LISVY 60 microgrammes/24 heures + 13 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LISVY 60 microgrammes/24 heures + 13 microgrammes/24 heures, dispositiftran­sdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gestodène………………­………………………………………………………………­…………………………..2­.10 mg

Ethinylestradi­ol…………………………………………………………­……………………………………………­.550 µg

Pour un dispositif transdermique de 11 cm2

Chaque dispositif transdermique libère 60 microgrammes de gestodène par24 heures et 13 microgrammes d’éthinylestradiol (équivalent à des dosesorales de 20 microgrammes) par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique

Dispositif transdermique fin, de type matriciel, composé de cinqcouches.

Le dispositif transdermique est rond, transparent et mesure 11 cm². Sur laface adhésive, le dispositif transdermique est recouvert d’un film protecteurtran­sparent brillant de forme carrée en deux parties.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception hormonale féminine.

LISVY est indiqué chez la femme en âge de procréer. La sécurité etl’efficacité ont été établies chez les femmes âgées de 18 à45 ans.

La décision de prescrire LISVY doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, en particulier les facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du rapport entre le risque de TEVassocié à LISVY et celui associé aux autres contraceptifs hormonaux combinés(CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

LISVY est utilisé sur un cycle de 28 jours (4 semaines).

Pendant trois semaines consécutives (21 jours), un nouveau dispositiftran­sdermique est appliqué chaque semaine et le dispositif usagé est retiré.Durant la quatrième semaine, aucun dispositif transdermique n’est appliqué.Une hémorragie de privation est attendue à cette période. Une semaine aprèsle retrait du dernier dispositif transdermique, un nouveau cycle de 4 semainesdémarre avec l’application d’un nouveau dispositif transdermique (le mêmejour de la semaine qu’auparavant, le «Jour de Changement de Dispositif»),que l’hémorragie de privation soit terminée ou non. Voir «Troubles ducycle» en rubrique 4.4 dans le cas où l’hémorragie de privation nesurvient pas. Pour connaître le schéma exact d’application/re­trait dudispositif transdermique, voir «Jour de Changement de Dispositif» à larubrique «Comment utiliser LISVY».

Quand commencer LISVY pour la première fois

Ø Si aucun contraceptif hormonal n’était utilisé au cours du cycleprécédent (pendant le mois précédent)

Le dispositif transdermique doit être appliqué le premier jour du cycle (lepremier jour des règles). Il est possible de commencer entre le 2ème et le5ème jour, mais pendant le premier cycle une méthode de contraception­mécanique doit être utilisée pendant les 7 jours du port du premierdispositif transdermique.

Ø En relais d’un contraceptif hormonal combiné (contraceptif oralcombiné (COC), anneau vaginal ou autre dispositif transdermique)

Le dispositif transdermique doit être appliqué de préférence le lendemainde la prise du dernier comprimé actif du COC ou, au plus tard, le jour qui suitla période habituelle d’arrêt des comprimés, ou le jour suivant la prise dudernier comprimé placebo du précédent COC.

En cas de relais d’un anneau vaginal ou d’un autre dispositiftran­sdermique, la femme doit appliquer le dispositif transdermique depréférence le jour du retrait du dernier anneau ou dispositif transdermiqued’un cycle, mais au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

Ø En relais d’une contraception progestative seule (pilule progestativeseule, forme injectable, implant) ou d’un système intra-utérin (SIU)contenant un progestatif

Le relais peut se faire à tout moment s’il s’agit d’une piluleminidosée (le jour du retrait s’il s’agit d’un implant ou d’un SIU ; lejour prévu pour l’injection suivante s’il s’agit d’une formeinjectable). Dans tous les cas, il doit être recommandé aux femmesd’utiliser une méthode de contraception mécanique supplémentaire pendantles 7 jours du port du premier dispositif transdermique.

Ø Après une interruption de grossesse du premier trimestre

Dans ce cas, il est possible de commencer une contraception immédiatement.Il n’est pas nécessaire d’utiliser une méthode de contraception­supplémentaire.

Ø Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre

Il doit être conseillé aux femmes de commencer entre le jour 21 et le jour28 après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre. En cas de démarrage plus tardif, il doit être conseillé aux femmesd’utiliser une méthode de contraception mécanique supplémentaire pendantles 7 jours du port du premier dispositif transdermique. Cependant, si unrapport sexuel a déjà eu lieu, il convient d’exclure une grossesse oud’attendre le retour des règles avant de commencer LISVY.

En cas d’allaitement, voir rubrique 4.6.

Comment utiliser LISVY

LISVY est utilisé sur un cycle de 28 jours (4 semaines), c-à-d. undispositif transdermique par semaine pendant 3 semaines, suivies d’unintervalle de 7 jours sans dispositif. Un seul dispositif transdermique doitêtre utilisé à la fois. Chaque nouveau cycle démarre immédiatement aprèsl’intervalle sans dispositif transdermique, que l’hémorragie de privationsoit terminée ou non.

Ø Jour de Changement de Dispositif

Chaque nouveau dispositif transdermique doit être appliqué le même jour dela semaine. Ce jour s’appelle le «Jour de Changement de Dispositif». Parexemple, si le premier dispositif transdermique est appliqué un dimanche, tousles dispositifs par la suite doivent être appliqués un dimanche. Un seuldispositif transdermique doit être utilisé à la fois.

1erdispositif Jour 1 : application du 1er dispositif (pour les femmes quidébutent LISVY pour la première fois, voir «Quand commencer LISVY pour lapremière fois»)

2èmedispositif Jour 8 : retrait du 1er dispositif et application immédiatedu 2éme dispositif

3èmedispositif Jour 15 : retrait du 2éme dispositif et applicationim­médiate du 3éme dispositif

Aucun dispositif Jour 22 : retrait du 3émedispositif (aucun dispositif lesjours 22 à 28)

Le dispositif transdermique est toujours retiré le même jour de la semaine(«Jour de Changement de Dispositif»). Le changement de dispositiftran­sdermique peut avoir lieu à tout moment au cours du Le dispositiftran­sdermique est toujours retiré le même jour de la semaine («Jour deChangement de Dispositif»). Le changement de dispositif transdermique peutavoir lieu à tout moment au cours du «Jour de Changement». Les cyclessuivants débutent le même «Jour de Changement», après l’intervalle de7 jours sans dispositif transdermique (jours 22 à 28).

Ø Jours Sans Dispositif Transdermique

Aucun dispositif transdermique n’est porté du jour 22 (après le retraitdu 3ème dispositif) jusqu’au jour 28 (soit pendant la «Semaine 4»).

