LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes,com­primé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Comprimés roses (comprimés actifs) :

Chaque comprimé enrobé contient 100 microgrammes de lévonorgestrel et20 microgrammes d’éthinylestradiol.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé enrobé contient environ48 mg de lactose monohydraté et 14 mg de saccharose.

Comprimés jaunes (comprimés placebo) :

Les comprimés enrobés jaunes ne contiennent pas de substances actives.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé enrobé placebo contientenviron 53 mg de lactose monohydraté et 14 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

Comprimés actifs :

Comprimé enrobé rose, rond, biconvexe, lisse sur les deux faces, d’undiamètre d’environ 5,6 mm.

Comprimés placebo :

Comprimé dragéifié jaune, rond, biconvexe, d’un diamètre d’environ5,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes /20 microgrammes, comprimé enrobé doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à LOLISTRELCONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé en comparaisonaux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Comment prendre LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes,com­primé enrobé :

Les comprimés doivent être pris par voie orale dans l’ordre indiqué surla plaquette à peu près à la même heure chaque jour, avec un peu de liquidesi nécessaire.

Les comprimés doivent être pris chaque jour pendant 28 jours consécutifs.Chaque plaquette suivante doit être commencée le jour suivant la prise dudernier comprimé de la plaquette précédente. Une hémorragie de privationdébute généralement 2 ou 3 jours après avoir commencé la rangée descomprimés placebo (dernière rangée) et il est possible qu'elle ne soit pasterminée au moment d'entamer la plaquette suivante.

Comment commencer LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes,com­primé enrobé :

· Absence de contraception hormonale antérieure (le mois précédent)

La prise des comprimés doit débuter le premier jour du cycle naturel de lafemme (= le premier jour des règles).

Elle peut éventuellement débuter entre le deuxième et le cinquième jourmais, dans ce cas, une méthode contraceptive mécanique supplémentaire estrecommandée au cours des 7 premiers jours du premier cycle.

· Relais d'un autre contraceptif hormonal combiné (contraceptif oralcombiné (COC), anneau vaginal, dispositif transdermique)

La femme doit commencer à prendre LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes /20 microgrammes, comprimé enrobé le jour suivant la prise du derniercomprimé actif du COC précédent ou au plus tard le jour suivant la périodehabituelle sans comprimé ou le jour suivant le dernier comprimé placebo du COCprécédent.

Dans le cas de l'anneau vaginal ou du dispositif transdermique, la femme doitcommencer LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, compriméenrobé le jour du retrait ou au plus tard le jour prévu pour l'application dunouveau dispositif ou du nouvel anneau.

· Relais d’une contraception progestative seule (pilule microdosée, formeinjectable, implant) ou d’un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif

La femme peut débuter LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes /20 microgrammes, comprimé enrobé à n'importe quel moment à partir d'unepilule microdosée (pour un implant ou un DIU, le jour de son retrait, pour uncontraceptif injectable, le jour où l'injection suivante aurait dû avoirlieu), mais il convient dans tous les cas de lui conseiller d'utiliser uneméthode contraceptive supplémentaire mécanique pendant les 7 premiers joursde la prise des comprimés.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre

La femme peut commencer à prendre les comprimés immédiatement. Dans cecas, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives­complémentaires.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre

Il sera conseillé aux femmes de ne commencer une contraception qu'après21 à 28 jours après l’accouchement ou l’interruption de grossesse dudeuxième trimestre. Si cette contraception est démarrée plus tardivement, uneméthode de contraception mécanique complémentaire doit être utiliséependant les 7 premiers jours de traitement. Cependant, si des rapports sexuelsont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant ledébut de la prise du contraceptif oral estroprogestatif ou d'attendre lespremières règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés :

Les sept derniers comprimés de la plaquette sont des comprimés placebo.L’oubli d’un de ces comprimés n’a pas d’effet sur l’efficacité deLOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé.

Cependant, les comprimés oubliés doivent être jetés pour éviter touteprolongation non intentionnelle de la période sous placebo.

Les conseils suivants s’appliquent uniquement en cas d’oubli decomprimés actifs (les 21 premiers comprimés).

LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobécontient une dose très faible des deux hormones et, en conséquence, la marged’efficacité contraceptive est étroite si une pilule est omise.

