LOGIMAX 5 mg/47,5 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOGIMAX 5 mg/47,5 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Félodipine dans une matricegélifi­ée...........­.............­.............­.............­.............­.............­.........5,00 mg

Succinate de métoprolol enmicrogranule­.............­.............­.............­.............­.............­...........47,50 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé à libérationprolongée contient 42 mg de lactose et 5 mg d’huile de ricin hydrogénéepoly­oxyéthylénée (40)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Le comprimé à libération prolongée est composé de granules de succinatede métoprolol, individuellement revêtu d'une membrane permettant lalibération prolongée, associés à la félodipine dans un comprimé à matricegélifiée.

Les taux de libération de la félodipine et du métoprolol sont constantspendant l'intervalle posologique de 24 heures.

Comprimé rose, rond, biconvexe, pelliculé et gravé A/FG sur une face,diamètre de 10 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de deuxième intention de l’hypertension artérielle, lorsque lamonothérapie n’est pas efficace.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Un comprimé par jour. Si besoin, la dose peut être augmentée à2 comprimés/jour.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucun ajustement de posologie n’est recommandé chez les patientsinsuf­fisants rénaux.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement de posologie n’est normalement nécessaire chez lespatients souffrant d’une cirrhose hépatique en raison de la faible liaison dumétoprolol aux protéines plasmatiques (5–10%). En cas de signesd’insuf­fisance hépatique sévère (par exemple chez les patients opéréspour pose d’un shunt), les doses de Logimax 5 mg/47,5 mg ne doivent pasêtre augmentées.

Sujets âgés

Un comprimé/jour est normalement suffisant. Si besoin, la dose peut êtreaugmentée à 2 comprimés/jour.

Population pédiatrique

Logimax 5 mg/47,5 mg, en raison du manque d’expérience, ne doit pasêtre utilisés dans la population pédiatrique.

Les comprimés doivent être pris le matin, avalés en entier avec de l’eauet ils ne doivent être ni cassés, ni écrasés, ni mâchés. Les compriméspeuvent être administrés sans nourriture ou après un léger repas non richeen graisses et en glucides.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· antécédents de réaction anaphylactique,

· asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives dans leurs formessévères,

· grossesse,

· infarctus du myocarde en phase aiguë,

· angor instable,

· angor de Prinzmetal (formes sévères),

· blocs auriculo ventriculaires du second ou du troisième degré,

· patients souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée instable(œdème pulmonaire, hypoperfusion ou hypotension), et patients sous traitementinotrope continu ou intermittent, par l’intermédiaire d’un agoniste desrécepteurs bêta,

· bradycardie sinusale cliniquement pertinente (< 45 à 50 contractionspar minute),

· maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire – sauf si unpacemaker est placé de façon permanente),

· phéochromocytome non traité,

· choc cardiogénique,

· phénomène de Raynaud et troubles circulatoires artérielspérip­hériques dans leurs formes sévères,

· sténose valvulaire cardiaque hémodynamiquement significative,

· trouble dynamique obstructif des voies d’écoulement cardiaque,

· hypotension,

· en cas d’occlusion intestinale, en raison de la présence d’huilede ricin.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les angineux : l'arrêtbrusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocardeou une mort subite.

L’association félodipine/mé­toprolol peut, comme les autresanti-hypertenseurs, provoquer une hypotension. Ceci peut conduire à uneischémie myocardique chez les patients sensibles.

· Ce médicament est généralement déconseillé en association avec lebépridil, le diltiazem, le vérapamil et le dantrolène (en perfusion), ainsique pendant l’allaitement.

· Les patients traités par Logimax ne doivent pas recevoir par voieintraveineuse d’antagonistes calciques de type vérapamil.

· Insuffisance hépatique sévère et sujets âgés (voirrubrique 4.2).

· En raison de la présence d’huile de ricin, risque desensibilisation.

· Logimax ne doit pas être associé à des inhibiteurs/in­ducteurs duCYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Une légère hypertrophie gingivale a été signalée chez des patientsatteints d’une gingivite/paro­dontite prononcée. L’hypertrophie peut êtreévitée ou disparaître par une hygiène dentaire soignée.

