LOPRESSOR L.P. 200 mg, comprimé sécable à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOPRESSOR LP 200 mg, comprimé sécable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tartrate deMétoprolol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........200,0 mg

Pour un comprimé sécable à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable à libération prolongée.

Comprimé pelliculé de 17 × 6 × 5 mm, jaune pâle, en forme decapsule, biconvexe, sécable (portant une barre de cassure sur les 2 faces),marqué d’un « CG/ CG » sur une face et d’un « CDC/CDC » surl'autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

· Prophylaxie des crises d’angor d’effort.

· Traitement de fond de la migraine.

4.2. Posologie et mode d'administration

LOPRESSOR doit toujours être pris de manière constante par rapport auxrepas. Si votre médecin vous a demandé de prendre LOPRESSOR avant lepetit-déjeuner, vous devez continuer à le prendre au même moment durant toutela durée du traitement.

La posologie usuelle est de 200 mg par jour administrés en 1 prise(1 comprimé à 200 mg le matin) ou 2 prises (1 comprimé à 100 mg matinet soir).

Hypertension artérielle, prophylaxie des crises d'angor d'effort

1 comprimé LP à 200 mg le matin, seul ou associé. La posologie seraadaptée en fonction de la réponse tensionnelle ou clinique.

Traitement de fond de la migraine

La dose usuelle est de 1 comprimé LP à 200 mg par jour ; chez certainspatients ½ comprimé peut suffire.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de LOPRESSOR chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'estdisponible.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LOPRESSOR n'est nécessaire chez lesinsuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Les niveaux sanguins de LOPRESSOR sont susceptibles d'augmenter de manièresubstan­tielle chez les insuffisants hépatiques. De plus, LOPRESSOR doit êtreinitié à faible dose avec une titration de la dose graduelle selon la réponseclinique.

Sujets âgés (plus de 65 ans)

Aucune adaptation posologique de LOPRESSOR n'est nécessaire chez les sujetsâgés, mais le traitement doit être pris avec prudence du fait d'uneaugmentation de la probabilité d'effets indésirables.

Les comprimés sont à avaler sans les croquer, avec un verre d’eau,pendant ou juste après les repas, la prise alimentaire augmentant labiodisponibilité du métoprolol.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Asthme et bronchopneumo­pathies chroniques obstructives, dans leursformes sévères.

· Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement.

· Choc cardiogénique.

· Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés nonappareillés.

· Angor de Prinzmetal (dans les formes pures et en monothérapie).

· Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire).

· Bradycardie (< 45–50 battements par minute).

· Phénomène de Raynaud et troubles circulatoires périphériques, dansleurs formes sévères.

· Phéochromocytome non traité.

· Hypotension.

· Antécédent de réaction anaphylactique.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec lediltiazem, le vérapamil et le fingolimod (voir rubrique 4.5) ainsi qu'au coursde l'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les angineux : l'arrêtbrusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocardeou une mort subite.

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chezles patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit êtrediminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines,en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pouréviter une aggravation de l'angor.

Les bêta-bloquants ne peuvent être administrés qu'en cas de formeslégères en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Ilest recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoiresavant la mise en route du traitement.

En cas de crise survenant sous traitement, on pourra utiliser desbroncho-dilatateurs bêta-mimétiques.

Chez l'insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas denécessité, le métoprolol sera administré à très faibles dosesprogressi­vement croissantes et sous surveillance médicale stricte.

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50–55 pulsations par minute aurepos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être diminuée.

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Chez les patients avec un infarctus du myocarde, si une hypotensionsig­nificative apparait, le traitement par LOPRESSOR doit être interrompu, et lestatut hémodynamique du patient et la mesure de l'ischémie myocardiqueso­igneusement évalués. Une surveillance hémodynamique intensive peut êtrenécessaire et des modalités de traitement appropriées doivent être mises enplace. Si l'hypotension est associée à une bradycardie ou un blocauriculo-ventriculaire significatif, le traitement doit être réajusté pourles rétablir.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. L'utilisation d'unbêta-bloquant bêta-1 cardiosélectif est possible, dans les formes mineureset associées, à condition d'administrer conjointement un vaso-dilatateur.

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladieou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantesdes membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravationde ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier unbêta-bloquant cardiosélectif et doté d'un pouvoir agoniste partiel, que l'onadministrera avec prudence.