Un retard de moins de 12 heures dans la prise d'un comprimé ne modifie pasl’efficacité contraceptive. La femme doit prendre le comprimé dès qu'elle ypense ; les comprimés restants seront pris comme d'habitude.

Si le retard est supérieur à 12 heures, la sécurité contraceptive peutêtre diminuée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantesdoivent être connues car nécessaires pour choisir la conduite à tenir :

1. L’intervalle entre 2 plaquettes de comprimés actifs ne doit jamaisdépasser 7 jours ;

2. Sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afind’obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne.

Semaine 1

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense, mêmesi cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l’heure habituelle.Elle devra aussi utiliser simultanément une contraception mécaniquecomplé­mentaire (par exemple, un préservatif) pendant les 7 jours suivants. Encas de rapports sexuels au cours des 7 jours qui précèdent, la possibilitéd’une grossesse doit être envisagée. Le risque de grossesse est d'autantplus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la datede l'oubli est proche du début de la prise des comprimés placebo.

Semaine 2

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Sila femme a correctement pris ses comprimés au cours des 7 jours quiprécèdent le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­supplémentaire n'est nécessaire. Si elle n'a pas correctement pris sescomprimés ou si elle a oublié de prendre plusieurs comprimés, il fautrecommander des précautions contraceptives supplémentaires pendant les7 jours qui suivent.

Semaine 3

Le risque de moindre fiabilité contraceptive est important parce que l'on serapproche de la période de 7 jours de prise des comprimés placebo. Toutefois,il est possible d’empêcher la réduction de l’efficacité contraceptive enmodulant la prise de comprimés. Il ne sera donc pas nécessaire de prendre desmesures contraceptives complémentaires si l’on suit l’une des alternativesci-dessous, à condition que tous les comprimés aient été pris correctementpendant les 7 jours qui précèdent le premier comprimé oublié. Toutefois, sicela n’est pas le cas, il sera recommandé à la femme de suivre la premièredes deux alternatives et d’utiliser simultanément une autre méthode decontraception pendant les 7 jours suivants.

1. La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense,même si cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps.Elle continuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l’heurehabituelle, jusqu’à avoir terminé les comprimés actifs de la plaquette. Lessept comprimés placebo ne doivent pas être pris. La plaquette suivante doitêtre commencée immédiatement après avoir pris le dernier comprimé actif.L’apparition d’une hémorragie de privation avant la fin des comprimésactifs de la deuxième plaquette est peu probable mais des spottings (gouttes outaches de sang) ou des métrorragies sont possibles pendant la durée de prisedes comprimés.

2. Il pourra aussi être conseillé à la femme d’arrêter de prendre lescomprimés actifs de la plaquette en cours. Dans ce cas, elle devra prendre lescomprimés placebo pendant 7 jours maximum, incluant le nombre de jours oùelle a oublié de prendre les comprimés actifs, et elle commencera ensuite laplaquette suivante.

Si la femme a oublié plusieurs comprimés et ne présente pas d'hémorragiede privation pendant la phase d'arrêt sans comprimés, il convient d'envisagerl'é­ventualité d'une grossesse.

Conseils en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de symptômes gastro-intestinaux sévères, une absorption incomplètedes principes actifs est possible et des mesures contraceptives supplémentaires­doivent donc être prises.

Si des vomissements ou une diarrhée sévère surviennent dans les 3 à4 heures qui suivent la prise d'un comprimé, la femme doit appliquer lesconseils donnés en cas d'oubli d'un comprimé. Si la femme ne veut pas changerson programme normal de comprimés, elle doit prendre les compriméssupplé­mentaires dans une autre plaquette. Si plus de 12 heures se sontécoulées, la femme doit appliquer les conseils donnés pour les comprimésoubliés tels que donnés dans la rubrique 4.2 « Conduite à tenir en casd’oubli d’un ou plusieurs comprimés ». Si la femme ne veut pas changer sonprogramme normal de comprimés, elle doit prendre les compriméssupplé­mentaires dans une autre plaquette.

En cas de symptômes gastro-intestinaux persistants ou récurrents, desmesures contraceptives supplémentaires doivent être prises et le médecin doiten être informé.

Comment changer le premier jour ou retarder les règles ?

