LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LISINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lisinopril...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........20 mg

Sous forme de lisinopril dihydraté

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'unemonothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 20 mg de lisinopril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Fonction rénale normale

La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne à heurerégulière.

Insuffisance rénale

· Clairance de la créatinine entre 30 et 80 mL/min. : la posologieinitiale habituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne.

· Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique.

· Clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min ou créatininémie­supérieure à 250 µmol/l : contre-indication.

Sujet âgé

Il est recommandé d’initier le traitement à la posologie d’undemi-comprimé, dans le cas où il existerait une baisse physiologique de lafonction rénale (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· hypersensibilité au lisinopril ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1 ;

· antécédent d’œdème angioneurotique (œdème de Quincke) lié à laprise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et en cas d’œdèmeangione­urotique héréditaire ou idiopathique ;

· au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4.6) ;

· L’association de LISINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1) ;

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par lisinopril/hy­drochlorothia­zide ne doit pas être débutémoins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirégalement rubriques 4.4 et 4.5).

· hypersensibilité aux sulfamides ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 mL/min),

· encéphalopathie hépatique,

· anurie,

· insuffisance hépatique sévère,

Ce médicament est généralement déconseillé en cas :

· d’associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels depotassium, l’estramustine, le lithium et le sultopride (voirrubrique 4.5),

· de sténose bilatérale de l’artère rénale ou sur reinfonctionne­llement unique,

· d’hyperkaliémie,

· au cours du 1er trimestre de la grossesse et chez la femme quiallaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TOUX

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'uninhibiteur de l’enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite dutraitement peut être envisagée.

RISQUE DE NEUTROPENIE/AG­RANULOCYTOSE SUR TERRAIN IMMUNODEPRIME

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune neutropénie /agranulocytose/ thrombocytopénie et anémie et/ou unedépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés :

· à doses élevées,

· chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système(colla­génoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie),avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

En cas d’association médicamenteuse multiple, surveiller étroitement latolérance hématologique et rénale.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces évènements. Toutefois, si un inhibiteur del’enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, lerapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

LITHIUM

L’association d’IEC avec du lithium n’est généralement pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Hypersensibili­té/ANGIO-ŒDEME (ŒDEME DE QUINCKE)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, lisinopril inclus. Ceci peut seproduire à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le lisinoprildoit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparitionde l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution esten général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aientété utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 mL à 0,5 mL) doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés visant à assurer la liberté des voies aériennesdoivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir aussi larubrique 4.3).

Il a été observé un taux plus élevé de survenue d’angio-œdème chezles patients de population noire traités par IEC comparativement aux autrespopulations de patients.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose delisinopril/hy­drochlorothia­zide. Le traitement parlisinopril/hy­drochlorothia­zide ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC

HEMODIALYSE

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

GROSSESSE

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

DOUBLE BLOCAGE DU SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE-ALDOSTERONE (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administrationdu diurétique doit être immédiatement interrompue. Dans de très rares cas,les IEC ont été associés à un syndrome qui débute par un ictèrecholestatique ou une hépatite, et évolue vers une nécrose fulminante et(parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. Les patientstraités par l’association lisinopril/hy­drochlorothia­zide développant unictère ou présentant une élévation marquée des enzymes hépatiques doiventimmédi­atement interrompre le traitement par lisinopril/ hydrochlorothiazide etbénéficier d’un suivi médical approprié.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitementest indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

CANCER DE LA PEAU NON MELANOME

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

ÉPANCHEMENT CHOROÏDIEN, MYOPIE AIGUË ET GLAUCOME AIGU SECONDAIREA ANGLE FERME

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes incluent une apparition soudaine de la diminution del’acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent en général dansles heures ou les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aiguà angle fermé non traité peut conduire à la perte de la vision permanente.Le traitement principal consiste à arrêter aussi rapidement que possible laprise du médicament. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut êtrenécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure desantécédents d’allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.

TOXICITE RESPIRATOIRE AIGUË

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, LISINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA doit être retiré et untraitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

ENFANT

L'efficacité et la tolérance du lisinopril chez l'enfant n’ayant pasété établies, son utilisation chez l’enfant est déconseillée.

RISQUE D'HYPOTENSION ARTÉRIELLE ET/OU D'INSUFFISANCE RÉNALE (EN CASD'INSUFFISANCE CARDIAQUE, DE DÉPLÉTION HYDROSODÉE, ETC…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseoedémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Un risque similaire existe chez les patients ayant une cardiopathieis­chémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, chez lesquels unediminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctusdu myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreprogressive (voir rubrique 4.2).

Chez les patients à risque majoré d’hypotension symptomatique, la mise enroute du traitement et l’adaptation posologique doivent être effectuées soussurveillance médicale attentive.

