LORAMYC 50 mg, comprimé buccogingival muco-adhésif - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LORAMYC 50 mg, comprimé buccogingival muco-adhésif

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé muco-adhésif contient 50 mg de miconazole.

Excipients : lactose monohydraté, concentré de protéines de lait,laurylsulfate de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé buccogingival muco-adhésif.

Comprimé blanc à légèrement jaune avec une face bombée et une face plategravée « L ».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Loramyc est indiqué dans le traitement des candidoses oropharyngées chezles patients immunodéprimés (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie gingivale.

Réservé à l’Adulte :

Application d’un comprimé buccal muco-adhésif une fois par jour, pendant7 à 14 jours en fonction de la réponse clinique. Il est préférabled’ap­pliquer le comprimé le matin, après le brossage des dents, le fluxsalivaire étant moins important la nuit.

LORAMYC peut être administré avec les aliments et les boissons.

En cas de guérison clinique (c'est-à-dire la disparition complète dessignes et des symptômes de la maladie) après 7 jours de traitement, la prisede LORAMYC peut être interrompue.

Lorsque les lésions de la candidose oropharyngée sont étendues ouconfluentes, le traitement doit être poursuivi jusqu'à guérison clinique oujusqu'à 14 jours.

LORAMYC doit être appliqué sur la gencive supérieure, juste au-dessus del’incisive :

· Une fois le comprimé sorti du flacon, il doit être utiliséimmédi­atement. Il est à noter que le comprimé a une face bombée et uneface plate.

· La face bombée du comprimé doit être appliquée sur la gencivesupérieure au-dessus d’une incisive. Maintenir le comprimé en place pendant30 secondes en appliquant une légère pression du doigt à l’extérieur dela lèvre supérieure.

· Si le comprimé ne colle pas, il doit être repositionné.

· Si le comprimé tombe mais n’est pas avalé dans les 6 premièresheures, il doit être remplacé immédiatement.

· Si LORAMYC est avalé accidentellement, il est recommandé de boire unverre d’eau. S’il est avalé dans les 6 premières heures après sonapplication, le comprimé ne doit être remplacé qu’une seule fois.

· A chaque nouvelle application de LORAMYC, le comprimé doit êtreappliqué sur le côté opposé de la gencive supérieure par rapport àl’application précédente.

Personne âgée :

LORAMYC peut être administré aux personnes âgées.

Population pédiatrique :

Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivésimidazolés ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité au lait ou produits dérivés.

· Insuffisance hépatique.

· En association avec les antivitamines K, les sulfamides hypoglycémiants,le cisapride, le pimozide et les alcaloïdes de l’ergot : ergotamine,di­hydroergotami­ne (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’association de LORAMYC avec l’halofantrine est déconseillée (voirrubrique 4.5).

L’association de LORAMYC avec la phénytoine ou lafosphenytoïne­.nécessite des précautions particulières.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Une irritation locale a rarement été observée après l’application deLORAMYC.

Ce médicament contient 5.18 mg de laurylsulfate de sodium dans un comprimébucco­gingival mucoadhésif.

Le laurylsulfate de sodium peut provoquer des réactions cutanées locales(comme une sensation de piqûre ou de brûlure) ou augmenter les réactionscutanées causées par d’autres produits lorsqu’ils sont appliqués sur lamême zone.

Des réactions sévères d’hypersensibilité, incluant une anaphylaxie etun angioedème, ont été rapportées pendant le traitement avec les formes àbase de miconazole. Si une réaction suggérant une hypersensibilité ou uneirritation se produit, le traitement doit être arrêté.

LORAMYC devant être appliqué sur la gencive supérieure, juste au-dessus del’incisive :

· Toutes les situations qui pourraient perturber l’adhésion du comprimédoivent être évitées telles que toucher ou appuyer à l’endroit où lecomprimé est placé. Mâcher du chewing-gum doit également être évité.

· Le comprimé ne doit pas être sucé, mâché ou avalé.

