LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..100 microgram­mes

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......20 micro­grammes

Pour un comprimé enrobé.

Excipients: chaque comprimé contient 48,23 mg de lactose (sous forme delactose monohydraté.) et 14,384 mg de saccharose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.à.d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

Comprimé enrobé lisse, rond, rose, biconvexe d’une taille de 5,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de lapatiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV),ainsi que du risque de TEV associé à LOLISTREL 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé enrobé en comparaison aux autres CHC (Contraceptif­sHormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés doivent être pris dans l’ordre indiqué sur la plaquette àpeu près à la même heure chaque jour, avec un peu de liquide si nécessaire.Prendre un comprimé par jour pendant 21 jours consécutifs. Entamer laplaquette suivante après une période de 7 jours sans comprimés, au cours delaquelle une hémorragie de privation survient généralement. Le saignementdébute généralement 2 à 3 jours après la prise du dernier comprimé et nese termine pas nécessairement avant le début de la plaquette suivante.

· Aucune contraception hormonale antérieure (au cours du dernier mois)

La prise des comprimés doit débuter le premier jour du cycle naturel de lafemme (= le premier jour des règles).

Elle peut éventuellement débuter entre le deuxième et le cinquième jourmais, dans ce cas, une méthode contraceptive mécanique supplémentaire estrecommandée au cours des 7 premiers jours du premier cycle.

· Relais d'un autre contraceptif hormonal combiné (contraceptif hormonalcombiné (CHC), anneau vaginal, dispositif transdermique)

La prise de LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobédébutera de préférence le lendemain de la prise du dernier comprimé actif duCHC précédent (ou après le retrait de l'anneau vaginal ou du dispositiftran­sdermique), mais au plus tard le jour qui suit la fin de la périodehabituelle sans comprimés (ou sans anneau vaginal ou sans patch) ou lelendemain de la prise du dernier comprimé de placebo du contraceptif hormonalprécédent.

· Relais d'une contraception utilisant un progestatif seul (pilule,injection, implant) ou d'un dispositif intra-utérin (DIU)

La femme peut débuter LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes, compriméenrobé à n'importe quel moment à partir d'une micropilule (pour un implant ouun DIU, le jour de son retrait, pour un contraceptif injectable, le jour oùl'injection suivante aurait dû avoir lieu), mais il convient dans tous les casde lui conseiller d'utiliser une méthode contraceptive supplémentaire­mécanique pendant les 7 premiers jours de la prise des comprimés.

· Après un avortement du premier trimestre

La prise des comprimés peut débuter immédiatement. Dans ce cas, aucuneautre mesure contraceptive n'est nécessaire.

· Après un accouchement ou un avortement du 2ème trimestre

Pour l'allaitement maternel, voir la rubrique 4.6.

La prise des comprimés débutera 21 à 28 jours après l'accouchement oul'avortement du 2ème trimestre. Si elle débute plus tardivement, une méthodecontra­ceptive supplémentaire doit être utilisée pendant les 7 premiers joursde la prise des comprimés. Si la femme a déjà eu des rapports sexuels, ilconvient d'exclure une grossesse avant de commencer le CHC actuel ou la femmedevra attendre les prochaines règles.

Les concentrations des deux hormones contenues dans LOLISTREL100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé sont très faibles. Enconséquence, la marge d'efficacité contraceptive est faible en cas d'oublid'un comprimé. Si la femme prend un comprimé avec un retard de moins de12 heures, l'efficacité contraceptive n'est pas diminuée. Elle devra prendrele comprimé oublié dès qu'elle s'en rendra compte et prendra les compriméssuivants à l'heure habituelle.

Si elle prend un comprimé avec un retard de plus de 12 heures, lasécurité contraceptive pourra être réduite. Les deux règles de basesuivantes sont applicables en cas d'oubli de comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours.

2. Une inhibition efficace de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien nécessiteune prise ininterrompue des comprimés pendant 7 jours.

Par conséquent, les conseils suivants peuvent être donnés pour la pratiquequoti­dienne:

Semaine 1

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Enoutre, elle devra utiliser une contraception mécanique supplémentaire, despréservatifs par exemple, au cours des 7 jours qui suivent. Si des rapportssexuels ont eu lieu au cours des 7 jours qui précèdent l'oubli d'uncomprimé, il existe un risque de grossesse. Plus le nombre de comprimésoublié est important, plus l'on se rapproche de la période d'interruption sanscomprimés et plus le risque de grossesse augmente.