Comme avec les autres vasodilatateurs, le lisinopril doit être administréavec précaution chez les patients avec une sténose de l’aorte ou unemyocardiopathie hypertrophique.

SUJET AGE

Chez le sujet âgé, il peut être nécessaire d’utiliser une posologieplus faible (voir rubrique 4.2), dans le

cas où il existe une baisse physiologique de la clairance de la créatinine,mesurée avant la mise en route du traitement (voir rubrique 4.4). La posologieest ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiorien cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenuebrutale.

INSUFFISANCE RENALE

En cas d'insuffisance rénale (définie par une clairance de la créatinineinfé­rieure ou égale à 80 mL/min), le traitement est initié par uneposologie initiale faible, puis celle-ci est éventuellement ajustée enfonction de la réponse thérapeutique.

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, lapratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et dela créatinine (voir rubrique 4.2).

SUJET AYANT UNE ATHEROSCLEROSE CONNUE

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

DIABETE

Chez les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ouinsuline, un contrôle glycémique étroit doit être effectué au cours du 1ermois de traitement par IEC (voir rubrique 4.5).

HYPERTENSION RENOVASCULAIRE

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est paspossible.

Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée,certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle,ré­versible à l'arrêt du traitement.

AUTRES POPULATIONS A RISQUE

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV), ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

STENOSE MITRALE OU AORTIQUE/CARDI­OMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE

Comme avec tous les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l’enzyme deconversion doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant uneobstruction à l’éjection du ventricule gauche ou présentant une sténose dela valve mitrale.

REACTIONS ANAPHYLACTOIDES LORS DE DESENSIBILISATION PAR DES PIQURESD’HYME­NOPTERES

Des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venind’hyménoptère ont rarement présenté des réactions anaphylactoïdes­potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtantprovi­soirement le traitement par IEC avant chaque désensibilisation. Cependant,celles-ci sont réapparues lors de la reprise par inadvertance dutraitement.

REACTIONS ANAPHYLACTOÏDES LORS D’APHERESES DES LDL

Des réactions anaphylactoïdes menaçant le pronostic vital peuventégalement survenir lors d’aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfatede dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompanttran­sitoirement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

ANEMIE

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

INTERVENTION CHIRURGICALE

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l’enzyme deconversion sont à l'origine d'une hypotension.

L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est doncrecommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzymede conversion à durée d'action longue, comme le lisinopril. En cas de survenued'une hypotension considérée en lien avec ce mécanisme d’action, celle-cipeut être corrigée par expansion volémique.

KALIÉMIE

Une hyperkaliémie peut survenir pendant un traitement avec un inhibiteur del’ECA. Les patients présentant un risque de développer une hyperkaliémie­comprennent les patients insuffisants rénaux, les patients diabétiques, lespatients atteints d’hypoaldosté­ronisme.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, oules patients prenant d’autres substances actives associées à desaugmentations de la kaliémie (par exemple de l’héparine, du triméthoprimeou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sul­faméthoxazole) et enparticulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Lesdiurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs del’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patientsrecevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées (voir rubrique 4.5).

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

EQUILIBRE HYDRO-ÉLECTROLYTIQUE

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite.

Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, auxconséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant êtreinitialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable etdoit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentéespar les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques (voir rubriques4.8 et 4­.9).

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (<3,5 mmol/L) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les patients présentant un espace QT long à l’ECG sont également àrisque, que l’origine en soit congénitale ou médicamenteuse. L'hypokaliémie(de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenuede troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes,poten­tiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

· Magnésémie

Il a été montré que les diurétiques thiazidiques augmententl’ex­crétion urinaire du magnésium, ce qui peut entraîner unehypomagnésémie.

· Calcémie

o Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie.

o Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue.

o Interrompre le traitement avant d'explorer la fonctionparat­hyroïdienne.

GLYCEMIE

L'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés estmodeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doitêtre systématique. Un traitement par thiazidiques peut perturber la toléranceau glucose. Un ajustement posologique des médicaments antidiabétiques, ycompris de l’insuline, peut être nécessaire.

ACIDE URIQUE

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduitl'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, latendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptéeen fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique. Le lisinopril peutnéanmoins augmenter l’élimination urinaire d’acide urique et ainsiatténuer l’effet hyperuricémiant de l’hydrochlorot­hiazide.

EFFETS METABOLIQUES ET ENDOCRINIENS

Des augmentations de la cholestérolémie et de la triglycéridémie peuventêtre liées à un traitement par diurétiques thiazidiques

FONCTION RENALE ET DIURETIQUES

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par lecalcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie). Chezle sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit êtreréajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon laformule de Cockroft, par exemple :

*CLcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

avec :

o l'âge exprimé en années,

o le poids en kg

o la créatininémie en micromoles/litres.

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire peut aggraver uneinsuffisance rénale préexistante.