L’intervalle sans dispositif transdermique entre les cycles ne doit enaucun cas dépasser 7 jours.

Si l’intervalle sans dispositif transdermique dépasse les 7 jours, IL ESTPOSSIBLE QUE LA FEMME NE SOIT PAS PROTÉGÉE CONTRE LE RISQUE DE GROSSESSE. Ilconvient de commencer un nouveau cycle en appliquant un nouveau dispositiftran­sdermique dès que le retard de démarrage du nouveau cycle est constaté etune méthode contraceptive supplémentaire, comme un préservatif, un diaphragmeou des spermicides, doit être associée pendant les 7 premiers jours dunouveau cycle. Comme avec les COC, au-delà de l’intervalle recommandé sanscontraceptif, le risque d’ovulation augmente chaque jour.

Si un rapport sexuel a eu lieu au cours d’un tel intervalle prolongé sansdispositif transdermique, la possibilité d’une grossesse doit être prise encompte.

Voir également «Que faire en cas de dispositifs transdermiques décollés,oubliés ou non remplacés».

Mode d’administration

Voie d’administration : utilisation transdermique.

Où appliquer le dispositif transdermique

Le dispositif transdermique ne doit être appliqué que sur l’un des sitesd’application suivants (voir schéma ci-dessous) : abdomen, fesses, faceextérieure de la partie supérieure du bras.

Les endroits où le dispositif transdermique pourrait subir une friction (p.ex. taille élastique d’un vêtement) doivent être évités.

Le dispositif transdermique doit être appliqué sur une peau propre, sèche,intacte, saine et, de préférence, sans pilosité.

LISVY ne doit pas être appliqué sur une peau grasse, rouge, irritée,entaillée ou présentant la moindre lésion.

Les dispositifs transdermiques ne doivent pas être appliqués surles seins.

Afin d’éviter toute interférence avec les propriétés adhésives deLISVY, il convient de ne pas appliquerde maquillage, de crème, de lotion, depoudre ou d’autres produits à usage local sur la zone cutanée où LISVY estou sera placé.

Il convient de varier l’endroit où le dispositif transdermique estappliqué. Ceci peut se faire en choisissant des endroits différents au mêmesite d’application. Par exemple, la femme peut alterner entre le côté droitet le côté gauche de l’abdomen, entre la fesse gauche et la fesse droite ouentre la partie supérieure du bras gauche et du bras droit.

La femme peut également utiliser un site d’application différent chaquesemaine (par exemple, une semaine la face extérieur du bras et, la semainesuivante, l’abdomen).

La femme doit contrôler visuellement le dispositif transdermique chaque jourpour garantir le maintien d’une adhérence correcte.

Veuillez noter :

Un seul dispositif transdermique doit être utilisé à la fois.

Si le dispositif transdermiqueest appliqué correctement, la femme peutprendre un bain ou une

douche comme d’habitude.

Le dispositif transdermique transparent est protégé contre les UV / lalumière du soleil. Par conséquent, il peut être exposé au soleil et nenécessite pas d’être recouvert par un vêtement.

En cas d’irritation cutanée

Si l’utilisation du dispositif transdermique entraîne une irritationgênante au site d’application, il doit être retiré et un nouveau dispositiftran­sdermique doit être placé à un endroit différent. Ce dispositif doitrester en place jusqu’au prochain «Jour de Changement deDispositif» pré­vu.

Comment préparer le dispositif transdermique avant l’application

LISVY est présenté dans une boîte contenant : une notice ainsi que 3,9 ou 18 sachets scellés, chacun contenant un dispositiftran­sdermique LIS­VY.

Le dispositif transdermique est rond et transparent.

Sur la face collante, le dispositif transdermique est recouvert d’un filmprotecteur transparent brillant de forme carrée en deux parties. Ce filmprotège la face collante, qui contient les composants actifs du dispositiftran­sdermique. Il garantit également que la face collante conservera sespropriétés adhésives jusqu’à l’application.

Sur la face opposée, le dispositif transdermique est recouvert d’unefeuille protectrice carrée de couleur blanc laiteux qui empêche le dispositiftran­sdermique de coller au sachet.

La femme doit déchirer le bord supérieur du sachet avec ses doigts. Lesperforations permettent de guider le déchirement.

La femme ne doit pas utiliser de ciseaux, ni couper, détériorer ou altérerle dispositif transdermique de quelque manière que ce soit, car cela pourraitréduire l’effet contraceptif.

Le dispositif transdermique contraceptif rond est placé entre un filmprotecteur transparent brillant de forme carrée en deux parties et une feuilleprotectrice carrée de couleur blanc laiteux. Il est important de retirer ledispositif transdermique du sachet en même temps que le film protecteurtran­sparent et la feuille protectrice blanc laiteux. Le sachet ne doit pas êtrejeté. Il doit être conservé pour l’élimination du dispositif transdermiqueaprès son utilisation.

Le dispositif transdermique doit être appliqué immédiatement aprèsl’ouverture du sachet, de la manière suivante :

Premièrement, la femme doit retirer de la face supérieure du dispositiftran­sdermique la feuille protectrice carrée de couleur blanc laiteux en un seulmorceau.

Après avoir retiré la feuille protectrice carrée de couleur blanc laiteux,qui empêche le dispositif transdermique de coller au sachet, celle-ci doitêtre jetée.

Ensuite, la femme doit retirer l’une des deux parties du film protecteurtran­sparent brillant de forme carrée qui recouvre la face inférieure(co­llante) du dispositif transdermique rond transparent. (La face collantecontient les substances actives.) La femme doit éviter de toucher la surfacecollante du dispositif transdermique afin de préserver ses propriétésadhé­sives.

En tenant le dispositif transdermique par le bord encore recouvert de ladeuxième partie du film protecteur, la femme doit positionner le dispositiftran­sdermique sur la peau à l’endroit où il sera porté.

Lorsque la moitié du dispositif transdermique est collée sur le sited’application, la deuxième partie du film protecteur doit être retirée.

La femme doit appuyer fermement sur le dispositif transdermique avec la paumede sa main pendant 30 secondes et s’assurer que les bordsadhèrent bien.

Notez :Le sachet ne doit pas être jeté car il sera nécessaire pouréliminer le dispositif transdermique après son utilisation.

Élimination des dispositifs transdermiques

Voir rubrique 6.6.

Que faire en cas de dispositifs transdermiques décollés, oubliés ou nonremplacés

La conduite à tenir en cas de non-respect des conseils d’application dudispositif transdermique repose sur la règle suivante :

Au moins 7 jours consécutifs d’utilisation d’un dispositiftran­sdermique correctement appliqué sont nécessaires pour obtenir unesuppression adéquate de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien, base del’efficacité contraceptive.