Semaine 2

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Sila femme a correctement pris ses comprimés au cours des 7 jours quiprécèdent le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­supplémentaire n'est nécessaire. Si elle n'a pas correctement pris sescomprimés ou si elle a oublié de prendre plusieurs comprimés, il fautrecommander des précautions contraceptives supplémentaires pendant les7 jours qui suivent.

Semaine 3

Le risque de moindre fiabilité contraceptive est important parce que l'on serapproche de la période de 7 jours sans comprimés. Il est cependant possibled'éviter la réduction de la protection contraceptive par un ajustement de ladose. Si l'on se conforme aux recommandations suivantes, il n'est pasnécessaire de recourir à des précautions contraceptives supplémentaires, àcondition que tous les comprimés aient été pris correctement au cours des7 jours qui précèdent le premier comprimé oublié. Si ce n'est pas le cas,la femme devra se conformer à la première de ces deux options et il lui faudraégalement recourir à des précautions contraceptives supplémentaires pendantles 7 jours qui suivent.

1. La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Laplaquette suivante est entamée aussitôt après avoir terminé la plaquette encours, donc sans arrêt entre 2 plaquettes. Il n'apparaîtra probablement pasd'hémorragie de privation avant la fin de la seconde plaquette, mais il estpossible que la patiente constate des spottings ou métrorragies au cours desjours de prise des comprimés.

2. Il est également possible de cesser de prendre les comprimés de laplaquette en cours. La femme doit alors respecter un arrêt de 7 jours maximumsans prendre aucun comprimé, incluant les jours où des comprimés ont étéoubliés, puis continuer en entamant la plaquette suivante.

Si la femme a oublié plusieurs comprimés et ne présente pas d'hémorragiede privation pendant la phase d'arrêt sans comprimés, il convient d'envisagerl'é­ventualité d'une grossesse.

Conseils en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de symptômes gastro-intestinaux sévères, une absorption incomplètedes principes actifs est possible et des mesures contraceptives supplémentaires­doivent donc être prises.

Si des vomissements ou une diarrhée sévère surviennent dans les 3 à4 heures qui suivent la prise d'un comprimé, la femme doit appliquer lesconseils donnés en cas d'oubli d'un comprimé. Si la femme ne veut pas modifierson schéma normal de prise des comprimés, elle devra prendre les compriméssupplé­mentaires dans une autre plaquette.

Comment déplacer ou retarder les règles

Pour retarder la survenue des règles, la femme doit commencer une nouvelleplaquette immédiatement après avoir terminé la plaquette précédente, sansinterruption. Les règles peuvent être retardées aussi longtemps qu'on lesouhaite, mais jamais au-delà de la fin de la seconde plaquette. Au cours decette période, la femme peut présenter des métrorragies ou des spottings.LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé peut ensuiteêtre repris de façon régulière après la période habituelle de 7 jourssans comprimés.

Pour décaler ses règles à un autre jour de la semaine, on peut conseillerà la femme de raccourcir la prochaine période d'interruption sans comprimésdu nombre de jours souhaité. Plus on raccourcit la phase d'interruption, plusle risque d'absence d'hémorragie de privation augmente et plus la femme risquede présenter une métrorragie ou un spotting pendant l'utilisation de laplaquette suivante (exactement comme lorsque l'on cherche à retarder lesrègles).

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes. Si l'une de ces pathologies apparaît pour lapremière fois au cours de l'utilisation d'un CHC, il convient de cesserimmédiatement d'utiliser le produit.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S ;

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4) ;

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine) ;

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique) ;

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux ;

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires ;

§ hypertension artérielle sévère ;

§ dyslipoprotéinémie sévère ;

· Présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral ;

· Pancréatite ou antécédents de pancréatite associée à unehypertrigly­céridémie importante ;

· Présence ou antécédents de troubles hépatiques sévères, aussilongtemps que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas revenus àla normale ;

· Présence ou antécédents de tumeur hépatique, bénigne oumaligne ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante, diagnostiquée ou suspectée (exemple:des organes génitaux ou des seins) ;

· Hémorragie vaginale non diagnostiquée ;

· Aménorrhée d'étiologie inconnue ;

· Hypersensibilité aux principes actifs (lévonorgestrel,ét­hinylestradiol) ou à l'un des excipients de LOLISTREL 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé enrobé.

LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé estcontre-indiqué en association avec le millepertuis et avec des médicamentscon­tenant l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir,le glécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir(voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par LOLISTREL100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé doit être discutée avecelle. En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles oufacteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de LOLISTREL100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé doit être discutée entrele médecin et la patiente.

· Risques de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel (incluant LOLISTREL 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé enrobé), du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. La décision d’utiliser LOLISTREL100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé doit être prise uniquementaprès concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend lerisque de TEV associé à LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes, compriméenrobé, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et lefait que le risque de TEV est maximal pendant la première annéed’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation durisque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semainesou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 61 développeront une TEV sur une périoded’un an.

Les données disponibles à ce jour suggèrent que le risque de TEV associéà l’utilisation de CHC contenant du norgestimate est similaire à celuiassocié à l’utilisation de CHC contenant du lévonorgestrel.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé estcontre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque,ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il estpossible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde(TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

· Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). LOLISTREL 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé enrobé est contre-indiqué chez les femmes présentantun facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui lesexposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3).Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible quel’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés àchaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doitêtre pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, leCHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

· l'hypertension artérielle ;

· la fibrillation auriculaire.

En cas de survenue ou d'une suspicion de thrombose, il faut arrêter le CHC.Une autre méthode de contraception appropriée doit être instaurée, en raisondu potentiel tératogène du traitement anti-coagulant (dérivéscouma­riniques).

Un risque accru de cancer du col utérin chez les utilisatrices de CHC àlong terme a été signalé dans certaines études épidémiologiques, mais oncontinue à se demander dans quelle mesure cette observation ne serait pasimputable à un biais lié au comportement sexuel et à d'autres facteurs telsque le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a démontré une légèreaugmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmesutilisant des CHC. Ce risque disparaît progressivement dans les dix années quisuivent l'arrêt de l'utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez lesfemmes de moins de 40 ans, le nombre supérieur de cancers diagnostiqués chezles utilisatrices actuelles ou récentes de CHC est faible par rapport au risqueglobal de cancer du sein. Ces études n'apportent aucun élément en faveurd'une relation de causalité. Cette augmentation du risque pourrait être due àun diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de CHC, auxeffets biologiques de ces contraceptifs ou à une association des deux. Lescancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de CHC ont égalementtendance à être cliniquement moins avancés que ceux enregistrés chez despatientes n'ayant jamais utilisé de CHC.

Quelques rares cas de tumeurs hépatiques bénignes, et encore plus rarement,de tumeurs hépatiques malignes chez les utilisatrices de CHC ont étérapportés. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs se sont manifestées par deshémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Le diagnosticdif­férentiel doit envisager une tumeur hépatique en cas de douleurs sévèresde la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation de volume du foie ou designes d'hémorragie intra-abdominale chez des patientes sous CHC.

Les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou présentant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie courent un risque accru depancréatite lors d'utilisation de CHC.

Bien que de faibles augmentations de la tension artérielle aient étédécrites chez un grand nombre de femmes utilisant des CHC, les élévationscli­niquement significatives sont rares. L'arrêt immédiat des CHC n'estjustifié que dans ces rares cas. Aucune relation systématique n'a étéétablie entre l'emploi de CHC et une hypertension artérielle clinique.

Toutefois, si l'utilisation de CHC chez des femmes hypertendues s'accompagnede valeurs constamment élevées de la pression artérielle ou d'uneaugmentation significative des chiffres tensionnels ne répondant pas autraitement anti-hypertenseur, il convient d'arrêter les CHC. Le cas échéant,la CHC pourra être reprise après normalisation des valeurs tensionnelles soustraitement antihypertenseur.

L'apparition ou une aggravation des pathologies suivantes a été décritetant pendant la grossesse que lors de l'utilisation de CHC, sans qu'unecorrélation avec ces derniers n'ait été mise en évidence: ictère et/ouprurit associés à une cholestase, lithiases biliaires, porphyrie, lupusérythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham,herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose, états dépressifs.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuventnécessiter l'abandon de l'utilisation des CHC jusqu'à normalisation desparamètres de la fonction hépatique. Une récidive d'un ictère et/ou d'unprurit cholestatique survenu précédemment pendant la grossesse ou lors del'utilisation antérieure de stéroïdes sexuels nécessite l'abandondes CHC.