SPORTIFS

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

INSUFFISANCE RÉNALE FONCTIONNELLE

Chez certains hypertendus sans lésion rénale préexistante et dont le bilanbiologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitementsera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avecun seul des constituants.

TRAITEMENT DIURETIQUE ANTERIEUR

Le traitement diurétique doit être interrompu 2 à 3 jours avantl’instauration du traitement par associationli­sinopril/hydrochlo­rothiazide. Si cela n’est pas possible, le traitementdoit commencer avec le lisinopril en monothérapie à une dose de 5 mg.

TRANSPLANTATION RENALE

Le médicament ne doit pas être utilisé puisqu’aucune expérience n’estdisponible chez les patients ayant récemment bénéficié d’unetransplan­tation rénale.

HYPOTENSION ET DÉSÉQUILIBRE HYDRO-ÉLECTROLYTIQUE

Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou devomissements, seront systématiquement recherchés.

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuéechez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitedu traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

KALIÉMIE

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétiquehypo­kaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l’enzyme deconversion, les inhibiteurs de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées),la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d’une hyperkaliémie peut dépendre de l’existence defacteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d’association des médicaments suscités.

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substitutsde sel contenant du potassium

Sauf pour l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsiqu'en cas d'hypokaliémie. Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lorsd'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pasassocier d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l’enzyme de conversion, saufen cas d'hypokaliémie.

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parlisinopril/hy­drochlorothia­zide. Les diurétiques épargneurs de potassium(p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les supplémentspo­tassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraînerdes augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également defaire preuve de prudence lors de l’administration delisinopril/hy­drochlorothia­zide avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du lisinopril/hy­drochlorothia­zide avec les médicamentssus­mentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante estindiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’unesurveillance fréquente de la kaliémie.

Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d’œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (améliorationde la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction desbesoins en insuline ou en sulfamides hypoglycémiants).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie du traitement parun inhibiteur de l’enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut:

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

Eplerenone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d’IEC.

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d’éjection <35 % et préalablement traitée parl’association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse : risqued’hyper­kaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

Sels d'or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction nitritoïdeà l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à typede flush, hypotension, éventuellement collapsus).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l’enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d’inhibiteur del’enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l’insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques,com­mencer par une dose très faible d’inhibiteur de l’enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’inhibiteur de l’enzyme deconversion.

Antagonistes des récepteurs de l’Angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru dedégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, etmajoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.

Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-oedèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

Or

Avec les sels d'or administrés par voie IV: risque de réaction«nitri­toïde» à l’introduction de l’IEC, (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

Autres hyperkaliémants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, lesdiurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées),la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs derisque associés.

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire l’effet antihypertense­urdes IEC.

Allopurinol

La prise concomitante d’IEC et d’alopurinol augmente le risqued’altération de la fonction rénale et peut entraîner une augmentation durisque de leucopénie.

Cytostatiques, immunosuppresseurs, procaïnamide

La prise concomitante d’IEC peut entraîner une augmentation du risque deleucopénie (voir rubrique 4.4).

Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).

Médicaments donnant des torsades de pointe (sauf sultopride) :antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ;antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ;certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazi­ne,thioridazi­ne, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride),buty­rophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ;autres médicaments tels que : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycineIV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine,vin­camine IV, …

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants.

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance de lakaliémie, clinique, électrolytique et éventuellemen­téléctrocardi­ographique.

Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

Carbamazépine

Risque d’hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

Antagonistes des récepteurs de l’Angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement parun antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste del'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.

Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie. Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECGet, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l'absence de déplétionhydro­sodée. Egalement, risque d’hyperuricémie et de complications comme lagoutte.

Autres médicaments hyponatrémiants

Majoration du risque d’hyponatrémie.

Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l’excrétion rénale du lithium).

Si l’usage d’un IEC ou d’un diurétique est indispensable, surveillancestricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2, acideacétylsa­licylique (aspirine) à forte dose (≥ 3 g/j)

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé,déshydraté sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée) pardiminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces, due aux AINS). Ces effets sont généralement réversibles.Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥1g parprise et/ou ≥3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥500mg par prise et/ou <3g par jour) :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertense­ur.Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

Amifostine

Majoration de l’effet antihypertenseur.

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques, agents anesthésiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone­employée comme traitement substitutif dans la maladie d’Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

Alpha-bloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LIE AU LISINOPRIL

L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mèretraitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

LIE A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu dumécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, sonutilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse peut diminuerla perfusion fœto placentaire et entrainer des effets fœtaux et néonatauxtels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et unethrombopénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdèmegestati­onnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n’est possible.