Pour retarder la survenue des règles, la femme doit commencer une nouvelleplaquette de LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, compriméenrobé immédiatement après avoir terminé les comprimés actifs de laplaquette précédente, sans interruption. Les règles peuvent être retardéesaussi longtemps qu'on le souhaite, mais jamais au-delà de la fin de la secondeplaquette. Au cours de cette période, la femme peut présenter desmétrorragies ou des spottings. LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes /20 microgrammes, comprimé enrobé peut ensuite être repris de façonrégulière après la période habituelle de 7 jours de comprimés placebo.

Si la femme veut modifier le premier jour de ses règles pour un autre jourde la semaine, on peut conseiller à la femme de raccourcir la prochainepériode de comprimés placebo du nombre de jours souhaités. Plus on raccourcitla phase de placebo, plus le risque d'absence d'hémorragie de privationaugmente et plus la femme risque de présenter une métrorragie ou un spottingpendant l'utilisation de la plaquette suivante (exactement comme lorsque l'oncherche à retarder les règles).

LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé estseulement indiqué après l’apparition des premières règles.

LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobén’est pas indiqué après la ménopause.

LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé estcontre-indiqué chez les femmes ayant des maladies sévères du foie. Voirégalement la rubrique 4.3.

LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobén’a pas été spécifiquement étudié chez les patients insuffisants rénaux.Les données disponibles ne suggèrent pas un changement de traitement danscette population.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Les contraceptifs hormonaux de type combiné (CHC) ne doivent pas êtreutilisés dans les conditions suivantes. En cas d'apparition d'une desaffections suivantes pour la première fois pendant la prise d'un contraceptifhor­monal de type combiné, l'utilisation du médicament doit cesserimmédia­tement.

Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

· Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]) ;

· Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S ;

· Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4) ;

· Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

· Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine) ;

· Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]) ;

· Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulantlu­pique) ;

· Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux ;

· Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

o diabète avec symptômes vasculaires,

o hypertension artérielle sévère,

o dyslipoproté­inémie sévère ;

· Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatiquesévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· Présence ou antécédents de tumeur hépatique, bénigne oumaligne ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante, diagnostiquée ou suspectée (parexemple, des organes génitaux ou des seins) ;

· Hémorragie vaginale non diagnostiquée ;

· Aménorrhée d'étiologie inconnue.

LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé estcontre-indiqué en administration concomitante avec des médicaments contenantl’as­sociation ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir, et le dasabuvir, ou desmédicaments contenant l’association glécaprévir/pi­brentasvir (voirrubrique 4.4 et rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

En présence de l'une des pathologies ou de l'un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, les bénéfices liés à l'utilisation de LOLISTRELCONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé doivent fairel'objet d'une discussion avec la femme.

Si l'une de ces pathologies ou l'un de ces facteurs de risque s'aggrave ouapparaît pour la première fois, la patiente doit prendre contact avec sonmédecin, qui décidera alors s'il convient de cesser ou non d'utiliserLOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé.

Troubles vasculaires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Lesproduits qui contiennent du lévonorgestrel (y compris LOLISTREL CONTINU100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé), du norgestimate ou dela noréthistérone sont associés au risque le plus faible de TEV. La décisiond’utiliser LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, compriméenrobé doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin des’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à LOLISTREL CONTINU100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé, l’influence de sesfacteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV estmaximal pendant la première année d’utilisation. Certaines donnéesindiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHCaprès une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 61 développeront une TEV sur une périoded’un an.

(1)Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins (p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé estcontre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque,ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il estpossible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, son risqueglobal de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse etallaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe pouvant n’être ressentie qu’enposition debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins graves (p. ex., infectionsres­piratoires).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.,accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes /20 microgrammes, comprimé enrobé est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Une autre méthode de contraception appropriée doit être instaurée, enraison du potentiel tératogène du traitement anticoagulant (dérivéscouma­riniques).

o Tumeurs

Un risque accru de cancer du col utérin chez les utilisatrices de COC àlong terme a été signalé dans certaines études épidémiologiques, mais oncontinue à se demander dans quelle mesure cette observation ne serait pasimputable à un biais lié au comportement sexuel et à d'autres facteurs telsque le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a démontré une légèreaugmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmesutilisant des COC. Cette augmentation du risque disparaît progressivement dansles dix années qui suivent l'arrêt de l'utilisation du COC. Le cancer du seinétant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supérieur de cancersdiagnos­tiqués chez les utilisatrices actuelles ou récentes de COC est faiblepar rapport au risque global de cancer du sein. Ces études n'apportent aucunélément en faveur d'une relation de causalité. Cette augmentation du risquepourrait être due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez lesutilisatrices de COC, aux effets biologiques de ces contraceptifs ou à uneassociation des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatricesde COC ont également tendance à être cliniquement moins avancés que ceuxenregistrés chez des patientes n'ayant jamais utilisé de COC.