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due auphéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pressionartérielle. Chez les patients ayant, ou suspectés d'avoir, unphéochromocytome, LOPRESSOR doit toujours être prescrit en association avec unalpha-bloquant et seulement après l'initiation de l'alpha-bloquant (voirrubrique 4.5 Interactions).

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif.On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer unesurveillance étroite.

En pratique, on surveillera le rythme cardiaque, de façon à diminuer lesdoses s'il apparaît une bradycardie excessive (< 50–55 batt/min aurepos).

L'insuffisance hépatique peut augmenter la biodisponibilité du métoprololpar diminution de la clairance, entrainant une augmentation des concentration­splasmatiques.

Prévenir le patient et renforcer en début de traitement l'autosurveillan­ceglycémique. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent êtremasqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants,l'in­dication mérite d'être pesée.

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits decontraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours detraitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner uneaggravation de la réaction et une résistance à son traitement parl'adrénaline aux posologies habituelles.

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardieréflexe et une augmentation du risque d'hypotension. Un traitement chroniquepar bêta-bloquant ne doit pas être interrompu de manière systématique avantun acte chirurgical majeur. La poursuite du traitement par bêta-bloquantdiminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de pousséeshyper­tensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient esttraité par un bêta-bloquant.

· Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de48 heures peut être considérée comme suffisante pour permettre laréapparition de la sensibilité aux catécholamines.

· Dans certains cas, le traitement bêta-bloquant ne peut êtreinterrompu :

o Chez les patients atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitablede poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risquelié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

o En cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit êtreprotégé d'une prédominance vagal par une prémédication suffisanted'a­tropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à desproduits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertessanguines devront être compensées.

o Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'en masquer les signescardio-vasculaires.

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Les inhibiteurs des canaux calciques du type verapamil (phenylalkylamine) nedoivent pas être administrés par voie I.V. aux patients recevant du LOPRESSORcar il existe un risque d'arrêt cardiaque dans cette situation (voir rubrique4.5 In­teractions).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe la, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe Ill, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques … etc.

+ Diltiazem

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance cliniqueet ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début detraitement.

+ Vérapamil

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), trouble dela conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance cliniqueet ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début detraitement.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d'autant plus à risque qu'ils empêchent lesmécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Abiratérone

Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des effets indésirablesdu métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique parl'abiratérone. Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie dumétoprolol pendant le traitement par l'abiratérone.

+ Amiodarone

Troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismessym­pathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

+ Antiarythmiques classe I (sauf lidocaïne)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance cliniqueet ECG.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêta-bloquants. L'inhibition bêta adrénergique peut être levée durantl'inter­vention par les bêta-mimétiques. En règle générale, ne pas arrêterle traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal.Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Antihypertenseurs centraux

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal dutraitement par l'antihypertenseur central. Eviter l'arrêt brutal du traitementpar l'antihypertenseur central. Surveillance clinique.

+ Bupropion

Avec le métoprolol utilisé dans l'insuffisance cardiaque : risqued'augmen­tation des effets indésirables du métoprolol par diminution de sonmétabolisme hépatique par le bupropion. Surveillance clinique. Si besoin,adaptation de la posologie du métoprolol pendant le traitement par lebupropion.

+ Cinacalcet

Augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par le cinacalcet.Sur­veillance clinique et réduction de la posologie du métoprolol pendant letraitement par cinacalcet.

+ Darifénacine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métoprolol, avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par la darifénacine.Sur­veillance clinique et réduction de la posologie du métoprolol pendant letraitement par darifénacine.

+ Duloxetine

Augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol avec risque desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par la duloxétine.Sur­veillance clinique et réduction de la posologie du métoprolol pendant letraitement par la duloxétine et après son arrêt.

+ Insuline, glinides, gliptines et sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes del'hypoglycémie : palpitations et tachycardie. Prévenir le patient etrenforcer, surtout en début de traitement, l'autosurveillance glycémique.

+ Lidocaïne

Avec la lidocaïne utilisée par voie IV : augmentation des concentration­splasmatiques de lidocaïne avec possibilité d'effets indésirablesne­urologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de lalidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle desconcentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association et aprèsl'arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de lalidocaïne.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Paroxétine avec le métoprolol utilisé dans les indications saufinsuffisance cardiaque

Risque de majoration des effets indésirables du métoprolol, avec notammentbrady­cardie excessive, par inhibition de son métabolisme par la paroxétine.Sur­veillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie dumétoprolol pendant la durée du traitement par la paroxétine et aprèsson arrêt.

