LOPERAMIDE LYOC 2 mg, lyophilisat oral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOPERAMIDE LYOC 2 mg, lyophilisat oral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de lopéramide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2 mg

Pour un lyophilisat oral.

Excipients à effet notoire : Chaque lyophilisat contient 1,29 mg desorbitol (E420), 20 mg d’aspartam (E 951) et 671 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat oral.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des diarrhées aiguës et chroniques.

Le traitement ne dispense pas de mesures diététiques et d'uneréhydratation si elle est nécessaire.

L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou parvoie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de ladiarrhée, de l'âge et des particularités du patient (maladiesasso­ciées, …).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Réservé à l'adulte.

Le lyophilisat oral doit être placé sur la langue. Il va se dissoudre etdoit être avalé avec la salive. Aucune prise de liquide n’estnécessaire.

Diarrhée aiguë :

La posologie initiale est de 2 lyophilisats oraux par jour.

Après chaque selle non moulée, un lyophilisat oral supplémentaire seraadministré, sans dépasser 8 lyophilisats oraux par 24 heures.

Diarrhée chronique :

1 à 3 lyophilisats oraux par jour.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Bien qu'il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patientsinsuf­fisants hépatiques, le lopéramide doit être utilisé avec précautionchez ces patients du fait de la réduction de l'effet de premier passage (voirrubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au lopéramide ou à l'un des constituants.

· Enfant de moins de 15 ans.

· Phénylcétonurie (en raison de la présence d'aspartam).

En traitement de première intention :

· Poussées aiguës de rectocolite hémorragique (risque de colectasie).

· En cas de diarrhée hémorragique et/ou de fièvre importante (dysenterieaiguë).

· Chez les patients souffrant d’entérocolite bactérienne due à unebactérie invasive telle que Salmonella, Shigella ou Campylobacter.

· Chez les patients souffrant de colite pseudomembraneuse associée àl'administration d'antibiotiques à large spectre.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement de la diarrhée par le chlorhydrate de lopéramide estuniquement symptomatique. Lorsqu’une étiologie sous-jacente peut êtredéterminée, un traitement spécifique doit être administré, le caséchéant.

Si au bout de 2 jours de traitement la diarrhée persiste, le traitement parlopéramide devra être arrêté et les patients doivent être invités àconsulter leur médecin. La nécessité d'une réhydratation par soluté deréhydratation orale ou par voie intraveineuse devra être envisagée.

· Le lopéramide ne doit pas être utilisé comme traitement de premièreintention dans les dysenteries aiguës avec présence de sang dans les selles etfièvre importante.

· Le lopéramide ne doit pas être utilisé en cas de diarrhées survenantau cours d'un traitement antibiotique à large spectre. En effet, on doitcraindre alors une colite pseudomembraneuse avec toxi-infection. Dans ce cas,tout traitement entraînant une stase fécale doit être évité.

· En règle générale, le lopéramide ne doit pas être utilisé lorsqu'uneinhi­bition du péristaltisme doit être évitée et son administration doitêtre interrompue en cas d'apparition de constipation ou de distensionabdo­minale.

· Les patients sidéens traités par chlorhydrate de lopéramide en cas dediarrhée doivent cesser le traitement dès l’apparition des premiers signesde distension abdominale. Des cas isolés de constipation avec risque accru demégacôlon toxique ont été rapportés chez des patients sidéens atteints decolite infectieuse à agents pathogènes viraux et bactériens, et traités parle chlorhydrate de lopéramide.

· Des effets cardiaques y compris un allongement de l'intervalle QT et unélargissement du complexe QRS, et des torsades de pointes ont été signalésen relation avec un surdosage. Pour certains de ces cas, l’évolution a étéfatale (voir la rubrique 4.9). Le surdosage peut révéler un syndrome deBrugada existant. Les patients ne doivent pas dépasser la dose et/ou la duréede traitement recommandées.

· Bien qu'il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patientsinsuf­fisants hépatiques, le lopéramide doit être utilisé avec précautionchez ces patients du fait de la réduction de l'effet de premier passage.L'insuf­fisant hépatique doit faire l'objet d'une surveillance particulièrecon­cernant l’apparition des signes de toxicité du système nerveuxcentral (SNC).

· Si l’utilisation du lopéramide s’avère nécessaire chez les patientssouffrant d’affections inflammatoires du tube digestif incluant le côlon,elle doit être envisagée avec précaution en raison du risque de mégacôlontoxique.

· Le patient devra être informé de la nécessité de :

o se réhydrater par des boissons abondantes, salées ou sucrées, afin decompenser les pertes de liquide dues à la diarrhée (la ration quotidiennemoyenne en eau de l'adulte est de 2 litres),

o s'alimenter le temps de la diarrhée,

§ en excluant certains apports et particulièrement les crudités, lesfruits, les légumes verts, les plats épicés, ainsi que les aliments ouboissons glacés.