· Si un dispositif transdermique est partiellement ou entièrementdé­collé :

– pendant moins d’un jour (jusqu’à 24 heures)

Ce dispositif transdermique doit être appliqué à nouveau au même endroitou remplacé immédiatement par un nouveau dispositif transdermique. Aucunecontraception supplémentaire n’est nécessaire. Le «Jour de Changement deDispositif» habituel de la femme reste inchangé.

– pendant plus d’un jour (24 heures ou plus),

ou si la femme ne sait pas depuis quand le dispositif transdermique estdécollé :

IL EST POSSIBLE QU’ELLE NE SOIT PAS PROTÉGÉE CONTRE LE RISQUE DEGROSSESSE. Elle doit interrompre le cycle de contraception en cours et entamerun nouveau cycle immédiatement en appliquant un nouveau dispositiftran­sdermique. Il y a désormais un nouveau «Jour 1» et un nouveau «Jour deChangement de Dispositif». Une contraception supplémentaire, comme unpréservatif, un diaphragme ou des spermicides, doit être utilisée pendant lapremière semaine du nouveau cycle.

Un dispositif transdermique ne doit pas être appliqué à nouveau s’iln’est plus collant, s’il s’est collé à lui-même ou à une autresurface, si une autre matière s’est collé à lui ou si, auparavant, ils’est décollé partiellement ou entièrement. Si un dispositif transdermiquene peut pas être appliqué à nouveau, un nouveau dispositif transdermique doitêtre appliqué immédiatement. Aucun adhésif ou bandage supplémentaire nedoit être utilisé pour maintenir le dispositif transdermique LISVYen place.

· Si la femme oublie de changer son dispositif transdermique

– au début du cycle d’utilisation du d

ispositif transdermique (Semaine1 / Jour 1) :

IL EST POSSIBLE QU’ELLE NE SOIT PAS PROTÉGÉE CONTRE LE RISQUE DEGROSSESSE. Elle doit appliquer le premier dispositif transdermique du nouveaucycle dès que l’oubli est constaté. Il y a désormais un nouveau « Jour deChangement de Dispositif » et un nouveau «Jour 1». Une contraception­supplémentaire, comme un préservatif, un diaphragme ou des spermicides, doitêtre utilisée pendant les 7 premiers jours du nouveau cycle.

– au milieu du cycle d’utilisation du dispositif transdermique (Semaine2/Jour 8 ou Semaine 3/Jour 15) :

o pendant un ou deux jours (jusqu’à 48 heures),

elle doit appliquer immédiatement un nouveau dispositif transdermique. Ledispositif suivant doit être appliqué le «Jour de Changement de Dispositif»ha­bituel. Aucune contraception supplémentaire n’est nécessaire.

o pendant plus de deux jours (48 heures ou plus),

IL EST POSSIBLE QU’ELLE NE SOIT PAS PROTÉGÉE CONTRE LE RISQUE DEGROSSESSE. Elle doit interrompre le cycle de contraception en cours et entamerimmédi­atement un nouveau cycle de 4 semaines en appliquant un nouveaudispositif transdermique. Il y a désormais un nouveau «Jour de Changement deDispositif» et un nouveau «Jour 1». Une contraception supplémentaire, commeun préservatif, un diaphragme ou des spermicides, doit être utilisée pendantune semaine.

– à la fin du cycle d’utilisation du dispositif transdermique (Semaine4/Jour 22) :

Si la femme oublie de retirer le dispositif transdermique au Jour 22, elledoit le retirer dès que l’oubli est constaté (au plus tard le Jour 28).Ensuite, le prochain cycle doit être entamé avec un nouveau dispositiftran­sdermique (le lendemain du Jour 28, c’est-à-dire le «Jour de Changementde Dispositif» habituel), jamais plus tard. Aucune contraception­supplémentaire n’est nécessaire.

Conséquences de dispositifs transdermiques décollés, oubliés ou nonremplacés et conduite à tenir

L’ordonnance pour la prochaine boîte doit être délivrée à temps,c-à-d.avant l’utilisation du dernier dispositif transdermique de la boîteafin d’éviter que la femme ne soit à court de dispositifs.

Modification du « Jour de Changement de Dispositif »

Si la femme souhaite modifier son «Jour de Changement de Dispositif», elledoit terminer le cycle en cours, en retirant le troisième dispositiftran­sdermique à la date correcte. Au cours de la semaine sans dispositiftran­sdermique, elle peut choisir un «Jour de Changement de Dispositif» plustôt en appliquant un nouveau dispositif transdermique le jour souhaité. Enaucun cas, l’intervalle sans dispositif transdermique ne doit dépasser7 jours consécutifs.

Populations particulières

Sexe

LISVY est indiqué uniquement chez la femme.

Femmes ménopausées

LISVY n’est pas indiqué chez la femme ménopausée.

Indice de masse corporelle

Les données sur l'efficacité contraceptive chez les femmes ayant un indicede masse corporelle ≥ 30 kg/m2 sont limitées.

Insuffisance rénale

LISVY n’a pas été étudié chez la femme présentant une insuffisancerénale. Aucun risque accru n’est attendu chez la femme présentant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

LISVY n’a pas été étudié chez la femme présentant une insuffisancehé­patique. LISVY est contre-indiqué chez la femme avec présence ouantécédent d’affection hépatique sévère en l’absence de normalisationdes tests fonctionnels hépatiques. Voir également la rubrique 4.3.

Différences ethniques

La pharmacocinétique de l’éthinylestradiol, associé à un autreprogestatif, a été étudiée chez les femmes caucasiennes, chinoises etjaponaises, et aucune différence cliniquement significative n’a étéobservée.

La pharmacocinétique de LISVY n’a pas été spécifiquement étudiée chezles femmes de différents groupes ethniques. Aucun polymorphisme enzymatiquen’est connu pouvant contribuer dans une large mesure au métabolisme dugestodène. Les données disponibles chez les femmes caucasiennes, noires ethispaniques n’indiquent aucune différence quant à la pharmacocinétique deLISVY entre les différents groupes ethniques. Les données chez les femmesasiatiques sont très limitées.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez lesadolescentes âgées de moins de 18 ans. L’utilisation de LISVY chez lesenfants et les adolescentes prépubères n’est pas pertinente.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes. En cas de survenue pour la première fois del’une de ces pathologies lors de l’utilisation de LISVY, le dispositif doitêtre retiré immédiatement.

• Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Thrombo-embolie veineuse –présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents deTEV (ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ouembolie pulmonaire [EP])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la TEV, telle qu’unerésistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteurV de Leiden), un déficit en antithrombine-III, un déficit en protéine C ouun déficit en protéine S

Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4)

Risque élevé de TEV dû à la présence de multiples facteurs de risques(voir rubrique 4.4)

• Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle ( ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(ex. angine de poitrine)

Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la TEA, telle qu’unehyperho­mocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides(an­ticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)

Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux

Risque élevé de TEA dû à la présence de multiples facteurs de risque(voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque sévère tel que :

– diabètes avec symptômes vasculaires

– hypertension artérielle sévère

– dyslipoprotéinémie sévère

• Affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatiquesévère en l’absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques

• Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne

• Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (par exemple,tumeurs des organes génitaux ou seins)

• Saignements vaginaux d’origine non identifiée

• Hypersensibilité à l’une des substances actives ou l’un desexcipients listés en rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par LISVY doit êtrediscutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de LISVY doit êtrediscutée entre le médecin et la patiente.

Ø Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. On ignore encore à quel niveau sesitue le risque associé à LISVY par rapport au risque associé à ces CHC. Ladécision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV leplus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patienteafin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à LISVY,l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certainesdonnées indiquent également une augmentation du risque lors de la reprised’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime[1]que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dugestodène entre 9 et 12 développeront une TEV sur une période d’un an ;ce nombre est à comparer à celui d’environ 6[2]chez les femmes qui utilisentun CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

On ignore encore à quel niveau se situe le risque associé à LISVY parrapport au risque associé aux CHC contenant du lévonorgestrel et aux COCcontenant du gestodène.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, comme les veines etartères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

LISVY est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteursde risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risqueest jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voirrubrique 4.3).

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant «Grossesse et allaitement», voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (ex. «essoufflement», «toux») ne sont passpécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins graves (ex : infectionsres­piratoires).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident vasculaire cérébral (p.ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). LISVY est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA, qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

o apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

o apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

o apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

o apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

o céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

o perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

Ødouleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

Øsensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

Øsensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

Øtranspiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

Øfaiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

Øbattements cardiaques rapides ou irréguliers.

Ø Tumeurs

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs orauxcombinés pourraient être associés à une augmentation du risque de cancer ducol de l'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Iln'est cependant pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque estliée à des facteurs confondants tels que le comportement sexuel et d'autresfacteurs comme le papilloma virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous COC. Cette majoration du risque disparaît progressivement aucours des 10 ans qui suivent l’arrêt d'une COC

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices d'une COC reste faible par rapport au risque global decancer du sein. Ces études ne permettent pas d'établir une relation decausalité. Il est possible que, chez les utilisatrices de contraception oralecombinée, cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précocedu cancer du sein, aux effets biologiques de cette contraception ou àl'association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez lesutilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport àceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Dans des cas isolés, cestumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu lepronostic vital. Chez les femmes sous contraceptifs hormonaux combinés, lasurvenue de douleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation duvolume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquerune tumeur hépatique.

L’utilisation de contraceptifs oraux combinés plus fortement dosés(50 µg éthinylestradiol) diminue le risque de cancer de l’endomètre et del’ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les contraceptifs oraux plusfaiblemen­t dosés.

Ø Autres pathologies

Si des irritations cutanées persistantes (ex. érythème ou pruritpersistant au site d’application) se produisent de manière récurrente, mêmesi le site d’application est varié conformément aux consignesd’uti­lisation, l’arrêt du traitement transdermique doit êtreenvisagé.

Chez les femmes atteintes d’hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d’hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d’utilisation de contraceptifs hormonauxcombinés.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous CHC, mais rarement cliniquement significative. Lapersistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle des chiffrestensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femme hypertendueuti­lisant LISVY doit faire interrompre celui-ci. LISVY pourra éventuellementêtre reprise après normalisation des chiffres tensionnels par un traitementanti­hypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des CHC, bien que laresponsabilité des CHC n'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû àune cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique,hy­poacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angioedème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angioedème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt de LISVY jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques. Larécidive d'un ictère cholestatique survenue au cours d'une grossesseprécédente ou de la prise antérieure d'hormones stéroïdiennes doit fairearrêter LISVY.

Les CHC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl’insuline et la tolérance au glucose ; il n’est cependant pas obligatoirede modifier le traitement chez des diabétiques utilisant un CHC faiblementdosé (contenant moins de 0,05 mg d’éthinylestra­diol). Les femmesdiabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, en particulierlors de l’instauration d’un CHC.

Des cas d’aggravations de dépression endogène, d’épilepsie, de maladiede Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous CHC.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous CHC doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayonsultraviolets.

Une attention particulière doit être portée à l'interaction descontraceptifs hormonaux combinés avec la lamotrigine (voir rubrique 4.5).

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par LISVY, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé à LISVY comparé à celuiassocié aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs derisque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l'efficacité

L’efficacité de LISVY peut être diminuée, par exemple, dans lescas :

– où on oubli d’appliquer le dispositif transdermique,

– où le dispositif transdermique se décolle,

– où on oubli de changer le dispositif (voir «Que faire en cas dedispositifs transdermiques décollés, oubliés ou non remplacés» enrubrique 4.2)

– de traitements concomitants (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers («spottings» ou métrorragies) peuventsurvenir sous CHC, en particulier au cours des premiers mois d’utilisation.Dans de tels cas, l’utilisation de LISVY doit être poursuivie. Cessaignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ilspersistent après environ 3 cycles d’utilisation de LISVY.

Le pourcentage de femmes sous LISVY qui ont présenté des saignementsirré­guliers après cette période des 3 premiers cycles était de 7 à12 %.

Seule une minorité de femmes, de l’ordre de 1 % par cycle, présentaitune aménorrhée.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers sous LISVY, une recherche étiologique doit alors être effectuée ;des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclureune grossesse ou une tumeur maligne. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l’intervalle sans dispositif transdermique. Si LISVY a étéutilisé conformément aux instructions décrites en rubrique 4.2, il est peuprobable que la femme soit enceinte. Cependant, si LISVY n’a pas étéutilisé correctement avant l’absence de la première hémorragie de privationou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas, ilconvient de s'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivrel’u­tilisation de LISVY.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets d’autres médicaments sur LISVY

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs desenzymes hépatiques, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairancedes hormones sexuelles, et induire des métrorragies et/ou conduire à l'échecde la contraception.

Les femmes prenant l’un de ces médicaments doivent utiliser temporairementune contraception mécanique en plus de LISYY ou choisir une autre méthode decontraception. La contraception mécanique doit être utilisée lors la priseconcomitante du médicament et pendant 28 jours après son arrêt. Sil’utilisation de la contraception mécaniquese poursuit au-delà de la semainede port du troisième dispositif d’un cycle, le dispositif transdermique­suivant doit être appliqué sans respecter l’intervalle habituel sansdispositif transdermique.