· Si le brossage des dents est effectué au cours de la journée, ilconvient de prendre soin de ne pas toucher le comprimé et de se rincer labouche avec précaution.

· Si la bouche devient sèche, humidifier la gencive avant d'appliquer lecomprimé buccogingival muco-adhésif.

· Si le comprimé tombe ou est avalé accidentellement dans les6 premières heures, il doit être remplacé immédiatement.

· Une ingestion accidentelle de LORAMYC peut survenir. Si LORAMYC est avaléaccidente­llement il est recommandé de boire un verre d’eau.

Le taux de guérison clinique est moins élevé chez les patients ayant descandidoses oropharyngées étendues ou confluentes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le miconazole est un inhibiteur des cytochromes CYP2C9 et CYP3A4. Aucuneétude d’interaction n’a été réalisée avec LORAMYC.

Bien que l’absorption systémique de LORAMYC ait été insuffisammen­tévaluée, l’administration de médicaments à marge thérapeutique étroiteet qui sont métabolisés par le CYP2C9 et le CYP3A4 est contre-indiquée dufait d’une exposition accrue (voir rubrique 4.3).

+ Antivitamines K

Hémorragies imprévisibles, éventuellement graves.

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Alcaloïdes de l’ergot : ergotamine et dihydroergotamine

Risque d’ergotisme avec nécrose des extrémités.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Augmentation de l’effet hypoglycémiant avec survenue possible demanifestations hypoglycémiques, voire de coma.

+ Halofantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvantatteindre des valeurs toxiques. Mécanisme invoqué : inhibition du métabolismehé­patique de la phénytoïne.

Surveillance clinique étroite, dosage de la phénytoïne plasmatique etadaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement avec miconazole etaprès son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation dumiconazole chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animaln’ont pas mis en évidence d’effet tératogène, mais d’autres effets surla reproduction ont été observés (voir rubrique 5.3). Le risque chezl’Homme est inconnu. Le miconazole ne doit être utilisé au cours de lagrossesse que si nécessaire.

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du miconazole dans le laitmaternel. En conséquence la prudence s’impose en cas de prescription chez lafemme en cours d’allaitement.

En cas de prise de cisapride chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité,l’admi­nistration du miconazole à la mère est contre-indiquée par mesure deprudence, en raison du risque potentiel d’interaction chez l’enfant(torsades de pointes).

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles concernant l’effet du miconazole surla fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’existe pas d’étude permettant de déterminer si LORAMYC altère ounon la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.Néanmoins le miconazole est reconnu comme n’ayant pas d’effet sur l’étatde veille ou la capacité à conduire.

4.8. Effets indésirables

La sécurité de LORAMYC a été évaluée chez 740 patients inclus danscinq études cliniques. Les effets indésirables graves les plus fréquemmentobservés incluaient des troubles gastro-intestinaux.

Tableau des effets indésirables :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés des 5 étudescliniques conduites à la dose recommandée de 50 mg par jour pendant 7 ou14 jours avec les fréquences correspondantes à :

(très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent(≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000),fr­équence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

*Compte-tenu d’un faible passage systémique du miconazole lors del’administration de LORAMYC 50 mg buccogingival mucoadhésif, la survenued’effets indésirables non dose-dépendants décrits avec certains dérivésazolés tels que des réactions cutanées graves autres que celle mentionnéedans le tableau ci-dessus (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermiquetoxique) ne peut être exclue.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage accidentel, des vomissements et des diarrhées peuventsurvenir.

Il n’existe aucun antidote connu du miconazole. Le surdosage doit êtretraité symptomatiquement.

En cas d'ingestion accidentelle de grande quantité de LORAMYC, une méthodeadaptée de lavage gastrique peut être utilisée si nécessaire.

Aucun cas de surdosage n’a été reporté avec LORAMYC.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIINFECTIEUX POUR TRAITEMENT ORAL LOCAL,code ATC A01AB09.