+ Propafénone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance cliniqueet ECG.

+ Terbinafine

Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des effets indésirablesdu métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique par laterbinafine. Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie dumétoprolol pendant le traitement par la terbinafine.

+ Alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les anti-inflammatoires non stéroïdiens et rétentionhydrosodée avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens pyrazolés).

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyridines plus ou moins marqué et susceptibles de s'additionner auxeffets inotropes négatifs des bêtabloquants). La présence d'un traitementbêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Dipyridamole IV

Avec le dipyridamole IV : majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

+ Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques du métoprolol avec réduction deses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité dubêta-bloquant (augmentation de son métabolisme hépatique).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène,mais embryotoxique et foetotoxique (voir rubrique 5.3).

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et lesrésultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquantsn'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, unedétresse respiratoire, une hypoglycémie; mais le plus souvent, cetterémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculairesde compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation ensoins intensifs (voir rubrique 4.9), tout en évitant les solutés deremplissage (risque d'OAP).

En conséquence, ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation,peut être prescrit pendant la grossesse si besoin.

En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive dunouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiersjours de vie) est recommandée.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2). Lasurvenue d'hypoglycémie et de bradycardie a été décrite pour certainsbêta-bloquants peu liés aux protéines plasmatiques. En conséquence,l'a­llaitement est déconseillé en cas de nécessité de traitement.

Des effets indésirables réversibles sur la spermatogenèse, débutant àdes doses de 3,5 mg/kg ont été observés chez le rat, bien que d'autresétudes n'aient montré aucun effet du tartrate de métoprolol sur lesperformances reproductives des rats mâles. La pertinence de ces effets enclinique n'est pas connue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Vertiges, fatigue ou troubles visuels peuvent survenir durant le traitementavec LOPRESSOR (voir rubrique 4.8 Effets indésirables), et affecter lacapacité du patient à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont généralement légers et réversibles.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés aprèsl'adminis­tration de LOPRESSOR sont : asthénie, fatigue, vertige, céphalée,nausée, douleur abdominale, diarrhée, constipation, bradycardie, hypotensionor­thostatique, palpitation, froideur des extrémités et dyspnée d'effort.

Les effets indésirables observés après l'administration de LOPRESSOR dansles études cliniques et/ou depuis sa mise sur le marché sont résumés dans letableau ci-dessous.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes etpar fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare(≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée(ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

* La fréquence plus élevée de 0,4 % par rapport au placebo a étéobservée dans une étude de 46000 patients présentant un infarctus dumyocarde. Dans cette étude, la fréquence du choc cardiogénique était de2,3 % dans le groupe Metoprolol et de 1,9 % dans le groupe placebo dans lesous-groupe des patients présentant un indice de risque de choc faible.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisationaprès autorisation de mise sur le marché : état confusionnel, uneaugmentation des triglycérides sanguins et une diminution des lipoprotéines dehaute densité (HDL). Ces déclarations étant issues d’une population detaille incertaine et étant sujette à des facteurs de perturbation, il n’estpas possible d’estimer de manière fiable la fréquence de ces effetsindésirables.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage peuvent inclure une hypotension, une insuffisancecar­diaque, une bradycardie et une bradyarythmie, des troubles de la conductioncardiaque et un bronchospasme.

L'ingestion concomitante d'alcool, d'antihyperten­seurs, de quinidine ou debarbituriques aggrave les signes et symptômes. Les premières manifestations desurdosage apparaissent entre 20 minutes à 2 heures après l'ingestion deLOPRESSOR.

Les effets d'un surdosage massif peuvent perdurer plusieurs jours, malgré ladiminution des concentrations plasmatiques.

Les soins doivent être dispensés dans un établissement permettant uneprise en charge, une surveillance et un encadrement approprié.

Si nécessaire, un lavage gastrique et / ou du charbon actif peuvent êtreadministrés.

De l'atropine, des stimulants adrénergiques ou un pacemaker peuvent êtreutilisés pour traiter la bradycardie et les troubles de la conduction.