Substances augmentant la clairance des CHC (diminution de l’efficacité desCHC par induction enzymatique), ex. :

La phenytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, larifampicine, la rifabutine, le bosentan, et aussi de façon possiblel’oxcar­bazépine, l’eslicarbazépine, le topiramate, le felbamate, lagriséofulvine, le modafinil et les préparations contenant du millepertuis(hy­pericum perforatum).

Substances ayant des effets variables sur la clairance des CHC, ex. :

La prise concomitante de CHC et d’inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC oud’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peut augmenterou diminuer les concentrations plasmatiques de l’estrogène ou du progestatif.Ces changements peuvent avoir une incidence clinique dans certains cas.

Substances augmentant les concentrations des CHC (inhibiteursen­zymatiques) :

Une augmentation des taux plasmatiques d’éthinylestradiol (50 à 60 %) aété observée lors de la prise concomitante d’étoricoxib et d’uncontraceptif hormonal oral triphasique. On estime que l’étoricoxib augmenteles taux d’éthinylestradiol car il inhibe l’activité dessulfotransfé­rases, inhibant ainsi le métabolisme de l’éthinylestradiol.

Effets des contraceptifs hormonaux combinés sur d’autres médicaments

Les contraceptifs hormonaux combinés peuvent affecter le métabolisme decertains autres médicaments.

Une attention particulière doit être portée à l'interaction descontraceptifs hormonaux combinés avec la lamotrigine (voir rubrique 4.5). Uneutilisation concomitante n’est pas recommandée en raison du risque dediminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine (voirrubrique 4.4). L’introduction d’un CHC doit être évitée pendant lapériode d’adaptation posologique de la lamotrigine. Chez les femmes déjàsous traitement par lamotrigine, une surveillance clinique et une adaptation dela posologie de la lamotrigine sont nécessaires lors de l’introduction d’uncontraceptif hormonal combiné et après son arrêt.

Autres formes d’interactions

Examens biologiques

L'utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

Note : l’information relative à la prescription de médicaments associésdoit être consultée pour identifier les interactions potentielles.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

LISVY n’est pas indiqué pendant la grossesse. En cas de découverte d'unegrossesse sous LISVY, le dispositif doit être retiré et son utilisation doitêtre interrompue. De nombreuses études épidémiologiques n'ont cependant pasrévélé de risque augmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés defemmes ayant utilisé un contraceptif hormonal combiné avant la grossesse.Aucun effet tératogène n'a été observé si un contraceptif hormonal combinéa été pris par erreur au cours des premiers mois de grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de LISVY (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Les contraceptifs hormonaux combinés pouvant influer sur la compositionqu­antitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralementdé­conseillés jusqu'à la fin du sevrage. L'utilisation de contraceptifshor­monaux combinés peut s'accompagner d'une excrétion de faibles quantités deces contraceptifs stéroïdiens et/ou de leurs métabolites dans le laitmaternel.

Fertilité

L’utilisation de LISVY n'altère pas le retour à la fertilité. Aprèsl’arrêt de LISVY, la femme retrouve une fertilité normale.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines n’a été réalisée. Il n’a pas été observéd’effet sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines chez lesutilisatrices de CHC.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec LISVY sont desréactions au site d’application (éruption cutanée, prurit, irritation,érythème et hypersensibilité). Ils surviennent chez 20,9 % desutilisatrices. La TEV et la TEA sont des effets indésirables gravesmais rares.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables rapportés lors des étudescliniques de phase II et III avec LISVY (N=35731) sont résumées dans letableau ci-dessous. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Lesfréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rare(≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

1 Les événements indésirables rapportés au cours des études cliniquesont été codés à l’aide du dictionnaire MedDRA (version 14.1). Le termepréféré dans MedDRA est utilisé pour décrire un effet en particulier, ainsique ses synonymes et affections apparentées. Les différents termes MedDRAreprésentant le même phénomène médical ont été regroupés dans un seuleffet indésirable pour ne pas diluer ou obscurcir le véritable effet.

* Fréquence estimée, issue d’études épidémiologiques comprenant ungroupe de contraceptifs oraux combinés. La fréquence était à la limite deTrès Rare.

-Le terme «Événements thrombo-emboliques veineux et artériels» regroupeles entités médicales suivantes :Occlusion veineuse profonde périphérique,throm­bose et embolie/Occlusion vasculaire pulmonaire, thrombose, embolie etinfarctus/In­farctus du myocarde/Infarctus cérébral et accident vasculairecérébral non spécifié comme hémorragique

Contient les entités médicales Saignement du tractus génital féminin etSaignement utérin non prévu.

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables dont la fréquence est très faible ou dont lasurvenue est retardée, qui sont considérés comme étant liés au groupe decontraceptifs hormonaux combinés, incluant les COC, sont présentés ci-dessous(voir également rubriques 4.3 et 4.4):

Troubles circulatoires

Ø Un risque accru d’événements thrombotiques et thromboemboli­quesveineux et artériels, incluant l’infarctus du myocarde, l’accidentvas­culaire cérébral, les accidents ischémiques transitoires, la thromboseveineuse et l’embolie pulmonaire, a été observé chez les femmes quiutilisent un CHC. Ceci est plus détaillé en rubrique 4.4.

Tumeurs

Ø La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux combinés. Comme lecancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, cette augmentationest faible par rapport au risque global de cancer du sein. La relation decausalité avec l’utilisation d’un contraceptif hormonal combiné resteinconnue.