Mécanisme d’action

Le miconazole exerce son activité antifongique en inhibant la biosynthèsede l’ergostérol dans la membrane cellulaire de l’organisme pathogène.A faible concentration, il interagit avec le cytochrome P450 fongique, ce quientraîne une inhibition de la 14-α-déméthylation, une étape de labiosynthèse de l’ergostérol. La déplétion en ergostérol etl’accumulation concomitante en lanostérol conduisent à des altérationsd’un certain nombre de fonctions membranaires. Le miconazole présente uneffet fongistatique par l’inhibition de la synthèse de stérol membranaire etun effet fongicide par altération de la fonction de barrière de la membranefongique.

Microbiologie

Le miconazole possède un large spectre d’activité antifongique. Il estactif sur les espèces de Candida, y compris C. albicans, et aussi les espècesnon albicans telles que C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,et C. pseudotropicalis.

Le miconazole possède également une activité antibactérienne contre lesbactéries Gram-positif (y compris Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureuset Erysipelothrix insidiosa).

Les espèces de Candida les plus fréquemment rencontrées dans lescandidoses buccales (C. albicans, C. glabrata, C. krusei et C. tropicalis) sontsensibles au miconazole.

Dans la plupart des études récentes, la Concentration Minimale Inhibitrice(CMI) de miconazole varie de 0,03 à 1 µg/ml pour C. albicans et de 0,03 à4 µg/ml pour C. non-albicans, dont C. glabrata et C. krusei qui sontintrinsèquement résistant au fluconazole.

Dans les essais cliniques chez les patients VIH positifs, Candida albicansest l'espèce la plus répandue (87,5%). Chez les patients atteints de cancer dela tête et du cou, parmi les 321 isolats identifiés à l’inclusion, Candidaalbicans représente 62,6% des isolats et Candida non-albicans 37,4% [dont C.tropicalis (30,8%), C. krusei (22,5%), et C. glabrata (10,8%)].

La CMI90 de miconazole pour les isolats cliniques de Candida (C. albicans:87,5%, C. tropicalis 8% et C. parapsilosis 2,1%) mesurée au cours d'un essaiclinique chez 577 patients VIH positifs, était de 0,25 µg/ml avant letraitement. Après 14 jours de traitement, aucune résistance au miconazolen’a été détectée.

Résistance aux médicaments

Une résistance clinique aux agents triazolés utilisés par voie systémiquepeut se produire dans les espèces de Candida. La résistance est déterminéepar des mécanismes multiples, principalement des modifications en acidesaminés et/ou dans la régulation de l'enzyme cible et de pompes à efflux.Plusieurs mécanismes co-existent fréquemment dans le même isolat. Larésistance croisée parmi les azolés n'est pas complète, même au sein de lasous-classe des triazolés. La résistance croisée est fonction d'un certainnombre de facteurs, notamment les espèces évaluées, l’histoire clinique, lecomposé azolé choisi comme comparateur et le type de test de sensibilité quiest effectué.

Les concentrations critiques de résistance, corrélant l’activité invitro avec l'efficacité clinique, n'ont pas été établies pour lemiconazole.

Aucune résistance primaire des espèces de Candida vis-à-vis du miconazole,un azolé appartenant à la classe des imidazolés, n’a été décrite dans lalittérature, et la résistance acquise au miconazole a rarement été décrite,même chez les patients traités à plusieurs reprises. Dans des expériences invitro avec 150 isolats cliniques récents, l'exposition répétée aumiconazole n'induit pas de résistance parmi les espèces de Candida sensiblesou résistantes aux triazolés.

Toutefois, une augmentation significative de la CMI du miconazole a étéobservée chez 2 souches sur 6 de Candida même si les CMIs sont restéesinférieures à 0,5 µg/ml.

Par conséquent, l'émergence de souches résistantes au miconazole ne doitpas être exclue après une exposition répétée à des traitementsan­tifongiques.