§ en privilégiant les viandes grillées, le riz.

Excipients

Lactose

Les patients presentant une intolerance au galactose, un deficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshere­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce

medicament.

Sorbitol

L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant dusorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose)doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usageoral peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oraladministrés de façon concomitante.

Aspartam

L’aspartam est hydrolysé dans le tube gastro-digestif lorsqu’il estingéré par voie orale. L’un des principaux produits de l’hydrolyse est laphénylalanine. Peut être dangereux pour les personnes atteintes dephénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare caractérisée parl’accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par lyophilisat,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des données non-cliniques ont indiqué que le lopéramide est un substrat dela glycoprotéine P. L’administration concomitante de lopéramide (dose uniquede 16 mg) avec la quinidine ou le ritonavir, qui sont des inhibiteurs de laglycoprotéine P, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiquesde lopéramide de 2 à 3 fois la normale. On ignore dans quelle mesure cetteinteraction pharmacocinétique avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P estcliniquement significative lorsque le lopéramide est utilisé aux dosesrecommandées.

La co-administration de lopéramide (dose unique de 4 mg) etd’itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P, aentraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramide de3 à 4 fois la normale. Au cours de la même étude un inhibiteur du CYP2C8,le gemfibrozil, a doublé les concentrations plasmatiques de lopéramide. Lacombinaison itraconazole et gemfibrozil a augmenté les concentration­splasmatiques maximales de lopéramide de 4 fois la normale et l’expositionplas­matique totale de 13 fois la normale. Ces augmentations n’ont pas étéassociées à des effets sur le système nerveux central (SNC) mesurables pardes tests psychomoteurs (par ex. la somnolence subjective et le test desubstitution chiffre-symbole).

L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 16 mg) et dekétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P, a donné lieuà une augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramide de 5 fois lanormale. Cette augmentation n’est pas liée à un renforcement des effetspharmaco­dynamiques tels que mesurés par pupillométrie.

L’administration concomitante de desmopressine orale a augmenté de 3 foisla concentration plasmatique de la desmopressine, probablement à cause duralentissement de la motilité gastro-intestinale.

Il est attendu que les médicaments ayant les mêmes propriétésphar­macologiques peuvent potentialiser l’effet de lopéramide, et que lesmédicaments accélérant le transit gastro-intestinal peuvent diminuerson effet.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, l'utilisation du lopéramide au cours d'un nombre limité degrossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique àce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluerles conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation du lopéramide ne doit être envisagée aucours de la grossesse que si nécessaire en particulier pendant le premiertrimestre.

En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétés opiacéespouvant en particulier retentir sur les fonctions digestives du nouveau-né.

De faibles quantités de lopéramide peuvent être retrouvées dans le laitmaternel. Par conséquent, ce médicament n’est pas recommandé pendantl’alla­itement.

En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétésopiacées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament provoque parfois de la fatigue, une somnolence discrète ettransitoire ou des vertiges.

L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de certaines machines, sur les risques éventuels attachés àl'emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

La sécurité du chlorhydrate de lopéramide a été évaluée auprès de3076 adultes et enfants âgés de plus de 12 ans qui ont participé à31 études cliniques contrôlées et non contrôlées, lors desquelles lechlorhydrate de lopéramide a été utilisé pour le traitement de diarrhées.Parmi celles-ci, 26 études portaient sur la diarrhée aigüe (N=2755), et5 autres sur la diarrhée chronique (N=321).

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (avec une incidence≥ 1 %) dans les essais cliniques avec le chlorhydrate de lopéramide dans ladiarrhée aigüe étaient : constipation (2,7 %), flatulences (1,7 %), maux detête (1,2 %) et nausée (1,1 %).

Lors des essais cliniques dans la diarrhée chronique, les effetsindésirables les plus fréquemment signalés (avec une incidence ≥ 1 %)étaient : flatulences (2,8 %), constipation (2,2 %), nausée (1,2 %) etvertiges (1,2 %).

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par systèmeorgane et par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilisela convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥1/100 ; < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥1/10 000 ; < 1/1 000) et très rares (< 1/10 000).