Ø Tumeurs hépatiques (bénignes et malignes)

Autres pathologies

Ø Érythème noueux, érythème polymorphe

Ø Femmes présentant une hypertriglycé­ridémie (risque accru depancréatite lors de l’utilisation de COC)

Ø Hypertension

Ø Survenue ou aggravation de pathologies pour lesquelles l’associationavec l’utilisation de COC n’est pas établie : ictère et/ou prurit dû àune cholestase ; lithiase biliaire ; porphyrie ; lupus érythémateuxdis­séminé ; syndrome hémolytique et urémique ; chorée de Sydenham ; herpèsgravidique ; hypoacousie par otosclérose

Ø Chez les femmes présentant un angioedème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d’angioedème

Ø Troubles de la fonction hépatique

Ø Modifications de la tolérance du glucose ou effets sur la résistancepérip­hérique à l’insuline

Ø Aggravation de la maladie de Crohn, d’une rectocolite hémorragique

Ø Aggravation d’une épilepsie

Ø Chloasma

Ø Hypersensibilité (incluant des symptômes tels qu’une éruptioncutanée, de l’urticaire)

Interactions

Des interactions entre les CHC et d’autres médicaments (inducteursen­zymatiques) peuvent entraîner des métrorragies et/ou un échec de lacontraception (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinésmontre que les symptômes susceptibles d’apparaître en cas de surdosage sontles suivants : nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, saignementsvaginaux légers. Il n’existe pas d’antidote et le traitement doit êtresymptomatique. Les dispositifs transdermiques en trop ou mal utilisés doiventêtre retirés de la peau.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : Progestatifs et estrogènes enassociation fixe

Code ATC : G03AA10

Mécanisme d’action

L’effet contraceptif des contraceptifs hormonaux combinés repose surl'interaction de différents facteurs, les plus importants étant l'inhibitionde l'ovulation et les modifications au niveau de la sécrétion de la glairecervicale.

Efficacité et sécurité clinique

Dans l’essai clinique réalisé avec LISVY dans l’Union européenne, enAmérique latine et en Australie, les indices de Pearl suivants ont étécalculés :

Indice de Pearl (18–35 ans d’âge, indice de masse corporelle ≤30 kg/m2)

Échec de la méthode : indice de Pearl 0,82 (limite supérieure del’intervalle de confiance 95 % : 1,55)

Échec de la méthode + échec de l’utilisatrice : indice de Pearl 1,19(limite supérieure de l’intervalle de confiance 95 % : 2,00)

Les indices de Pearl suivants ont été calculés pour la populationeuro­péenne :

Indice de Pearl (18–35 ans d’âge, indice de masse corporelle ≤30 kg/m2)

Échec de la méthode : indice de Pearl 0,40 (limite supérieure del’intervalle de confiance 95 % : 1,18)

Échec de la méthode + échec de l’utilisatrice : indice de Pearl 0,76(limite supérieure de l’intervalle de confiance 95 % : 1,66)

Dans l’essai clinique réalisé avec LISVY aux États-Unis, les indices dePearl suivants ont été calculés :

Indice de Pearl (18–35 ans d’âge, sans restriction au niveau del’indice de masse corporelle)

Échec de la méthode : indice de Pearl 2,91 (limite supérieure del’intervalle de confiance 95 % : 4,41)

Échec de la méthode + échec de l’utilisatrice : indice de Pearl 3,92(limite supérieure de l’intervalle de confiance 95 % : 5,53)

Le taux d’échec peut être plus élevé lorsque LISVY n’est pas utilisécorrec­tement.

L’histologie endométriale a été étudiée chez 49 femmes dans un essaiclinique après 13 cycles de traitement. Aucune anomalie n’a étéretrouvée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Suite à l’application dermique de LISVY, l’éthinylestradiol et legestodène sont bien absorbés à travers la peau. La libération moyenned’éthi­nylestradiol et de gestodène durant les 7 jours de port de LISVYrésulte en une exposition systémique (ASC) à l’état d’équilibreéqu­ivalente à celle observée après l’administration quotidienne d’uncontraceptif oral combiné contenant 0,02 mg d’éthinylestradiol et 0,06 mgde gestodène.

Les concentrations sériques d’éthinylestradiol et de gestodène ont étémesurées durant la troisième semaine de différents cycles de traitement(cycle 1 à cycle 7). Des concentrations maximales moyennesd’éthi­nylestradiol dans le sérum comprises entre 36 et 51 ng/L ont étéatteintes environ un jour après l’application dermique du dispositif. Lesconcentrations sériques ont diminué par la suite pour atteindre des valeursminimales moyennes comprises entre 15 et 23 ng/L à la fin de l’intervalled’une semaine sans dispositif transdermique. La concentration moyenne au coursde la semaine 3 était comprise entre 22 et 33 ng/L.

Des concentrations maximales moyennes de gestodène dans le sérum comprisesentre 4,7 et 7,5 µg/L ont été atteintes environ 1 à 1,5 jours aprèsl’application dermique du dispositif. Les concentrations sériques ontdiminué par la suite pour atteindre des valeurs minimales moyennes comprisesentre 2,6 et 4,0 µg/L à la fin de l’intervalle d’une semaine sansdispositif transdermique. La concentration moyenne au cours de la semaine3 était comprise entre 3,6 et 5,7 µg/L.

Effet du poids corporel et de l’indice de masse corporelle

Les concentrations sériques d’éthinylestradiol et de gestodène pendantle traitement par LISVY dépendent du poids corporel et de l’indice de massecorporelle (IMC) de la femme. Chez les femmes obèses ayant un IMC >35 kg/m2, les concentrations sériques moyennes d’éthinylestradiol et degestodène sont respectivement 24 et 30 % plus faibles que celles chez lesfemmes ayant un IMC normal ≤ 30 kg/m2. Les données sur l'efficacitécon­traceptive chez les femmes ayant un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2sont limitées.

Influence de la chaleur, de l’humidité, de l’exercice et du sited’application

La pharmacocinétique (PK) de l’éthinylestradiol et du gestodène suite àl’application de LISVY a été étudiée dans des conditions spécifiques dechaleur, d’humidité et d’exercice, c-à-d., sauna, jacuzzi, natation etdiverses activités physiques, comparées à des conditions normales. D’unemanière générale, une bioéquivalence a été démontrée pour lesparamètres de la Cmax et de l’ASC de l’éthinylestradiol et du gestodènedans ces conditions spécifiques. Les résultats indiquent qu’aucunedifférence cliniquement pertinente dans l’exposition à l’éthinylestra­diolet au gestodène n’est observée dans les conditions spécifiques rencontréesdans un club de sport, p. ex., sauna, jacuzzi, natation ou diverses activitésphysiques, comparées à des conditions normales de la vie courante.

Dans une étude formelle de PK (analyse non-compartimentale) utilisant troissites d’application différents, l’exposition systémique moyenne augestodène et à l’éthinylestradiol était respectivement 24 et 31 % plusélevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué sur la faceextérieure de la partie supérieure du bras comparée aux fesses ou àl’abdomen. Les niveaux des données d’exposition pour les trois sitesd’application étaient largement superposables. Dans une analyse population-PK(méta-analyse), l’exposition géométrique moyenne à l’éthinylestra­diol(ASC (0–168) et Cmax) s’est avérée 41 % plus élevée après uneapplication sur le bras ou les fesses comparée à une application surl’abdomen. Pour la concentration totale de gestodène, les différencesco­rrespondantes dans les valeurs moyennes de l’ASC (0–168) et la Cmaxétaient de 26 % et de 22 %, respectivement. Rien n’indique que cesdifférences dans l’exposition moyenne aient une influence sur l’efficacitéou la sécurité de LISVY.