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chezles patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit êtrediminuée progressivement, c’est-à-dire sur une à deux semaines, encommençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif.

Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives

Généralement, chez les patients asthmatiques, un traitement concomitant parun agoniste des récepteurs β2 doit être administré (comprimé et/ouaérosol).

Les bêta-bloquants ne peuvent être administrés qu’en cas de formeslégères en choisissant un β1 sélectif à posologie initiale faible. Il estrecommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoires avantla mise en route du traitement. Une fois le traitement par Logimax initié, uneadaptation de la dose de l’agoniste des récepteurs β2 (augmentation) peutêtre nécessaire. Le risque d’interaction de Logimax avec les agonistes desrécepteurs β2 reste cependant moins important qu’avec les formes decomprimés classiques d’inhibiteurs sélectifs des récepteurs β1.

En cas de crise survenant sous traitement, on pourra utiliser desbronchodila­tateurs bêta-mimétiques.

Insuffisance cardiaque

Les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque doivent être traitéspour leur décompensation cardiaque avant et pendant le traitement parLogimax.

Chez l’insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas denécessité, le métoprolol sera administré à de très faibles dosesprogressi­vement croissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bradycardie

Chez les patients qui développent une bradycardie, Logimax doit êtreadministré à de plus faibles doses ou progressivement arrêté.

Si la fréquence s’abaisse au-dessous de 50–55 pulsations par minute aurepos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Un trouble de la conduction cardiaque auriculo-ventriculaire préexistant àun degré modéré peut s’aggraver (conduisant éventuellement à un blocauriculo-ventriculaire).

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

La prudence s’impose dans le traitement des patients souffrant d’Angor dePrinzmetal.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d’un angor de Prinzmetal. L’utilisation d’unbêta-bloquant cardiosélectif est possible, dans les formes mineures, àcondition d’administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles circulatoires périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladieou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantesdes membres inférieurs), Logimax peut entraîner une aggravation de cestroubles. Dans ces situations, il convient de privilégier un bêta-bloquantcardi­osélectif et doté d’un pouvoir agoniste partiel, que l’onadministrera avec prudence.

Phéochromocytome

L’utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l’hypertensiondue au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de lapression artérielle.

Un traitement concomitant par un alpha-bloquant devra être mis en place chezles patients présentant un phéochromocytome.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif.On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer unesurveillance étroite.

Insuffisance hépatique

En pratique, on surveillera le rythme cardiaque, de façon à diminuer lesdoses s’il apparaît une bradycardie excessive (< 50–55 batt/min. aurepos).

Cirrhose : la biodisponibilité du métoprolol peut augmenter par diminutionde la clairance.

Sujet diabétique

Pendant le traitement par Logimax, le risque d’interférer avec lemétabolisme des glucides ou de masquer les signes d’une hypoglycémie(tachy­cardie, palpitations et sueurs) semble être moins important que lors dutraitement avec les formes de comprimés classiques d’inhibiteurs sélectifsdes récepteurs β1 et beaucoup moins important qu’avec les β-bloquants nonsélectifs.

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l’autosurveillan­ceglycémique.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants,l’in­dication mérite d’être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu’en soit l’origine, en particulier avec des produits decontraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours detraitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner uneaggravation de la réaction et une résistance à son traitement parl’adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardieréflexe et une augmentation du risque d’hypotension. La poursuite dutraitement par bêta-bloquant diminue le risque d’arythmie, d’ischémiemyo­cardique et de poussées hypertensives. Il convient de prévenirl’anes­thésiste que le patient est traité par un bêta-bloquant.

Si l’arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de48 heures est considérée comme suffisante pour permettre la réapparition dela sensibilité aux catécholamines.

Dans certains cas le traitement bêta-bloquant ne peut êtreinterrompu :

· chez les malades atteints d'insuffisance coronaire, il est souhaitable depoursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque liéà l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

· en cas d’urgence ou d’impossibilité d’arrêt, le patient doit êtreprotégé d’une prédominance vagale par une prémédication suffisanted’a­tropine renouvelée selon les besoins. L’anesthésie devra faire appel àdes produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertessanguines devront être compensées.