Bien que les CHC soient susceptibles d'exercer un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose, on ne disposed'aucune indication de la nécessité de modifier le traitement chez lesdiabétiques utilisant des contraceptifs oraux combinés faiblement dosés. Lespatientes diabétiques doivent cependant faire l'objet d'un suivi attentiflorsqu'e­lles utilisent des CHC, en particulier lors de l'instauration.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Une aggravation d'une dépression endogène, d'une comitialité, d'unemaladie de Crohn et d'une rectocolite hémorragique a été décrite lors del'utilisation de CHC.

Un chloasma peut survenir occasionnellement, en particulier chez les femmesayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes qui ont une tendanceà cette affection doivent éviter l'exposition au soleil ou aux rayonsultraviolets lorsqu'elles prennent des CHC.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-oedème héréditaire ou acquis.

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par LOLISTREL100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé, une recherche complètedes antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit êtreeffectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pressionartérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, enayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises engarde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention despatientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse etartérielle, y compris le risque associé à LOLISTREL 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé enrobé comparé à celui associé aux autres CHC, lessymptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduiteà tenir en cas de suspicion de thrombose. l doit également être indiqué auxpatientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. Lafréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base desrecommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente. Les patientesdoivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contrel’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellementtran­smissibles.

Réduction d'efficacité

L'efficacité des CHC peut être altérée, par exemple, en cas d'oubli decomprimés, de vomissements, de diarrhées ou de l'utilisation concomitanted'au­tres médicaments.

Altération du contrôle du cycle menstruel

Des hémorragies vaginales irrégulières (spottings ou métrorragies)pe­uvent survenir sous CHC, en particulier au cours des premiers moisd'utilisation. Par conséquent, la recherche des causes d'hémorragiesi­rrégulières ne se justifie qu'après une période d'adaptation d'environtrois cycles. Plus de 50 % des utilisatrices de médicament à base delévonorgestrel 100 microgrammes et éthinylestradiol 20 microgrammes ontsignalé des saignements (spottings et/ou métrorragies) au cours des6 premiers mois de traitement.

Si les saignements irréguliers persistent ou se produisent après des cyclesjusque-là réguliers, une cause extra-hormonale doit alors être recherchée etdes examens diagnostiques appropriés pratiqués afin d'exclure une tumeurmaligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, il arrive qu'aucune hémorragie de privation ne seproduise au cours de l'intervalle sans comprimés. Si le CHC a été prisconformément aux directives figurant à la rubrique 4.2, il est peu probableque la femme soit enceinte. Par contre, si le CHC n'a pas été prisconformément aux directives avant la première absence d'hémorragie deprivation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas,il convient d'exclure une grossesse avant de poursuivre l'utilisation­du CHC.

Augmentations de l’ALAT

Lors d’études cliniques incluant des patients traités pour des infectionspar le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantl’as­sociation ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et le dasabuvir, avec ousans ribavirine, les élévations des transaminases (ALAT) supérieures à5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significative­mentplus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Desélévations des ALAT ont également été observées avec des médicamentsan­tiviraux contre l’hépatite C, contenant du glécaprévir/pi­brentasvir etdu sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir. (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions entre les estro-progestatifs et d'autres substances peuventconduire à une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiquesd’estro-progestatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs peutprovoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et desirrégularités menstruelles et éventuellement réduire l'efficacité ducontraceptif o­ral.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, enraison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (survenue d’une grossesse).

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine,fos­phénytoïne), rifabutine, rifampicine, efavirenz, névirapine.

Diminution de l'efficacité contraceptive, par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l'efficacité de la lamotriginepar augmentation de son métabolisme hépatique.

Eviter de mettre en route une contraception orale pendant la périoded’ajustement posologique de la lamotrigine.

+ Modafinil

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive, pendant le traitement etun cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil, en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique.

Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthodecontra­ceptive.

+ Nelfinavir

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée del’association et un cycle suivant.

+ Oxcarbazépine

Diminution de l’efficacité de l’estroprogestatif par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l’oxcarbazépine.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel >=12 mg/jour : risque de diminution del’efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal dûe à l’augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée del’association et un cycle suivant.

+ Topiramate

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : risquede diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrationsen estrogène.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Ulipristal

Risque d’antagonisme des effets du progestatif.