L'hypotension, l'insuffisance cardiaque aiguë et l'arrêt cardiaque doiventêtre traités avec une expansion volémique convenable, un bolus de glucagon(si nécessaire, suivi d'une perfusion de glucagon), une administratio­nintraveineuse de stimulants adrénergiques tels que la dobutamine, des agonistesdes récepteurs α1 si présence d'une vasodilatation. Une administratio­nintraveineuse de Ca2+ peut également être considérée.

Le bronchospasme peut généralement être traité par desbronchodila­tateurs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETA-BLOQUANTS SELECTIFS, code ATC :C07AB02.

Le métoprolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques :

· Une activité bêtabloquante bêta-1 cardiosélective.

· Un effet anti-arythmique.

· L'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e).

Le métoprolol réduit la mortalité à la phase aiguë de l'infarctus dumyocarde. Le traitement est institué au plus tard avant la 12ème heure.

Le métoprolol diminue le risque de récidive d'infarctus du myocarde et lamortalité, particulièrement la mort subite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie orale, le métoprolol est rapidement absorbé ; labiodisponibilité est comprise entre 40 et 50% et augmente avec la prisealimentaire. L'effet de premier passage hépatique est modéré. Le pic deconcentration plasmatique est atteint au bout de 1 à 2 heures environ.

Le volume de distribution est de 5,5 L/kg.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss) chez lesmétaboliseurs rapides (4,84 L/kg) est relativement plus élevé que chez lesmétaboliseurs lents (2,83 L/kg).

Le métoprolol passe la barrière hémato-encéphalique.

· Liaison aux protéines plasmatiques : la liaison aux protéinesplas­matiques est faible (10 %).

· Demi-vie d'élimination : la demi-vie d'élimination plasmatique dumétoprolol est comprise entre 2.5 et 5 heures.

Le métoprolol n'est pas un substrat significatif de la glycoprotéine P, cequi indique que la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique dumétoprolol est majoritairement due au métabolisme du CYP2D6.

Le métoprolol est métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Environ10 % du métoprolol est transformé au niveau hépatique en un métabolite,l'alpha-hydroxy-métoprolol. Celui-ci est 10 fois moins actif que lamolécule-mère.

Le métoprolol est excrété en quasi-totalité par le rein, essentiellementsous forme de métabolites (95 %).

La demi-vie d'élimination est de 3 à 4 heures. Chez les métaboliseurslents, elle peut être de 7 à 9 heures. Après administration orale de100 mg de métoprolol, la clairance moyenne était respectivement de 31,168 et 367 L/h chez les métaboliseurs lents, les métaboliseurs rapides etles métaboliseurs ultra-rapides.

Le métoprolol montre un métabolisme pré-systémique saturable conduisantà une augmentation non proportionnelle lors de l'augmentation des doses.Cependant une pharmacocinétique des doses plus proportionnée est attendue avecles formes à libération prolongée.

La nourriture augmente le taux d'absorption du métoprolol conduisant à uneconcentration plasmatique maximum légèrement plus élevée dans un temps pluscourt. Cependant, cela n'impacte pas significativement la clairance ou le momentoù le pic de concentration maximale est observé (Tmax).

Afin de minimiser les variations d'effet chez un individu, il est recommandéde prendre le LOPRESSOR de manière régulière par rapport aux repas : si lemédecin demande au patient de prendre LOPRESSOR soit avant le petitdéjeunersoit pendant le petit-déjeuner, alors le patient doit continuer à prendreLOPRESSOR au même moment durant toute la durée du traitement.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du métoprolol n'est pas impactée chez les patientsavec une insuffisance rénale. Cependant, il y a une possibilité d'accumulationde l'un de ses métabolites les moins actifs chez les patients avec uneclairance à la créatinine inférieure à 5 ml/min et cette accumulation nedevrait pas influencer les propriétés bêta-bloquantes du métoprolol. Lespatients avec une insuffisance rénale peuvent être habituellement traitésavec des doses normales.

Insuffisance hépatique

Puisque le principe actif est d'abord éliminé par le métabolismehé­patique, l'insuffisance hépatique peut impacter la pharmacocinétique dumétoprolol. La demi-vie d'élimination du métoprolol est considérablemen­tprolongée (jusqu'à 7,2 h), selon la sévérité de l'insuffisance­hépatique.

Il peut être nécessaire de réduire la posologie (voir rubrique 4.4).