Quelques rares cas de tumeurs hépatiques bénignes et, encore plus rarement,de tumeurs hépatiques malignes chez les utilisatrices de COC ont étérapportés. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs se sont manifestées par deshémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Le diagnosticdif­férentiel doit envisager une tumeur hépatique en cas de douleurs sévèresde la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation de volume du foie ou designes d'hémorragie intra-abdominale chez des patientes sous COC.

o Autres pathologies

Les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou présentant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie courent un risque accru depancréatite lors de l'utilisation de COC.

Elévations de l’ALAT

Lors d’études cliniques incluant des patients traités pour des infectionspar le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantl’as­sociation ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et le dasabuvir, avec ousans ribavirine, les élévations des transaminases (ALAT) supérieures à5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significative­mentplus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Deplus, chez des patients traités par glécaprévir/pi­brentasvir, desélévations des ALAT ont également été observées chez les femmes utilisantdes médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC. (voirrubriques 4.3 et 4.5).

Bien que de faibles augmentations de la tension artérielle aient étédécrites chez un grand nombre de femmes utilisant des COC, les élévationscli­niquement significatives sont rares. L'arrêt immédiat des COC n'estjustifié que dans ces rares cas. Aucune relation systématique n'a étéétablie entre l'emploi de COC et une hypertension artérielle clinique.

Toutefois, si l'utilisation de COC chez des femmes hypertendues s'accompagnede valeurs constamment élevées de la pression artérielle ou d'uneaugmentation significative des chiffres tensionnels ne répondant pas autraitement antihypertenseur, il convient d'arrêter les COC. Le cas échéant,le COC pourra être repris après normalisation des valeurs tensionnelles soustraitement antihypertenseur.

L'apparition ou une aggravation des pathologies suivantes a été décritetant pendant la grossesse que lors de l'utilisation de COC, sans qu'unecorrélation avec ces derniers n'ait été mise en évidence : ictère et/ouprurit associés à une cholestase, lithiases biliaires, porphyrie, lupusérythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham,herpès gravidique et hypoacousie par otosclérose.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd'un angioœdème héréditaire ou acquis.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuventnécessiter l'abandon de l'utilisation des COC jusqu'à normalisation desparamètres de la fonction hépatique. Une récidive d'un ictère et/ou d'unprurit cholestatique survenu précédemment pendant la grossesse ou lors del'utilisation antérieure de stéroïdes sexuels nécessite l'abandondes COC.

Bien que les COC soient susceptibles d'exercer un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose, on ne disposed'aucune indication de la nécessité de modifier le traitement chez lesdiabétiques utilisant des contraceptifs oraux combinés faiblement dosés(contenant < 0,05 mg d’éthinylestra­diol). Les patientes diabétiquesdoivent cependant faire l'objet d'un suivi attentif lorsqu'elles utilisent desCOC, en particulier lors de l'instauration.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Une aggravation d'une comitialité, d'une maladie de Crohn et d'unerectocolite hémorragique a été décrite lors de l'utilisation de COC.

Un chloasma peut survenir occasionnellement, en particulier chez les femmesayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes qui ont une tendanceà cette affection doivent éviter l'exposition au soleil ou aux rayonsultraviolets lorsqu'elles prennent des COC.

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par LOLISTREL CONTINU100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé, une recherche complètedes antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit êtreeffectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pressionartérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, enayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises engarde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention despatientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse etartérielle, y compris le risque associé à LOLISTREL CONTINU100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé comparé à celui associéaux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risqueconnus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Réduction d'efficacité

L'efficacité des COC peut être diminuée, par exemple, en cas d'oubli decomprimés actifs (voir rubrique 4.2), de vomissements, de diarrhées ou del'utilisation concomitante d'autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Altération du contrôle du cycle menstruel

Des hémorragies vaginales irrégulières (spottings ou métrorragies)pe­uvent survenir sous COC, en particulier au cours des premiers moisd'utilisation. Par conséquent, la recherche des causes d'hémorragiesi­rrégulières ne se justifie qu'après une période d'adaptation d'environtrois cycles. Plus de 50 % des utilisatrices de LOLISTREL CONTINU100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé ont signalé dessaignements (spottings et/ou métrorragies) au cours des 6 premiers mois detraitement.