Ne pas reprendre un traitement progestatif moins de 12 jours aprèsl’arrêt de l’ulipristal.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs, avec pourconséquence un risque d’inefficacité.

+ Bosentan

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Elvitegravir

Diminution des concentrations d’éthinylestradiol, avec risque de moindreefficacité contraceptive.

De plus, augmentation des concentrations du progestatif.

Utiliser un estroprogestatif contraceptif avec au moins 30 µgd’éthiny­lestradiol.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors dela mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

+ Rufinamide

Diminution modérée des concentrations d’éthinylestradiol.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Etoricoxib

Augmentation des concentrations d’éthinylestradiol parl’étoricoxib.

L’utilisation concomitante de médicaments contenantl’as­sociationombi­tasvir/parita­prévir/ritona­vir, ledasabuvir, avec ousans ribavirine, le glécaprévir/pi­brentasvir et lesofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir, peut augmenter le risqued’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Dès lors, les utilisatrices de LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé doivent changer de méthode de contraception (p. ex.contraceptif à base de progestatif seul ou méthodes non hormonales) avant dedébuter un traitement avec ces médicaments. LOLISTREL 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé enrobé peut être réinstauré 2 semaines après lafin du traitement avec ces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé n'est pasindiqué en cas de grossesse.

Si une grossesse survient sous LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé, son utilisation devra être immédiatement interrompue.

Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques n'ont révélé nirisque accru d'anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayantutilisé des contraceptifs oraux combinés juste avant leur grossesse, ni effetstératogènes lorsque des contraceptifs oraux combinés avaient été pris parerreur au début de la grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'allaitement peut être influencé par les contraceptifs oraux combinés carils sont susceptibles de réduire la quantité de lait maternel et d'en modifierla composition. Par conséquent, l'utilisation de contraceptifs oraux combinésest généralement déconseillée aussi longtemps que la mère continue àallaiter. De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leursmétabolites peuvent passer dans le lait maternel et affecter le nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé n'a qu'uneffet négligeable, voire inexistant, sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents associés à l'utilisation deLOLISTREL 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé sont lescéphalées (17 à 24 % des femmes).

Les autres effets indésirables décrits chez les utilisatrices decontraceptifs hormonaux combinés dont LOLISTREL 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé enrobé sont :

* Le terme approprié MedDRA (version 7.0) est listé pour décrire certainseffets indésirables. Les synonymes ou les conditions s'y rapportant ne sont paslistés mais doivent également être pris en considération.

Les effets indésirables graves indiqués ci-dessous, rapportés chez desutilisatrices de CHC, font l'objet de discussion à la rubrique 4.4 :

· Hypertension artérielle ;

· Tumeurs hépatiques ;

· Survenue ou aggravation de pathologies pour lesquelles l'imputabilité descontraceptifs oraux combinés n'a pas été établie: maladie de Crohn,rectocolite hémorragique, épilepsie, migraine, endométriose, myome utérin,porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée deSydenham, syndrome hémolytico-urémique, ictère cholestatique.

·

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de CHC. Le cancer du sein étant rare chez lesfemmes de moins de 40 ans, ce nombre supérieur de cas diagnostiqués estfaible par rapport au risque global de cancer du sein. On ne sait pas s'ilexiste une relation de causalité avec les CHC. Pour plus d'informations, sereporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun rapport d'effets indésirables graves associés à unsurdosage. Les symptômes susceptibles d'être associés à un surdosage sontdes nausées, des vomissements et, chez les jeunes filles, une légèrehémorragie vaginale. Il n'existe pas d'antidote et le traitement estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes, associationsfixes, Code ATC : G03AA07.

L'effet contraceptif d'une CHC repose sur l'interaction de divers facteurs.Les plus importants sont une inhibition de l'ovulation et des modifications dumucus cervical.

Des essais cliniques ont été menés chez 2498 patientes âgées de 18 à40 ans. L'Indice de Pearl global, calculé sur la base de 15 026 cycles detraitement au cours de ces essais, a été de 0,69 (intervalle de confiance à95%: 0,30 – 1,36).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

LEVONORGESTREL

Après administration orale, le lévonorgestrel est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 2,3 ng/mlsont atteintes environ 1,3 heures après la prise d'un comprimé delévonorgestrel/ét­hinylestradiol. La biodisponibilité est proche de100 %.