· le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont susceptibles d’en masquer les signescardiovas­culaires.

Sportifs

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huilede ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (40)) qui peut causer des mauxd’estomac et la diarrhée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de substances susceptibles d’interagir avecle cytochrome P450 peut affecter les concentrations plasmatiques de lafélodipine et du métoprolol.

Il n’y a pas d’interaction entre la félodipine et le métoprolol,chacune de ces molécules interférant avec des isoenzymes différents ducytochrome P450.

+ Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l’administration de vérapamil et de dantrolènepar voie IV.

L’association d’un antagoniste du calcium et de dantrolène est doncpotentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçul’association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

La félodipine est métabolisée dans le foie par le cytochrome P450 3A4(CYP3A4).

Interactions entraînant une augmentation de la concentration plasmatique defélodipine

Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation desconcentrations plasmatiques de félodipine,

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, érythromycine,i­traconazole, kétoconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir,télit­hromycine, voriconazole)

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques,le plus souvent à type d’hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement parl’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Itraconazole

Risque majoré d’effets indésirables notamment d’œdèmes, pardiminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de ladihydropyridine pendant le traitement par l’antifongique azolé et aprèsson arrêt.

+ Cimétidine

+ Certains flavonoïdes présents dans le jus de pamplemousse

Interactions entraînant une diminution de la concentration plasmatique defélodipine

Les inducteurs du CYP3A4 peuvent entraîner une diminution des concentration­splasmatiques de félodipine.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne,phé­nobarbital, phénytoïne, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’antagoniste du calcium pendant le traitement par l’anticonvulsivant etaprès son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Barbituriques

+ Efavirenz

+ Névirapine

+ Millepertuis « Saint John’s wort »

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs).Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyri­dines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptiblede s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). Laprésence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser laréaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussionhé­modynamique excessive.

+ Tacrolimus

La félodipine peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques de tacrolimus. Utilisés conjointement, la concentration sériquedu tacrolimus devra être surveillée et un ajustement posologique du tacrolimuspeut s’avérer nécessaire.

+ Ciclosporine

La félodipine n’affecte pas les concentrations plasmatiques de laciclosporine

Le métoprolol est un substrat métabolique de l’isoenzyme 2D6 ducytochrome P450. Les médicaments inhibiteurs ou inducteurs enzymatiques peuventinfluencer les concentrations plasmatiques du métoprolol.

Les inhibiteurs du CYP2D6 comme les antiarythmiques (ex : quinidine,pro­pafénone), les antihistaminiques (ex : dihydramine), les antagonistes desrécepteurs à l’histamine H2, les antidépresseurs (paroxétine, fluoxétine,ser­traline), les antipsychotiques, les inhibiteurs de la COX2 (ex :célécoxib), et les antifongiques (ex : terbinafine), peuvent entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques du métoprolol.

La concentration plasmatique du métoprolol peut être augmentée parl’alcool et l’hydralazine et est abaissée par la rifampicine.

+ Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe I, des bêtabloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques et des anticholinesté­rasiques.

Les patients traités à la fois par Logimax et un agent ganglioplégique, unautre β-bloquant (par exemple en gouttes oculaires) ou un inhibiteur de lamonoamine oxydase (MAO) doivent être étroitement surveillés.

En association avec les β-bloquants, les digitaliques peuvent augmenter letemps de conduction auriculo-ventriculaire et induire une bradycardie.

+ Bépridil, diltiazem et vérapamil

Troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et risque majoré detroubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) ainsi que de défaillancecar­diaque (synergie d’effets avec le vérapamil).

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

Chez les patients traités par Logimax, l’administration intraveineused’an­tagonistes calciques de type vérapamil ne doit pas être réalisée.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêtabloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergiques.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Abiratérone

Chez l’insuffisant cardiaque, risque d’augmentation des effetsindésirables du métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique parl’abiratérone.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprololpendant le traitement par l’abiratérone.