Si les saignements irréguliers persistent ou se produisent après des cyclesjusque-là réguliers, une cause extra-hormonale doit alors être recherchée etdes examens diagnostiques appropriés pratiqués afin d'exclure une tumeurmaligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, il arrive qu'aucune hémorragie de privation ne seproduise au cours de l'intervalle sans comprimés actifs. Si le COC a été prisconformément aux directives figurant à la rubrique 4.2, il est peu probableque la femme soit enceinte. Par contre, si le COC n'a pas été prisconformément aux directives avant la première absence d'hémorragie deprivation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas,il convient d'exclure une grossesse avant de poursuivre l'utilisation­du COC.

Tests de laboratoire

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats decertains tests de laboratoire, notamment les paramètres biochimiques du foie,de la thyroïde, des glandes surrénales et de la fonction rénale, les tauxplasmatiques de protéines (porteuses) (comme la globuline liant lescorticoïdes et fractions lipidiques/li­poprotéiques), les paramètres dumétabolisme des hydrates de carbone et des paramètres de la coagulationsanguine et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans leslimites de la normale.

LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobécontient du lactose et du saccharose

Les patientes présentant une intolérance au fructose ou au galactose, undéficit total en lactase, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Teneur en sodium

LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobécontient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-direessentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

N.B. : L'information relative à la prescription des médicaments associésdoit être consultée pour identifier toute interaction éventuelle.

Effets d'autres médicaments sur LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes /20 microgrammes, comprimé enrobé

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments qui induisent lesenzymes microsomales pouvant entraîner une augmentation de la clairance deshormones sexuelles et conduire à la survenue de saignements et/ou à l'échecde la contraception.

Conduite à tenir

L'induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours detraitement. L'induction enzymatique est maximale généralement quelquessemaines après le début de la prise. Après la cessation de la thérapiemédica­menteuse, l’induction enzymatique peut être maintenue pendant environ4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées avec des médicaments inducteurs enzymatiques doiventutiliser temporairement une méthode barrière ou une autre méthode decontraception en plus du COC. La méthode barrière doit être utilisée pendanttoute la durée du traitement médicamenteux concomitant et pendant 28 joursaprès son arrêt. Si le traitement médicamenteux va au-delà de la fin descomprimés actifs dans la boîte de COC, les comprimés placebo doivent êtrejetés et la prochaine boîte de COC doit être démarrée juste après laprécédente.

Traitement à long terme

Chez les femmes ayant un traitement à long terme avec des substances activesinductrices enzymatiques au niveau hépatique, une autre méthode decontraception fiable non hormonale est recommandée.

Absorption réduite : les médicaments qui augmentent la motilitégastro-intestinale, comme le métoclopramide, peuvent réduire l’absorptionhor­monale.

Substances augmentant la clairance du COC (efficacité diminuée du COC parinduction enzymatique), par exemple :

Les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, la phénytoïne, laprimidone, la rifampicine et les médicaments contre le VIH tels que leritonavir, la névirapine et l'éfavirenz et peut-être aussi le felbamate, lagriséofulvine, l'oxcarbazépine, le topiramate et des produits à base de laplante millepertuis (Hypericum perforatum).

Substances ayant des effets variables sur la clairance du COC :

En cas de co-administration avec les COC, de nombreuses combinaisonsd'in­hibiteurs de la protéase du VIH et des inhibiteurs non nucléosidiques dela transcriptase inverse, y compris des combinaisons avec des inhibiteurs deVHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiquesd'œstrogènes ou progestatifs. L'effet net de ces changements peut êtrecliniquement pertinent dans certains cas.