LIE AU LISINOPRIL

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation deLISINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable aucours de l’allaitement, LISINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA20 mg/12,5 mg, comprimé sécable est déconseillé. Il est préférabled’u­tiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établipendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

LIE A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation deLISINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécabledurant l’allaitement n’est pas recommandée. SiLISINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable estutilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être lesplus faibles possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme tous les autres antihypertenseurs, l’association­lisinopril/hy­drochlorothia­zide peut avoir un effet léger à modéré surl’aptitude à conduire ou à utiliser des machines, notamment au début dutraitement, en cas de modification de la posologie ou d’association àl’alcool. Ces effets dépendent néanmoins de la sensibilitéin­dividuelle.

Les patients amenés à conduire des véhicules ou à utiliser des machinesdoivent être attentifs à la survenue possible de vertiges ou de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitementpar lisinopril/hy­drochlorothia­zide et sont classés en fonction de leurfréquence. Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peufréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); très rare(<1/10000); inconnu (ne pouvant être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sont une toux, desétourdissements, une hypotension et des céphalées qui peuvent apparaîtrechez 1 à 10 % des patients traités. Les effets indésirables observés aucours des études cliniques étaient habituellement légers et transitoires etne nécessitaient pas l’arrêt du traitement dans la plupart des cas.

Lisinopril :

Dans de très rares cas, l’hépatite qui était apparue comme effetindésirable chez certains patients avait évolué vers une insuffisancehé­patique. Les patients qui présentent un ictère ou une élévation marquéedes enzymes hépatiques au cours d’un traitement par l’association­lisinopril/hy­drochlorothia­zide doivent arrêter le traitement etbénéficier d’un suivi médical approprié.

Il a été rapporté un syndrome pouvant inclure un ou plusieurs dessymptômes suivants : fièvre, vascularite, myalgie, arthralgie/ar­thrite,présen­ce d'anticorps antinucléaires (AAN), accélération de la vitesse desédimentation (VS), éosinophilie et leucocytose, éruption cutanée, rougeurcutanée, manifestations de photosensibili­sation ou autres anomaliesderma­tologiques.

Hydrochlorothiazide :

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les événements les plus probables, en cas de surdosage, sont l'hypotension,le choc circulatoire, les perturbations électrolytiques, l’insuffisance­rénale, l’hyperventilation, la tachycardie, les palpitations, la bradycardie,les vertiges, l'anxiété et la toux. Le patient doit être étroitementsur­veillé.

Le traitement sera fonction de la nature et de la sévérité des symptômes,il pourra comprendre toute mesure visant à empêcher l’absorption digestivedu produit et à en accélérer l’élimination.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le lisinopril est de surcroît dialysable.

L’utilisation de membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) doitêtre évitée (voir rubrique 4.4).

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Une augmentation de ladiurèse, une perte de connaissance (incluant coma), des convulsions, uneparésie, des arythmies cardiaques et une insuffisance rénale. Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie, allantjusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation. La correction d’une hyponatrémie doit êtreréalisée très progressivement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DEL'ANGIOTENSINE ET DIURETIQUE

Code ATC : C09BA03

MECANISME DE L'ACTION PHARMACOLOGIQUE

Le lisinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du lisinopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

CARACTERISTIQUES DE L'ACTIVITÉ ANTIHYPERTENSIVE

Le lisinopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive, après une prise unique, se manifeste dès lapremière heure, est maximale au bout de 6 heures et se maintient au moinspendant 24 heures, sans modification du rythme circadien de la pressionartérielle.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures se situe auxenvirons de 80%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Les IEC peuvent avoir une activité antihypertensive moins marquée chez lespatients hypertendus des populations noires que chez ceux des autrespopulations. Cette différence disparait lorsqu’un diurétique estassocié.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Ilaugmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindredegré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte ladiurèse et exerçant une action antihypertensive.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

Il existe un plateau de l'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiquesau-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenterles doses.

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de lisinopril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul.

L'administration de lisinopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

DOUBLE BLOCAGE

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

CANCER DE LA PEAU NON MELANOME

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le lisinopril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente 25 % de la dose administrée, mais ilexiste une grande variabilité inter-individuelle. L'absorption n'est pasinfluencée par la prise d'aliments.

Le pic de concentrations plasmatiques du lisinopril est atteint entre la6ème et la 8ème heure après la prise orale (à la phase aiguë del’infarctus du myocarde, ce temps est légèrement plus tardif).

Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques (excepté à l'enzymede conversion).

Après administration répétée de lisinopril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours en moyenne. La demi-vieeffective d'accumulation du lisinopril est de 12 heures.

Le lisinopril est éliminé dans les urines sous forme inchangée.

Chez l'insuffisant rénal, la clairance rénale du lisinopril estproportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentration­splasmatiques de lisinopril sont significativement plus élevées chez lespatients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à70 mL/min.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varieentre 1.5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre: elle est compriseentre 6 et 25 heures.

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlo­rothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon prégélatinisé, amidon de maïs, hydrogénophosphate de calciumanhydre, mannitol, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 ou 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 366 816 4 4 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 387 627 6 1: 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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