Expérience clinique

Dans une étude randomisée, comparative, en aveugle pour l’investigate­ur,menée chez des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou ayantété traités par radiothérapie (tous les patients avaient une mucite, uneinflammation buccale ou un érythème et 96% avaient un flux salivaire réduit),le taux de réponse au jour 14 et le taux de rechute au jour 60 chez lespatients ayant une réponse clinique complète (aucune lésion orale)étaient :

Dans une étude comparative, randomisée, en double aveugle, menée chez despatients VIH positifs, le taux de guérison clinique (aucun signe et aucunsymptôme de candidose oropharyngée) après un traitement de 14 jours (entrele jour 17 et le jour 22) et le taux de rechute au jour 35 étaient lessuivants :

Dans une étude ouverte, non comparative, incluant 25 patients VIH positifstraités avec le Loramyc, le taux de réponse au jour 14 était de 84% (IC 95%:63,9; 95,5) et le taux de rechute au jour 45 était de 38,5% (IC95: 13,8 ;68,4) chez les patients ayant une guérison clinique (aucun signe, aucunsymptôme de candidose oropharyngée).

Les patients VIH positifs inclus dans les études cliniques étaient trèsimmunodéprimés. Plus de 50% avaient un taux de CD4+ <250/mm3, et 5% avaientun taux de CD4+ <50/mm3, la charge virale était élevée(117 000 co­pies/ml).

Globalement dans les essais cliniques, 94,3% des comprimés de Loramycadhérent à la gencive pendant plus de 6 heures

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité orale du miconazole est faible (25–30%) car lemiconazole est peu absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. La plusgrande partie du miconazole absorbé est métabolisée par le foie. Uneproportion inférieure à 1% de la dose administrée est retrouvée sous formeinchangée dans l’urine.

En cas d’insuffisance rénale, la pharmacocinétique du miconazole n’estpas altérée de façon significative. Il n’y a pas de métabolites actifs etla demi-vie d’élimination est de l’ordre de 20 heures.

Une administration unique de LORAMYC contenant 50 mg de miconazole à dessujets sains conduit à une concentration salivaire maximale moyenne de15 µg/ml, atteinte 7 heures après l’administration du comprimé avec uneaire sous la courbe (AUC0–24h) de 55,23 µg.h/ml.

Après l'application d'un seul comprimé de Loramyc 50 mg, lesconcentrations salivaires de miconazole supérieures à 1 µg/ml (limitesupérieure de la valeur de la CMI pour les souches de C. albicans) ont étéatteintes en 1 heure et ont duré en moyenne 13 heures.

Les concentrations plasmatiques du miconazole étaient indétectables carinférieures à la limite de quantification (0,4 µg/ml) chez la majorité dessujets sains confirmant la faible absorption du miconazole à travers lesmuqueuses buccales et dans le tractus gastro-intestinal après déglutition dela salive.

Après 7 jours de traitement chez les patients, les concentration­splasmatiques de miconazole étaient indétectables (limite de quantification :0,2 ng/ml) chez 21,5% des patients et étaient négligeables (inférieures à10 ng/ml) chez plus de 90% des patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité par administration unique et répétée et lesétudes de développement pré et post-natal, des effets toxiques n'ont étéobservés chez l'animal (souris, rat, lapin, chien) qu'à des doses supérieures(environ de 30 à > 900 fois) à la posologie maximale recommandée chezl'homme (0,7 mg/kg).

Des effets embryotoxiques mais non tératogènes du miconazole ont étéobservé dans les études de reproduction.

La batterie standard de tests de génotoxicité (Ames, aberrationchro­mosomique, micronucleus) n'a pas révélé de potentiel génotoxique.

Les études de tolérance locale (sur poche jugale de hamster et test desensibilisation de LLNA chez la souris) n'ont pas révélé de toxicitéparti­culière.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été conduite avec le miconazole

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose 2208, Concentré de protéines de lait, Amidon de maïs, Lactosemonohydraté, Laurilsulfate de sodium, Stéarate de magnésium, Talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon de sécurité enfant(polypro­pylène) contenant un agent dessiccant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VECTANS PHARMA

230 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 236 4 0 : 14 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription médicale.

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