Fréquence des effets indésirables rapportés lors de l’utilisation duchlorhydrate de lopéramide au cours d’essais cliniques chez l’adulte etl’enfant âgé de plus de 12 ans

L’analyse des données de sécurité collectées depuis lacommercialisation du lopéramide n’a pas identifié de profiles de tolérancedifférents en fonction des indications (chronique ou aigue) ou en fonction del’âge (adultes, enfants). Les effets indésirables identifiés depuis lacommercialisation du chlorhydrate de lopéramide sont listés ci-dessous parsystème organe-classe et d’après la classification MedDRA :

Affections du système immunitaire : réactions d’hypersensibi­lité,réaction anaphylactique (y compris choc anaphylactique), réactionanaphy­lactoïde.

Affections du système nerveux : somnolence, perte de connaissance, stupeur,diminution du niveau de conscience, hypertonie, troubles de la coordination.

Affections oculaires : myosis.

Affections gastro-intestinales iléus (y compris iléus paralytique),mé­gacôlon (y compris mégacôlon toxique), glossodynie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption bulleuse (ycompris syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique etérythème polymorphe), œdème de Quincke, urticaire, démangeaisons.

Affections du rein et des voies urinaires : rétention urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage (y compris de surdosage lié à une insuffisancehé­patique), une dépression du système nerveux central (diminution de lavigilance, somnolence, myosis, hypertonie, dépression respiratoire,in­coordination motrice), une rétention urinaire et un iléus peuvent êtreobservés. Les enfants peuvent être plus sensibles aux effets sur le systèmenerveux central.

Des effets cardiaques, tels qu’un allongement de l'intervalle QT et unélargissement du complexe QRS, des torsades de pointes, d’autres arythmiesventri­culaires graves, un arrêt cardiaque et une syncope ont été observéschez les personnes ayant ingéré des doses excessives de lopéramide (voir larubrique 4.4). Des cas mortels ont également été signalés. Le surdosage peutrévéler un syndrome de Brugada existant.

La naloxone peut être utilisée comme antidote. La durée d'action de laspécialité étant plus longue que celle de la naloxone (1 à 3 heures), ilpeut être nécessaire de renouveler l'administration de cette dernière. Enconséquence, le patient doit être maintenu sous surveillance médicale pendantau moins 48 heures pour déceler toute dépression du système nerveuxcentral.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-diarrhéique, code ATC : A07DA03 (A :appareil digestif et métabolisme).

· Antidiarrhéique analogue structurel des opiacés.

· Activité antisécrétoire par augmentation du flux hydro-électrolytiquede la lumière intestinale vers le pôle plasmatique de l'entérocyte etréduction du flux inverse.

· Ralentissement du transit colique avec augmentation des contractionsseg­mentaires.

· Effets rapides et durables.

· Respecte les caractères bactériologiques et parasitologiques desselles.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lopéramide est peu résorbé par voie digestive. Il subit un importanteffet de premier passage hépatique. Les concentrations plasmatiques sontfaibles (2 ng/ml après l'administration d'environ 8 mg de lopéramidepar jou­r).

Chez l'homme, le pic plasmatique se situe entre 2 et 4 heures.

Le lopéramide est principalement métabolisé par le foie et sa demi-vied'élimination est de 10 à 15 heures.

Son élimination se fait essentiellement dans les fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études non cliniques in vitro et in vivo avec le chlorhydrate delopéramide n’indique aucun effet significatif sur l’électrophysi­ologiecardiaque à des concentrations correspondantes à la marge thérapeutique etpour d’importants multiples de cette marge (jusqu’à 47 fois). Cependant,à des concentrations extrêmement élevées associées à un surdosage (voirrubrique 4.4), le lopéramide agit sur l’électrophysi­ologie cardiaque eninhibant les canaux potassiques (hERG) et sodiques, et provoque desarythmies.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polysorbate 60, gomme xanthane, hydrogénophosphate de sodium, aspartam,dextran 70, arôme framboise poudre (IFF/23 D 287)*, lactose monohydraté.

Composition de l'arôme framboise poudre (IFF/23 D 287): acétate d'éthyle,acétate d'isoamyle, limonène, aldéhyde benzoïque, acétate de benzyle,béta-ionone, vanilline, propylèneglycol, maltodextrine, gomme végétale,sorbitol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

Après ouverture du sachet : conserver à l'abri de l'humidité et à unetempérature ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6, 10, 12 ou 20 lyophilisats oraux sous plaquettes (PVC/Aluminium)sur-emballées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 Paris La Défense Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 345 041 3 6 : 6 lyophilisats oraux sous plaquettes(PVC/A­luminium) sur-emballées.

· 34009 351 473 9 4 : 10 lyophilisats oraux sous plaquettes(PVC/A­luminium) sur-emballées.

· 34009 367 643 6 1 : 12 lyophilisats oraux sous plaquettes(PVC/A­luminium) sur-emballées

· 34009 345 043 6 5 : 20 lyophilisats oraux sous plaquettes(PVC/A­luminium) sur-emballées

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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