Par conséquent, les informations de prescription de médicamentscon­comitants VIH/VHC doivent être consultées pour identifier les interactionspo­tentielles et les recommandations connexes. En cas de doute, une méthodecontra­ceptive de barrière supplémentaire devrait être utilisée par lesfemmes sous inhibiteurs de la protéase ou les inhibiteurs non nucléosidiquesde la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l'œstrogène ou de laprogestérone, ou les deux.

On a montré que des doses d’étoricoxib de 60 à 120 mg/jour peuventaugmenter les concentrations plasmatiques de l'éthinylestradiol respectivementde 1,4 à 1,6 fois, lorsqu'il est pris en association avec un contraceptifhor­monal combiné contenant 0,035 mg d'éthinylestradiol.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante de médicaments contenant l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, et le dasabuvir, avec ou sansribavirine, ou le glécaprévir/pi­brentasvir, peut augmenter le risqued’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Dès lors, les utilisatrices de LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes /20 microgrammes, comprimé enrobé doivent changer de méthode de contraception(p. ex. contraceptif à base de progestatif seul ou méthodes non hormonales)avant de débuter un traitement avec cette association de médicaments.LO­LISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé peutêtre réinstauré 2 semaines après la fin du traitement avec cetteassociation de médicaments.

Effets des COC sur d’autres médicaments

La troléandomycine peut augmenter le risque de cholestase intrahépatiquelors de l'administration concomitante de contraceptifs orauxœstropro­gestatifs.

Les COC peuvent affecter le métabolisme d’autres médicaments. Uneaugmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine a été rapportéeen association avec les COC. Il a été démontré que les COC induisent lemétabolisme de la lamotrigine provoquant des concentrations plasmatiques delamotrigine inférieures aux concentrations thérapeutiques.

Des données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe laclairance des substrats du CYP1A2 provoquant une augmentation légère (parexemple, théophylline) ou modérée (par exemple, tizanidine) de leurconcentration plasmatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobén’est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d’une grossesse pendant la prise de LOLISTREL CONTINU100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé, son utilisation devraêtre immédiatement interrompue.

Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques n'ont révélé nirisque accru d'anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayantutilisé des contraceptifs oraux combinés juste avant leur grossesse, ni effetstératogènes lorsque des contraceptifs oraux combinés avaient été pris parerreur au début de la grossesse.

Une augmentation du risque de TEV pendant le post-partum est à prendre enconsidération lors de la reprise de LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes /20 microgrammes, comprimé enrobé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'allaitement peut être influencé par les contraceptifs oraux combinés carils sont susceptibles de réduire la quantité de lait maternel et d'en modifierla composition.

Par conséquent, l'utilisation de contraceptifs oraux combinés estgénéralement déconseillée aussi longtemps que la mère continue à allaiter.De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolitespeuvent passer dans le lait maternel. Ces quantités peuvent affecter lenourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé n'aqu'un effet négligeable, voire inexistant, sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents associés à l'utilisation deLOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé sontles nausées, douleurs abdominales, prise de poids, céphalées, humeurdépressive, troubles de l’humeur, tension mammaire, douleurs mammaires. Ilsont été rapportés chez ≥1 % à <10 % des utilisatrices.

Les effets indésirables graves sont les thrombo-embolies veineuse etartérielle.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont regroupés selon leur fréquence.

Les fréquences sont définies de la façon suivante :

Fréquent ≥1/100, <1/10

Peu fréquent ≥1/1 000, <1/100

Rare ≥1/10 000, <1/1 000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Les effets indésirables rapportés chez les utilisatrices de contraceptifshor­monaux combinés dont LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes,com­primé enrobé sont :

*Le terme MedDRA le plus approprié (version 12.0) est listé pour décrirecertains effets indésirables. Les synonymes ou les affections s'y rapportant nesont pas listés mais doivent également être pris en considération.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événements thrombotiques et thrombo-emboliquesartériels et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, lesaccidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’emboliepulmo­naire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci estabordé plus en détail dans la rubrique 4.4.

Des effets indésirables avec une très basse fréquence ou une apparitionretardée des symptômes, considérés comme étant liés au groupe descontraceptifs oraux combinés sont listés ci-dessous (voir aussi rubriques4.3 et 4.4) :

Tumeurs

· La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de COC. Le cancer du sein étant rare chez lesfemmes de moins de 40 ans, ce nombre supérieur de cas diagnostiqués estfaible par rapport au risque global de cancer du sein. On ne sait pas s'ilexiste une relation de causalité avec les COC. Pour plus d'informations, sereporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

· Tumeurs hépatiques (bénignes et malignes).