Données comparatives entre contraception orale combinée et contraception­transdermique (LISVY)

Dans une étude de biodisponibilité relative, les concentrations sériquesà l’état d’équilibre et les paramètres pharmacocinétiques del’éthinyles­tradiol et du gestodène suite à l’application de LISVY ontété comparés aux données observées avec un contraceptif oral combinécontenant 0,020 mg d’éthinylestradiol et 0,075 mg de gestodène. Lesvaleurs moyennes de la Cmax à l’état d’équilibre pourl’éthinyles­tradiol et le gestodène étaient en générale 30 à 40 % plusfaibles suite à l’application de LISVY comparé au contraceptif oral.L’exposition (ASC et Cmoy) à l’éthinylestradiol était comparable avec lesdeux voies d’administration tandis que l’exposition au gestodène(con­centration de gestodène non lié) était 18 % plus faible suite àl’application de LISVY. Ces données ont abouti à des estimations del’exposition moyenne/dose pour LISVY égale à celle d’une administrationorale quotidienne de 0,020 mg d’éthinylestradiol et de 0,060 mg degestodène. La variabilité inter-sujets (%CV) pour les principaux paramètresphar­macocinétiques, tels que la Cmax et l’ASC, suite à l’application deLISVY était moins importante pour l’éthinylestradiol, mais plus importantepour le gestodène par rapport aux paramètres déterminés aprèsadministra­tion orale.

Distribution

L’éthinylestradiol se lie fortement mais non spécifiquement àl’albumine sérique (environ 98 %), mais pas à la SHBG (Sex Hormone BindingGlobulin). Le gestodène se lie de façon importante à l’albumine sérique età la SHBG. Seul environ 1 % des concentrations sériques totales de gestodèneest présent sous forme de stéroïde libre, 40 à 80 % sont liés à la SHBG.L’éthiny­lestradiol induit une forte augmentation des concentrations sériquesde SHBG tandis que l’administration de gestodène conduit à une légèrediminution des concentrations de SHBG. Après une administration dermiquerépétée de LISVY, les concentrations sériques moyennes de SHBG à l’étatd’équilibre sont comprises entre 201 et 237 nmol/L.

Après une administration intraveineuse d’éthinylestradiol, un volumeapparent de distribution de 3 à 9 L/kg a été déterminé. Le volumeapparent de distribution du gestodène est d’environ 0,7 L/kg.

Biotransformation

L’éthinylestradiol (EE) est métabolisé principalement par hydroxylationa­romatique mais un grand nombre de métabolites hydroxylés et méthylés sontformés et ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et deconjugués glucuronés et sulfonés. La principale voie métabolique del’éthinyles­tradiol est l’hydroxylation en 2, dépendante du CYP450 et laformation de catéchol estrogène 2-hydroxy-EE. La 2-hydroxylation d’EE estcatalysée par les familles de gène CYP2C, CYP2E et CYP3A. Le taux de clairanceméta­bolique se situe entre 2 et 7 mL/min/kg.

Le gestodène est entièrement métabolisé en métabolites généralementplus polaires. Le métabolisme du gestodène est caractérisé par unehydroxylation du noyau stéroïdien en plusieurs positions et par la réductionde la fonction 3-keto et de la double liaison delta-4. Aucun métabolite n’aété décrit. En plus du CYP3A4, plusieurs autres enzymes de type CytochromeP450 pourraient contribuer à un moindre degré au métabolisme dugestodène.

Dans deux études portant sur l’effet de deux inhibiteurs du CYP3A4 (lekétoconazole, l’érythromycine), les concentrations sériquesd’éthi­nylestradiol à l’état d’équilibre n’ont été modifiées paraucun des deux inhibiteurs. Pour le gestodène, l’administration concomitantede ces inhibiteurs a entraîné une augmentation de l’ASC(0–168)respectivement de 11 % et de 34 % pour le kétoconazole et l’érythromyci­ne.Cette légère augmentation, qui conduit à une exposition comprise dans lagamme des COC commercialisés, n’est pas considérée cliniquementper­tinente.

Dans une étude portant sur l’effet de LISVY sur une administration uniquede midazolam, un modèle de substrat pour les substances métabolisées p

ar le CYP3A4, aucune augmentation cliniquement pertinente des concentration­splasmatiques de midazolam n’a été observée. L’administration concomitantede midazolam a entraîné une augmentation mineure de l’ASC (0-tlast) et de laCmax de midazolam respectivement de 7 % et de 14 %.

Elimination

L’éthinylestradiol n’est excrété sous forme inchangée que dans unefaible mesure. Les métabolites de l’éthinylestradiol sont excrétés dans unrapport urinaire/biliaire de 4:6. La diminution des concentrations sériquesd’éthi­nylestradiol est caractérisée par au moins deux phases de dispositionavec une demi-vie d’excrétion d’environ 16 heures, déterminée après uneadministration intraveineuse, ayant généralement pour résultat desconcentrations non quantifiables deux jours après le retrait du dispositiftran­sdermique.

Le gestodène n’est pas excrété sous forme inchangée. Ses métabolitessont excrétés dans un rapport urinaire/biliaire d’environ 6:4. Après leretrait du dispositif transdermique, les concentrations sériques totales degestodène diminuent plus lentement par rapport à l’éthinylestradiol, avecune demi-vie moyenne d’excrétion d’environ 26 heures.

Linéarité/non linéarité

La pharmacocinétique de l’éthinylestradiol est linéaire pour toute dosecomprise entre 0,020 mg et 0,100 mg. Aucune modification cliniquementper­tinente de la pharmacocinétique de l’éthinylestradiol dans le temps n’aété observée.

La pharmacocinétique du gestodène est dépendante de la concentration deSHBG, qui elle-même est influencée par les estrogènes, les androgènes etaussi par le gestodène. Après des applications dermiques répétées de LISVY,des concentrations de SHBG 3 à 4 fois plus élevées que les valeurs usuellesde base sont observées. Aussi, les taux sériques de gestodène à l’étatd’équilibre diffèrent de ceux observés après une application unique. Cesmodifications dépendantes de la SHBG entraînent un changement non linéaire dela pharmacocinétique du gestodène dans le temps. De plus, lapharmacocinétique du gestodène non lié a été jugée comme dépendante de laconcentration sur la base de trois études portant sur la pharmacocinétique deLISVY sur une période de trois cycles. Ainsi, la pharmacocinétique dugestodène est considérée comme non linéaire au regard du temps et de laconcentration.

