LOSARTAN CRISTERS 50 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOSARTAN CRISTERS 50 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Losartan potassium....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..50 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes etles enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans.

· Traitement de l'atteinte rénale chez les patients adultes diabétiques detype 2, hypertendus, avec protéinurie ≥ 0,5 g/jour, dans le cadre d'untraitement antihypertenseur.

· Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique (chez les patientsadultes), lorsque le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) est inadapté en raison d'une intolérance (en particulier, la toux) oud'une contre-indication. Le losartan ne doit pas être utilisé en traitement derelais chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, stabilisés parun IEC.

Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤40 % et doivent être cliniquement stabilisés et sous un traitement régulierpour l'insuffisance cardiaque chronique.

· Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patientsadultes hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche àl'électrocar­diogramme (voir rubrique 5.1 : Etude LIFE, particularité­sethniques).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension artérielle

La posologie initiale et d'entretien habituelle est de 50 mg une fois parjour chez la plupart des patients. L'effet antihypertenseur maximal est atteintdans les 3 à 6 semaines suivant l’initiation du traitement. Chez certainspatients, l'augmentation de la posologie à 100 mg une fois par jour (le matin)peut permettre d'accroître l'efficacité thérapeutique. Le losartan peut êtreadministré avec d'autres antihypertenseurs, particulièrement avec desdiurétiques (hydrochlorot­hiazide par exemple) (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Patients diabétiques de type 2 hypertendus avec protéinurie ≥0,5 g/jour

La posologie initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. En fonctionde la réponse tensionnelle, la dose pourra être augmentée à 100 mg une foispar jour, un mois après le début du traitement. Le losartan peut êtreadministré avec d'autres antihypertenseurs (diurétiques, inhibiteurscal­ciques, alpha- ou bêtabloquants et antihypertenseurs d'action centrale parexemple) ainsi qu'avec l'insuline et d'autres hypoglycémiants courammentutilisés (par exemple sulfamides hypoglycémiants, glitazones et inhibiteurs dela glucosidase) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale habituelle du losartan, chez les patients insuffisantscar­diaques, est de 12,5 mg une fois par jour. La posologie sera généralementau­gmentée chaque semaine (à savoir 12,5 mg par jour, 25 mg par jour, 50 mgpar jour, 100 mg par jour, jusqu'à une dose maximale de 150 mg une fois parjour), si elle est tolérée par le patient.

Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patientshypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche àl'électrocar­diogramme

La posologie initiale habituelle est de 50 mg de losartan une fois par jour.Une faible dose d'hydrochlorot­hiazide sera ajoutée et/ou la dose de losartansera augmentée à 100 mg une fois par jour en fonction de la réponsetension­nelle.

Populations particulières

Utilisation chez les patients présentant une hypovolémie

Chez les patients présentant une hypovolémie (par exemple ceux recevant desdiurétiques à fortes doses), il convient d'instaurer le traitement à laposologie de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux et patientshémodi­alysés

Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez lespatients atteints d'insuffisance rénale et chez les patientshémodi­alysés.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques

Une dose plus faible doit être envisagée chez les patients ayant desantécédents d'insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'expérience cliniquechez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Le losartan estdonc contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatiquesévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

De 6 mois à moins de 6 ans

La sécurité d’emploi et l’efficacité chez les enfants âgés de6 mois à moins de 6 ans n’ont pas été établies. Les donnéesactuellement disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2 maisaucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

De 6 ans à 18 ans

Chez les patients capables d'avaler des comprimés, la posologie recommandéeest de 25 mg une fois par jour pour un poids corporel compris entre 20 et50 kg. Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentéejusqu'à une dose maximale de 50 mg une fois par jour. La posologie doit êtreadaptée en fonction de la réponse tensionnelle.

Chez les patients de plus de 50 kg, la dose habituelle est de 50 mg unefois par jour. Dans des cas exceptionnels, la posologie peut être adaptéejusqu'à une dose maximale de 100 mg une fois par jour. Les doses supérieuresà 1,4 mg/kg/jour (ou supérieures à 100 mg) n'ont pas été étudiées chezl'enfant et l'adolescent.

Le losartan est déconseillé chez l'enfant de moins de 6 ans compte tenu del'insuffisance de données dans cette tranche d'âge.

Compte tenu de l'absence de données, le losartan ne doit pas être utiliséchez les enfants ayant un débit de filtration glomérulaire inférieur à30 ml/mn/1,73 m2 (voir également rubrique 4.4).

Le losartan est également déconseillé chez les enfants présentant uneinsuffisance hépatique (voir également rubrique 4.4).

Utilisation chez les sujets âgés

Une posologie initiale de 25 mg devra être envisagée chez les patients deplus de 75 ans bien qu'aucun ajustement posologique ne soit habituellemen­tnécessaire chez ces patients.

Les comprimés de losartan doivent être avalés avec un verre d’eau.