Autres pathologies

· Augmentation du risque de pancréatite chez les femmes présentant unehypertrigly­céridémie.

· Hypertension.

· Survenue ou aggravation de pathologies pour lesquelles l'imputabilité descontraceptifs oraux combinés n'a pas été établie : ictère et/ou pruritassociés à une cholestase, lithiases biliaires, porphyrie, lupusérythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham,herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

· Les oestrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-oedème héréditaire ou acquis.

· Troubles de la fonction hépatique.

· Modification de la tolérance au glucose ou effet sur la résistantepérip­hérique à l’insuline.

· Maladie de Crohn, rectocolite hémorragique.

· Chloasma.

Interactions

Une hémorragie de privation et/ou un échec de la contraception peuventrésulter de l’interaction d’autres médicaments (inducteurs enzymatiques)avec les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun rapport d'effets indésirables graves associés à unsurdosage. Les symptômes susceptibles d'être associés à un surdosage sontdes nausées, des vomissements et une hémorragie de privation,. Leshémorragies de privation peuvent même se produire chez les filles avant leursrègles, si elles prennent accidentellement le médicament. Il n'existe pasd'antidote et le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : contraceptifs hormonaux pour usagesystémique, progestatifs et œstrogènes, associations fixes, Code ATC :G03AA07.

L'effet contraceptif d'une COC repose sur l'interaction de divers facteurs.Les plus importants sont une inhibition de l'ovulation et des modifications dumucus cervical.

Des essais cliniques ont été réalisés chez un total de 2 498 femmesâgées de 18 à 40 ans. L’indice de Pearl calculé sur la base de cesessais était d’environ 0,69 (intervalle de confiance à 95 % : 0,30 –1,36) sur un total de 15 026 cycles de traitement.

Les contraceptifs oraux combinés, lorsqu’ils sont pris correctement, ontun taux d’échec d’environ 1 % par an. Le taux d’échec peut augmenterlorsque les pilules sont oubliées ou prises de manière incorrecte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

LEVONORGESTREL

Après administration orale, le lévonorgestrel est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 2,3 ng/mlsont atteintes environ 1,3 heure après la prise d'un comprimé de LOLISTRELCONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé. Labiodisponibilité est proche de 100 %.

Le lévonorgestrel est lié à l'albumine sérique et à la globuline deliaison des hormones sexuelles (SHBG). Seulement 1,1 % de la concentration­sérique totale du médicament se trouve sous forme de stéroïde libre, environ65 % sont spécifiquement liés à la SHBG et environ 35 % sont liés defaçon non spécifique à l'albumine. L'augmentation de la concentration de SHBGinduite par l'éthinylestradiol influence la distribution relative dulévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. L'induction de laprotéine de liaison entraîne une augmentation de la fraction liée à la SHBGet une réduction de la fraction liée à l'albumine. Le volume de distributionap­parent du lévonorgestrel est de 129 l après une dose unique.

Le lévonorgestrel (LNG) est fortement métabolisé. Les principales voiesmétaboliques sont la réduction du groupe Δ4–3-oxo et des hydroxylations enpositions 2a, 1b et 16b, suivie par la conjugaison. De plus, le CYP3A4 estimpliqué dans le métabolisme oxydatif du LNG. Néanmoins, des données invitro suggèrent que cette voie métabolique est moins pertinente que laréduction et la conjugaison.

Sa clairance métabolique du sérum est de l'ordre de 1,0 ml/min/kg.

La concentration sérique de lévonorgestrel diminue selon deux phases. Laphase terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 25 heures.

Le lévonorgestrel n'est pas excrété sous forme non modifiée. Sesmétabolites sont excrétés selon un rapport voie urinaire – voie biliaire(fèces) voisin de 1:1. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ1 jour.

Lors d'une utilisation continue de LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes /20 microgrammes, comprimé enrobé, les concentrations sériques delévonorgestrel sont quasiment multipliées par trois, pour atteindre un étatd'équilibre au cours de la seconde moitié du cycle de traitement. Lesparamètres pharmacocinétiques du lévonorgestrel sont influencés par le tauxsérique de SHBG, qui augmente d'un facteur 1,5 à 1,6 lors de l'utilisation­d'œstradiol. Par conséquent, la clairance sérique et le volume dedistribution sont légèrement plus faibles à l'état d'équilibre(0,7 ml/m­in/kg et environ 100 l).