+ Amiodarone, propafénone

Troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Chez les patients traités par Logimax, l’administration d’anesthésiquesen inhalation peut renforcer la dépression cardiaque.

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêta-bloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durantl'inter­vention par les bêta-mimétiques.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, detoute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de cetraitement.

+ Antiarythmiques de classe I (sauf lidocaïne)

Troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Antihypertenseurs centraux (clonidine, guanfacine, méthyldopa, moxonidine,ril­ménidine)

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d’arrêt brutaldu traitement par l’antihypertenseur central.

Eviter l’arrêt brutal du traitement par l’antihypertenseur central.

Surveillance clinique.

+ Cinacalcet, darifénacine, duloxétine

Augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par le cinacalcet, ladarifénacine, ou la duloxétine.

Surveillance clinique et réduction de la posologie du métoprolol pendant letraitement par cinacalcet, darifénacine, ou duloxétine.

+ Glinides, gliptines, insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement,l'au­tosurveillance sanguine.

Un ajustement des doses d’antidiabétiques oraux est nécessaire chez lespatients traités par Logimax.

+ Lidocaïne (voie IV)

Augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilitéd’effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairancehépatique de la lidocaïne).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentration­splasmatiques de lidocaïne pendant l’association et après l’arrêt dubêtabloquant. Adaptation si besoin de la posologie de la lidocaïne.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (saufsultopride) (antiarythmiques de classe Ia (quinidiniques, hydroquinidine,di­sopyramide) et de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol),certains neuroleptiques phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine,lé­vomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride,véra­lipride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autresneurolep­tiques (pimozide) et autres médicaments (bépridil, cisapride,dip­hémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone,mizo­lastine, moxifloxacine, pentamidine, sertindole, spiramycine IV,vincamine IV).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Paroxétine

Risque de majoration des effets indésirables du métoprolol, avec notammentbrady­cardie excessive, par inhibition de son métabolisme par laparoxétine.

Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie dumétoprolol pendant la durée du traitement par la paroxétine et aprèsson arrêt.

+ Terbinafine

Chez l’insuffisant cardiaque, risque d’augmentation des effetsindésirables du métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique parla terbinafine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprololpendant le traitement par la terbinafine.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Réduction de l’effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les anti-inflammatoires non stéroïdiens et rétentionhydrosodée avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens pyrazolés).

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Dipyridamole

Avec le dipyridamole par voie injectable : majoration de l’effetantihy­pertenseur.

+ Neuroleptiques

Effet vasodilatateur et risques d’hypotension, notamment orthostatique(effet additif).

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

+ Phénobarbital (et par extrapolation, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques du métoprolol avec réduction deses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité dubêtabloquant (augmentation de son métabolisme hépatique).

+ Clonidine

Lors d’un traitement concomitant par clonidine, il faut veiller, lors del’arrêt du traitement, à interrompre l’administration de Logimax plusieursjours avant celui de la clonidine.

+ Indométacine

L’administration concomitante d’indométacine ou de tout autremédicament inhibiteur de la prostaglandine-synthétase peut diminuer l’effetantihy­pertenseur de Logimax.

Adrénaline

Les β-bloquants cardiosélectifs interfèrent beaucoup moins avec lecontrôle de la pression artérielle que les β-bloquants non sélectifs lors del’administration conjointe des β-bloquants et de l’adrénaline

Baclofène

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del’antihyper­tenseur si nécessaire.

Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l’absorption de certains autres médicaments ingéréssimulta­nément. Par mesure de précaution, il convient de prendre ces topiquesou antiacides à distance de tout autre médicament (plus de 2 heures, sipossible).

Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,silo­dosine, tamsulosine, térazosine),

Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

Amifostine

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Dérivés nitrés et apparentés (dinitrate d’isosorbide, isosorbide,lin­sidomine, molsidomine, nicorandil, trinitrine)

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Logimax 5 mg/47,5 mg ne doit pas être pris pendant la grossesse.