Populations particulières

Sexe

LISVY est indiqué uniquement chez la femme.

Femmes ménopausées

LISVY n’est pas indiqué chez la femme ménopausée.

Indice de masse corporelle

Les données sur l'efficacité contraceptive chez les femmes ayant un indicede masse corporelle ≥ 30 kg/m2 sont limitées.

Insuffisance rénale

LISVY n’a pas été étudié chez la femme présentant une insuffisancerénale. En raison de la métabolisation complète de l’éthinylestradiol etdu gestodène en métabolites inactifs avant leur élimination et du fait de ladisponibilité d’une deuxième voie d’excrétion via le foie, aucun risqueaccru n’est attendu chez la femme présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

LISVY n’a pas été étudié chez la femme présentant une insuffisancehé­patique. LISVY est contre-indiqué chez la femme avec présence ouantécédent d’affection hépatique sévère en l’absence de normalisationdes tests fonctionnels hépatiques. Voir également la rubrique 4.3.

Différences ethniques

La pharmacocinétique de l’éthinylestradiol, associé à un autreprogestatif, a été étudiée chez les femmes caucasiennes, chinoises etjaponaises et aucune différence cliniquement significative n’a étéobservée. La pharmacocinétique de LISVY n’a pas été spécifiquemen­tétudiée chez les femmes de différents groupes ethniques. Aucun polymorphisme­enzymatique n’est connu pouvant contribuer dans une large mesure aumétabolisme du gestodène. Les données disponibles chez les femmescaucasiennes, noires et hispaniques n’indiquent aucune différence quant à lapharmacocinétique de LISVY chez les différents groupes ethniques. Les donnéeschez les femmes asiatiques sont limitées.

Tabagisme

Rien n’indique que le tabagisme ait un impact sur la pharmacocinétique del’éthinyles­tradiol et du gestodène.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez lesadolescentes âgées de moins de 18 ans. L’utilisation de LISVY chez lesenfants et les adolescentes prépubères n’est pas pertinente.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données pré cliniques concernant les substances actives ne révèlentpas de danger particulier pour l’être humain, sur la base des étudesconventi­onnelles de toxicité à dose répétée, de génotoxicité, detolérence locale et du potentiel carcinogène et de toxicité de lareproduction. Cependant, il convient de garder à l’esprit que les stéroïdessexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants. Des études de biocompatibilité réalisées avec le dispositiftran­sdermique et ses matériaux n’ont révélé aucun risque particulier pourl’être humain en ce qui concerne la tolérance locale et systémique dudispositif transdermique.

Évaluation du risque environnemental : les substances actives, le gestodèneet l’éthinylestradiol, présentent un risque pour l’environnement, enparticulier pour les poissons. De plus, le gestodène et l’éthinylestra­diolpersistent dans l’environnement. Tout dispositif transdermique usagé ou nonutilisé doit être éliminé conformément à la réglementation locale. En casde doute, il convient de consulter un pharmacien (voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Couche de support :

Couche externe en polyéthylène (PE) de faible densité

Couche adhésive :

Adhésif :

Ester de colophane hydrogénée

Polybutène

Polyisobutylène

Pentaerythritol­tetrakis(3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)pro­pionate)

Bemotrizinol

Feuille de séparation :

Film de polyéthylène téréphtalate (PET)

Matrice adhésive :

Adhésif :

Ester de colophane hydrogénée

Polybutène

Polyisobutylène

Pentaerythritol­tetrakis(3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)pro­pionate)

Couche de libération :

Film de polyéthylène téréphtalate (PET) siliconé

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans le sachet d’origine à l’abri de la lumière et del’humidité

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Matériau du conditionnement primaire

Un sachet se compose de quatre couches : un film de polyéthylène de faibledensité (couche la plus à l’intérieur), une feuille d’aluminium, unecouche de papier et une feuille de polyéthylène téréphtalate.

Une feuille de séparation, en polyéthylène téréphtalate siliconée,empêche le dispositif transdermique d’adhérer au sachet.

Matériau du conditionnement secondaire

Les sachets sont étiquetés et conditionnés avec une brochure (incluant unecarte Aide-mémoire et des autocollants Aide-mémoire) dans une boîte encarton.

Chaque boîte contient 3, 9 ou 18 dispositifs transdermiques LISVY ensachets individuels.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le dispositif transdermique doit être appliqué immédiatement aprèsretrait du sachet protecteur.

Afin d’éviter toute interférence avec les propriétés adhésives deLISVY, il convient de ne pas appliquer de maquillage, de crème, de lotion, depoudre ou d’autres produits à usage local sur la zone cutanée où LISVY estou sera placé.

Les substances actives, le gestodène et l’éthinylestradiol, présententun risque pour l’environnement, en particulier pour les poissons. De plus, legestodène et l’éthinylestradiol persistent dans l’environnement. Lesdispositifs transdermiques usagés ne doivent pas être jetés dans lestoilettes ni dans les systèmes d’élimination de déchets liquides. Lesdispositifs transdermiques usagés doivent être éliminés avec précautionselon les instructions suivantes.

Le sachet doit être conservé pour éliminer le dispositif transdermiqueaprès son utilisation. Le dispositif transdermique doit être plié en deux,face adhésive vers l’intérieur. Il doit ensuite être placé dans le sachet,lui-même étant à fermer en repliant son extrémite ouverte.

Une étiquette de deux pages est présente sur le sachet. La première pagede l’étiquette doit être soulevée et utilisée pour sceller l’extrémitéouverte du sachet. Les instructions concernant l’élimination des déchetssont présentes sur la deuxième page.

Le dispositif transdermique doit être éliminé en toute sécurité, et doitrester hors de la portée des enfants et des animaux domestiques.

Tout dispositif transdermique usagé ou non utilisé doit être éliminéconformément à la réglementation locale. En cas de doute, il convient deconsulter un pharmacien.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GEDEON RICHTER PLC

GYÖMRŐI ÚT 19–21

1103 BUDAPEST

HONGRIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Ø 278 845–2 ou 34009 278 845 2 8 : 3 dispositifs transdermiques ensachets individuels (polyéthylène/a­luminium/papi­er/polyéthylène­téréphtalate).

Ø 278 846–9 ou 34009 278 846 9 6 : 9 dispositifs transdermiques ensachets individuels (polyéthylène/a­luminium/papi­er/polyéthylène­téréphtalate).

Ø 586 743–6 ou 34009 586 743 6 5 : 18 dispositifs transdermiques ensachets individuels (polyéthylène/a­luminium/papi­er/polyéthylène­téréphtalate)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

Retour en haut de la page