Sujet âgé

Chez les sujets âgés, la concentration plasmatique du métabolite dumétoprolol peut être légèrement augmentée, dû à la fois à une baisse del'élimination du métabolite et à une diminution du flux sanguin hépatique.Cepen­dant, cette augmentation n'est pas cliniquement ou thérapeutique­mentsignifica­tive. Le métoprolol ne s'accumule pas lors de l'administration dedoses répétées. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez lessujets âgés.

Grossesse

Le métoprolol passe dans le placenta. Le rapport moyen des concentrationssang du cordon/sang maternel de métoprolol est égal à 1.

Allaitement

Le métoprolol est excrété dans le lait maternel ; le rapport moyen desconcentrations lait maternel/sang maternel est de 3.7.

Anastomose porto-cave

Des patients avec une anastomose porto-cave ont une clairance systémiquelors d'une administration intraveineuse d'approximativement 0,3 L/min et desvaleurs d'aire sous la courbe (AUC) jusqu'à six fois plus élevées que cellesdes sujets sains.

Hyperthyroïdisme

L'hyperthyroïdisme peut augmenter la clairance pré-systémique dumétoprolol.

Différences ethniques

Le métabolisme oxydatif du métoprolol est sous contrôle génétique avecune contribution importante du polymorphisme du cytochrome P450 isoforme 2D6. Ily a une différence ethnique marquée dans la prévalence du phénotype demétaboliseur lent. Approximativement 7 % des caucasiens et moins de 1 % desorientaux sont des métaboliseurs lents. Les métaboliseurs lents du CYP2D6montrent des concentrations plasmatiques en métoprolol plusieurs foissupérieures par rapport aux métaboliseurs rapides ayant une activité CYP2D6normale.

Différences liées au sexe

Il n'y a pas de preuve significative suggérant une possible différence auniveau de l'élimination entre les populations mâle et femelle. Aucuneadaptation posologique spécifique (liée au sexe) n'est utile pour lemétoprolol.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité sur la reproduction chez les souris, les rats et leslapins n'ont pas indiqué de potentiel tératogène pour le tartrate demétoprolol. Une embryotoxicité et/ou une foetotoxicité chez les rats et leslapins ont été mises en évidence, à partir des doses de 50 mg/kg chez lerat et 25 mg/kg chez le lapin, par les augmentations des pertes au stadeembryonnaire avant implantation utérine, les diminutions des nombres de fœtusviables par lapine et/ou les diminutions au niveau de la survie néonatale. Desdoses élevées ont été associées à une certaine toxicité maternelle et àun retard de croissance de la progéniture in-utéro, qui s'est traduit par uneréduction du poids à la naissance. Le tartrate de métoprolol a été associéà des effets indésirables réversibles sur la spermatogenèse, débutant àdes doses de 3,5 mg/kg chez le rat, bien que d'autres études n'aient montréaucun effet du tartrate de métoprolol sur les performances reproductives desrats mâles.

La toxicité du tartrate de métoprolol, après administration répétée, aété étudiée chez les rats et les chiens.

La dose minimale avec effet nocif observé (LOAEL) par voie orale chez lesrats et les chiens correspond à des niveaux de doses qui sont d'environ1,25 à 6,25 fois plus élevées que la dose orale maximale recommandée(8 mg/kg), respectivement, et de 2,5 à 12,5 fois plus élevées que la doseorale d'entretien (4 mg/kg) de tartrate de métoprolol.

Le tartrate de métoprolol était dénué de potentiel mutagène ougénotoxique dans le test du système cellulaire bactérien (Ames) et dans lesessais impliquant des cellules somatiques ou germinales de souris mâles.

Le tartrate de métoprolol ne s'est pas révélé cancérogène chez lessouris et les rats après administration orale de doses allant jusqu'à800 mg/kg pendant 21 à 24 mois.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Silice colloïdale purifiée, cellulose microcristalline granulométrie50 µ, hydrogénophosphate de calcium 2H20, copolymérisat d'acrylate d'éthyleet de méthacrylate de méthyle, stéarate de magnésium,hydro­xypropyl-méthylcellulose 60HG 4000 CP, palmitostéarate glycérique.

Pelliculage :

Hydroxypropyl-méthylcellulose 60HG 4CP, oxyde de fer jaune, polysorbate 80,talc, dioxyde de titane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATORIO FARMACEUTICO SIT S.r.l

VIA CAVOUR 70

27035 MEDE (PV)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 323 036 7 0 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 323 037 3 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 373 936 1 4 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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