Données concernant la félodipine :

Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence des effetstératogènes et foetotoxiques de la félodipine.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de lafélodipine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

Données concernant le métoprolol :

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au coursd’études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n’a été rapporté à ce jour et lesrésultats d’études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquantsn’ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l’action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, unedétresse respiratoire, une hypoglycémie ; mais le plus souvent, cetterémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardio-vasculairesde compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation ensoins intensifs, tout en évitant les solutés de remplissage (risqued’OAP).

La félodipine ainsi que les bêta-bloquants sont excrétés dansle lait.

La survenue d’hypoglycémie et de bradycardie a été décrite pourcertains bêta-bloquants. En conséquence, l’allaitement est déconseillé encas de nécessité de traitement.

Il n’y a pas de données disponibles sur la fertilité masculine etféminine chez les patients (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent savoir comment ils réagissent au Logimax avant deconduire des véhicules ou d’utiliser des machines en raison du risque devertiges ou de sensation de fatigue pouvant se produire occasionnellement.

4.8. Effets indésirables

Logimax est bien toléré et les effets indésirables rapportés sontgénéralement réversibles et d’intensité légère.

Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques avecLogimax comprennent céphalées, œdèmes des chevilles, bouffées congestives(flush), sensations vertigineuses, nausées et fatigue.

La plupart de ces effets peuvent s’expliquer par les propriétésvaso­dilatatrices de la félodipine. Ces réactions sont généralementdose-dépendantes et s’observent au début du traitement ou suite à uneaugmentation des doses. Lorsque ces réactions se produisent, elles sont souventtransitoires et s’atténuent au cours du temps.

Les événements indésirables suivants ont été signalés lors des essaiscliniques et depuis la commercialisation de Logimax.

En raison de la présence d’huile de ricin, troubles digestifs (nausées,vomis­sements, douleurs abdominales).

Les groupes de fréquences sont définis selon la convention suivante : trèsfréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquents (≥1/1 000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000) et très rares(< 1/10 000).

Chez les coronariens, comme avec d’autres substances vaso-actives, lafélodipine peut entraîner des douleurs dans la région thoracique(éven­tuellement des douleurs angineuses). Elles surviennent 15 à 20 minutesaprès la prise médicamenteuse. Elles demeurent extrêmement rares et imposentl’arrêt du traitement.

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés aveccertains inhibiteurs calciques.

Au plan biologique, on a pu observer dans de rares cas, l’apparitiond’an­ticorps antinucléaires ne s‘accompagnant qu’exceptionne­llement demanifestations cliniques, à type de syndrome lupique et cédant à l’arrêtdu traitement.

Exceptionnellement : fibrose rétro-péritonéale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage peuvent inclure une hypotension, uneinsuffisance cardiaque, une bradycardie et une bradyarythmie, des troubles de laconduction cardiaque, une altération de la résistance vasculaire et unbronchospasme.

Des soins doivent être apportés dans un établissement pouvant fournir desmesures de soutien appropriées, un suivi et une surveillance.

Si cela se justifie, un lavage gastrique et / ou du charbon activé peutêtre administré.

De l’atropine, des médicaments stimulants adrénergiques ou stimulantscar­diaques pour traiter la bradycardie et les troubles de conduction peuventêtre administrés.

L’hypotension, l’insuffisance cardiaque aiguë et le choc doivent êtretraités avec une augmentation suffisante du volume plasmatique, une injectionde glucagon en bolus lent (si nécessaire, suivie d'une perfusion intraveineusede glucagon), une administration de médicaments sympathomimétiques par voieintraveineuse tels que la dobutamine, avec des médicaments agonistes desα1-récepteurs ajoutés en présence de la vasodilatation. Une utilisationin­traveineuse de Ca2+ peut également être envisagée.

Le bronchospasme peut généralement être traités par desbronchodila­tateurs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETABLOQUANTS ET AUTRES ANTIHYPERTENSE­URS/METOPROLOL ET AUTRES ANTIHYPERTENSEURS, code ATC : C07FB02

Les effets de la félodipine, antagoniste calcique sélectif (réduction desrésistances périphériques) s’additionnent avec ceux du métoprolol,an­tagoniste sélectif des récepteurs β1 (réduction du débit cardiaque).