Le lévonorgestrel est lié à l'albumine sérique et à la globuline deliaison des hormones sexuelles (SHBG). Seulement 1,1 % de la concentration­sérique totale du médicament se trouve sous forme de stéroïde libre, environ65 % sont spécifiquement liés à la SHBG et environ 35 % sont liés defaçon non spécifique à l'albumine. L'augmentation de la concentration de SHBGinduite par l'éthinylestradiol influence la distribution relative dulévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. L'induction de laprotéine de liaison entraîne une augmentation de la fraction liée à la SHBGet une réduction de la fraction liée à l'albumine. Le volume de distributionap­parent du lévonorgestrel est de 129 L après une dose unique.

Le lévonorgestrel est entièrement métabolisé par les voies classiques dumétabolisme des stéroïdes. Sa clairance métabolique du sérum est de l'ordrede 1,0 ml/min/kg.

La concentration sérique de lévonorgestrel diminue selon deux phases. Laphase terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 25 heures. Lelévonorgestrel n'est pas excrété sous forme non modifiée. Ses métabolitessont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire (fèces) voisin de1:1. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

Lors d'une utilisation continue de lévonorgestrel/ét­hinylestradiol­comprimé, les concentrations sériques de lévonorgestrel sont quasimentmulti­pliées par trois, pour atteindre un état d'équilibre au cours de laseconde moitié du cycle de traitement. Les paramètres pharmacocinétiques dulévonorgestrel sont influencés par le taux sérique de SHBG, qui augmente d'unfacteur 1,5 à 1,6 lors de l'utilisation d'œstradiol. Par conséquent, laclairance sérique et le volume de distribution sont légèrement plus faiblesà l'état d'équilibre (0,7 ml/min/kg et environ 100 L).

ETHINYLESTRADIOL

Après administration orale, l'éthinylestradiol est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 50 pg/mlsont atteintes environ 1 à 2 heures après la prise d'un comprimé delévonorgestrel/ét­hinylestradiol. Au cours de l'absorption et du métabolismede premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est fortement métabolisé,de ce fait, la biodisponibilité orale moyenne est de l'ordre de 45 %(variation individuelle: environ 20 à 65 %).

L'éthinylestradiol est lié en grande partie (environ 98 %), mais demanière non spécifique, à l'albumine sérique et induit une augmentation desconcentrations sériques en SHBG. Le volume de distribution apparent del'éthinyles­tradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

L'éthinylestradiol subit une conjugaison pré-systémique au niveau de lamuqueuse de l'intestin grêle et du foie. Il est principalement métabolisé parhydroxylation aromatique, formant des divers métabolites hydroxylés etméthylés qui sont présents sous forme de métabolites libres ou de conjuguésglucu­ronate ou sulfate dans le sérum. Sa clairance métabolique du sérum estde 2,3 à 7 ml/min/kg.

La concentration sérique d'éthinylestradiol diminue selon deux phases,caracté­risées par des demi-vies respectives de l'ordre de 1 heure et de10 à 20 heures.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Sesmétabolites sont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire de4:6 et leur demi-vie est d'environ 1 jour.

La concentration sérique d'éthinylestradiol est quasiment doublée lorsd'une utilisation continue de lévonorgestrel/ét­hinylestradiol comprimés. Enraison de la demi-vie variable de la phase terminale de sa clairance sérique etde l'administration quotidienne, l'état d'équilibre est atteint au boutd'environ une semaine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études précliniques (toxicité de doses répétées, génotoxicité,po­tentiel carcinogène et toxicité pour la reproduction) n'ont mis en évidenceaucun effet autre que ceux attendus à la lumière des profils hormonaux del'éthinyles­tradiol et du lévonorgestrel.

Il faut néanmoins garder à l'esprit que les stéroïdes sexuels sontsusceptibles de favoriser la croissance de certains tissus et de certainestumeurs hormono-dépendantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose­sodique, povidone, stéarate de magnésium.

Enrobage : Povidone K90, talc, glycérol, saccharose, carbonate de calcium,macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de ferjaune (E172), cire de Carnauba.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21, 3 × 21, 6 × 21 et 13 × 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 278 381 6 3 : 1 plaquette de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 278 382 2 4 : 3 plaquettes de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 586 521 3 4 : 6 plaquettes de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 586 523 6 3 : 13 plaquettes de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

26 Mars 2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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