fois l'exposition clinique (sur la base de l'ASC),il n'y a pas eu de différence significative dans l'incidence de tumeurscompara­tivement aux témoins. Dans une étude de carcinogénicité chez le ratà des doses correspondant à 0,2 et 1,3 fois l'exposition clinique (sur labase de l'ASC), l'incidence de nodules hépatiques bénins et de carcinomeshépa­tiques a été significativement plus élevée chez les mâles recevant unedose élevée, et l'incidence de carcinomes hépatiques a également augmentéchez les mâles traités par une dose faible, mais cette augmentation n'étaitpas statistiquement significative.

Les tumeurs hépatiques induites par le gemfibrozil et par les autresfibrates chez les petits rongeurs sont généralement considérées comme liéesà la prolifération extensive des peroxysomes chez ces espèces et donc, depertinence clinique mineure.

Chez le rat mâle, le gemfibrozil a également induit des tumeurs bénignesdes cellules de Leydig. La pertinence clinique de cette observation estminime.

Dans des études de toxicité de reproduction, l'administration degemfibrozil pendant dix semaines à des rats mâles, à des posologiescorres­pondant à deux fois environ la dose humaine (sur la base de la surfacecorporelle), a provoqué une baisse de la fertilité.

La fertilité a été restaurée après une période de sevrage de huitsemaines. Aucun effet tératogène du gemfibrozil n'a été observé chez le ratou le lapin. L'administration de doses représentant une fois et trois fois ladose humaine (sur la base de la surface corporelle) à des lapines pendantl'orga­nogenèse a induit une diminution dose-dépendante de la taille de laportée. L'administration de 0,6 et 2 fois la dose humaine (sur la base de lasurface corporelle) de gemfibrozil à des rates du 15ème jour de gestationjusqu'au sevrage a provoqué des diminutions dose-dépendantes du poids à lanaissance et l'absence de croissance des petits pendant l'allaitement. Unetoxicité maternelle a été observée dans les deux espèces et la pertinenceclinique de la diminution de la taille de la portée chez le lapin et du poidsdes petits chez le rat est incertaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, silicecolloïdale (anhydre), polysorbate 80 (E433), glycolate d'amidon sodique,stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, dioxide de titane (E171), talc, polydiméthylsi­loxane, polyéthylène glycol 6000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimé pelliculé :

450 mg : plaquettes (PVC/Aluminium) de 30, 60, 100 et 180 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 326 341 5 6 : 30 comprimés sous plaquette(s) (PVC/Aluminium)

· 34009 326 063 5 1 : 60 comprimés sous plaquette(s)(PVC/A­luminium).

· 34009 221 857 1 2 : 100 comprimés sous plaquette(s)(PVC/A­luminium).

· 34009 373 889 3 1 : 180 comprimés sous plaquette(s)(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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