La félodipine est un inhibiteur calcique appartenant à la famille desdihydropyri­dines. Elle inhibe à très faibles concentrations par une action auniveau du canal calcique lent, la pénétration intracellulaire du calcium de lacellule musculaire lisse.

Par ce mécanisme, elle joue un rôle électrophysio­logique et mécanique(inhi­bition du couplage excitation-contraction) aboutissant à une diminution dutonus artériel. Cette diminution des résistances artériolaires provoque unevasodilatation et entraîne la baisse de la pression artérielle.

Cette vasodilatation artériolaire s'accompagne :

· d'une augmentation de la compliance artérielle et du diamètreartériel,

· d'une préservation, voire une augmentation des débits loco-régionaux(coro­naire, rénal, cérébral),

· d'une action légèrement diurétique et natriurétique àcourt terme,

· d'une absence de rétention hydrosodée à long terme.

Contrairement à ce qui est observé en administration aiguë, le traitementchronique n'entraîne pas d'accélération de la fréquence cardiaque.

Le métoprolol est un antagoniste cardiosélectif des récepteursbêta-adrénergiques. Il agit sur les récepteurs β1 cardiaques à des dosesplus faibles que celles nécessaires pour affecter les récepteurs β2essentiellement situés dans les vaisseaux périphériques et les bronches.

Le métoprolol n’a pas d’effet stabilisateur de membrane et ne présentepas de fonction agoniste partiel.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité de la félodipine LP est d’environ 15% chez l'homme etest indépendante de la dose.

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99% ; elle est liéeessentiellement à la fraction albumine.

La demi-vie d'élimination de la félodipine est de 25 heures. Il n’y apas d’accumulation significative pendant un traitement au long cours. Lafélodipine est fortement métabolisée dans le foie par le cytochrome P450 3A4(CYP3A4) et tous les métabolites identifiés sont inactifs. Environ 70 % de ladose sont éliminés sous forme de métabolites urinaires ; la fraction restanteest éliminée dans les fèces. Moins de 0,5% de la dose se retrouve sous formeinchangée dans l’urine.

La biodisponibilité du métoprolol est d'environ 50%. La demi-vied’élimination est de 3 à 5 heures. Le métoprolol est métabolisé par lefoie en trois métabolites dont aucun n’a d’effet pharmacologique. Environ5% de la dose sont excrétés sous forme inchangée par voie rénale.

L’association félodipine + métoprolol ne modifie pas lapharmacocinétique de chacun des composants.

La prise de nourriture n’influence pas les paramètres pharmacocinéti­quesou hémodynamiques.

Avec la forme LP, la phase d’absorption est prolongée, ce qui se traduitpar des concentrations plasmatiques stables de félodipine et de métoprololpendant 24 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice hydratée, hypromellose 6 cps, macrogol 6000, dioxyde de titane,oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), paraffine spéciale.

Composition de la matrice gélifiée :

Hypromellose 50 cps, hypromellose 10000 cps, silice d’aluminium, lactoseanhydre, cellulose microcristalline, huile de ricin hydrogénéepoly­oxyéthylénée (40), gallate de propyl, hydroxypropyl­cellulose LF,stéaryl fumarate de sodium.

Composition des microgranules :

Ethylcellulose 10 cps, hyroxypropylce­llulose.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les plaquettes thermoformées en PVC/PVDC et les plaquettesther­moformées en aluminium :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour le flacon en PEHD : à conserver à une température ne dépassantpas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 28 comprimés en flacon de PEHD avec cape en polyéthylène.

· 28 comprimés sous plaquette thermoformée en aluminium.

· 28, 30, 84, 90 et 91 comprimés sous plaquette thermoformée enPVC/PVDC.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RECORDATI INDUSTRIA CHIMICA E FARMACEUTICA SPA

VIA MATTEO CIVITALI 1

20148 MILAN

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 3400933788452 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium)

· 3400933788681 : 28 comprimés en flacon (PEHD)

· 3400933788513 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC)

· 3400937144094 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC)

· 3400937144155 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC)

· 3400937144216 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC)

· 3400937144384 : 91 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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