ÉTHINYLESTRADIOL

Après administration orale, l'éthinylestradiol est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 50 pg/mlsont atteintes environ 1 à 2 heures après la prise d'un comprimé deLOLISTREL CONTINU 100 microgrammes / 20 microgrammes, comprimé enrobé. Aucours de l'absorption et du métabolisme de premier passage hépatique,l'ét­hinylestradiol est fortement métabolisé. De ce fait, la biodisponibili­téorale moyenne est de l'ordre de 45 % (variation individuelle : environ 20 à65 %).

L'éthinylestradiol est lié en grande partie (environ 98 %), mais demanière non spécifique, à l'albumine sérique et induit une augmentation desconcentrations sériques en SHBG. Le volume de distribution apparent del'éthinyles­tradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

L’éthinylestradiol est sujet à un métabolisme significatif au niveau del’intestin et du premier passage hépatique.

L'éthinylestradiol et ses métabolites oxydatifs sont essentiellemen­tconjugués au glucuronide ou au sulfate. Sa clairance métabolique du sérum estde 2,3 à 7 ml/min/kg.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu’un inhibiteur des mécanismes basés sur lesCYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2.

La concentration sérique d'éthinylestradiol diminue selon deux phases,caracté­risées par des demi-vies respectives de l'ordre de 1 heure et de10 à 20 heures.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Sesmétabolites sont excrétés selon un rapport voie urinaire – voie biliairede 4:6 et leur demi-vie est d'environ 1 jour.

La concentration sérique d'éthinylestradiol est quasiment doublée lorsd'une utilisation continue de LOLISTREL CONTINU 100 microgrammes /20 microgrammes, comprimé enrobé. En raison de la demi-vie variable de laphase terminale de sa clairance sérique et de l'administration quotidienne,l'état d'équilibre est atteint au bout d'environ une semaine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études précliniques (toxicité de doses répétées, génotoxicité,po­tentiel carcinogène et toxicité pour la reproduction) n'ont mis en évidenceaucun effet autre que ceux attendus à la lumière des profils hormonaux connusde l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

Il faut néanmoins garder à l'esprit que les stéroïdes sexuels sontsusceptibles de favoriser la croissance de certains tissus et de certainestumeurs hormono-dépendantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimés enrobés actifs (roses) :

· Noyau :

o Lactose monohydraté

o Cellulose microcristalline

o Croscarmellose sodique

o Povidone (K-25)

o Stéarate de magnésium

· Enrobage :

o Povidone (K-90)

o Talc

o Glycérol

o Saccharose

o Carbonate de calcium

o Macrogols

o Dioxyde de titane (E171)

o Oxyde de fer rouge (E712)

o Oxyde de fer jaune (E172)

o Cire de carnauba

Comprimés enrobés placebo (jaunes) :

· Noyau :

o Lactose monohydraté

o Amidon de maïs

o Povidone K-25

o Talc

o Stéarate de magnésium

· Enrobage :

o Povidone (K-90)

o Talc

o Glycérol

o Saccharose

o Carbonate de calcium

o Macrogols

o Dioxyde de titane (E171)

o Oxyde de fer jaune (E172)

o Cire de carnauba

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC/PVDC/Aluminium de 28 comprimés, comprenant 21 comprimésactifs et 7 comprimés placebo par plaquette. Chaque plaquette estconditionnée dans un sachet. Une étiquette semainière est fournie pour chaqueplaquette.

LOLISTREL CONTINU est disponible en boîtes de 28 ou 84 comprimés.

Présentations :

1 × 28 comprimés enrobés (21 comprimés actifs et 7 comprimésplacebo)

3 × 28 comprimés enrobés (21 comprimés actifs et 7 comprimésplacebo)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 405 6 7 : Comprimés enrobés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 1 plaquette de 28 comprimés (21 comprimésroses et 7 comprimés jaunes)

· 34009 301 405 7 4 : Comprimés enrobés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes de 28 comprimés(21 com­primés roses et 7 comprimés jaunes)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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