Les comprimés de losartan peuvent être pris au cours ou en dehorsdes repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

Insuffisance hépatique sévère.

Le losartan ne doit pas être administré avec de l’aliskiren chez lespatients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Angiœdème. Il convient de surveiller étroitement les patients ayant desantécédents d'angiœdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorgeet/ou de la langue) (voir rubrique 4.8).

Une hypotension symptomatique peut survenir, particulièrement après lapremière dose et après une augmentation de la posologie, chez les patients quiprésentent une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, due(s) à untraitement diurétique intensif, un régime sans sel, des diarrhées ou desvomissements.

Il convient de traiter ces pathologies avant l'administration du losartan oud'instaurer le traitement à une posologie plus faible (voir rubrique 4.2). Cecis'applique aussi aux enfants et aux adolescents de 6 à 18 ans.

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents et doivent être pris encompte chez les patients présentant une insuffisance rénale, qu'ils soientdiabétiques ou non. Dans une étude clinique menée chez des patientsdiabétiques de type 2 présentant une néphropathie, l'incidence deshyperkaliémies a été plus élevée dans le groupe traité par le losartan quedans le groupe recevant le placebo (voir rubrique 4.8). Les concentration­splasmatiques de potassium ainsi que la clairance de la créatinine devront doncêtre étroitement surveillées, en particulier chez les patients atteintsd'insuf­fisance cardiaque et ayant une clairance de la créatinine comprise entre30 et 50 ml/mn. Les diurétiques épargneurs de potassium, les supplémentspo­tassiques et les substituts de sel contenant du potassium ne doivent pas êtreutilisés en association avec le losartan (voir rubrique 4.5).

Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques du losartan chez lespatients cirrhotiques, une réduction de la posologie doit être envisagée chezles patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique. Il n'y a pasd'expérience clinique avec le losartan chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère. Le losartan ne doit donc pas être utilisé encas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Le losartan ne doit pas être utilisé chez les enfants présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine, des modificationsde la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées(par­ticulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend del'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, par exemple chez lespatients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonctionrénale préexistante). Comme avec d'autres médicaments qui affectent lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l'urémie et dela créatininémie ont également été rapportées chez des patientsprésentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténoseartérielle rénale sur rein unique ; ces modifications de la fonction rénalepeuvent être réversibles à l'arrêt du traitement. Le losartan devra êtreutilisé avec prudence chez ces patients.

Utilisation chez les enfants et adolescents présentant uneinsuffisan­ce rénale

Compte tenu de l'absence de données, le losartan ne doit pas être utiliséchez les enfants présentant un débit de filtration glomérulaire <30 ml/min/1,73 m2 (voir rubrique 4.2).

La fonction rénale devra être régulièrement surveillée pendant letraitement en raison du risque d'altération et plus particulièrement lorsquele losartan est administré en présence d'autres troubles (fièvre,déshy­dratation) susceptibles de favoriser cette altération.

L'utilisation concomitante du losartan et des IEC est connue pourdétériorer la fonction rénale. Cette association ne doit donc pas êtreutilisée (voir rubrique 4.5).

Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients ayant subi unetransplantation rénale récente.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sontgénéralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant parinhibition du système rénine-angiotensine. Le losartan ne devra donc pas êtreutilisé.

Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importantede la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathieis­chémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine, il existe un risque d'hypotension artérielle sévère etd'insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients insuffisantscar­diaques présentant ou non une insuffisance rénale.

L'expérience clinique du losartan chez les patients présentant uneinsuffisance cardiaque avec insuffisance rénale sévère, chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque sévère (classe IV de la NYHA) maisaussi chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une arythmiecardiaque symptomatique menaçant le pronostic vital est limitée. Le losartandoit donc être utilisé avec prudence chez ces patients. L'association dulosartan et d'un bétabloquant doit être utilisée avec prudence (voirrubrique 5.1).

Comme avec d'autres vasodilatateurs, une attention particulière est requisechez les patients atteints d'une sténose aortique ou mitrale, ou d'unecardiomy­opathie hypertrophique obstructive.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Le losartan ne doit pas être débuté au cours de la grossesse. Chez lespatientes qui envisagent une grossesse, à moins que le traitement par lelosartan soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar le losartan doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, untraitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le losartan et lesautres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine semblent être moinsefficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chezles autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée desconcentrations en rénine basse dans la population noire hypertendue.

Des cas d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral,d’hy­perkaliémie et de modification de la fonction rénale (incluant uneinsuffisance rénale aiguë) ont été rapportés chez les patientsprédis­posés, particulièrement lors d’une association avec des médicamentsagissant sur ce système (voir rubrique 4.5). Le double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, par co-administration d’un antagoniste desrécepteurs de l’angiotensine II (ARA) avec un inhibiteur de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (IECA) ou de l’aliskiren n’est donc pasrecommandé.

La co-administration avec l’aliskiren est contre-indiquée chez lespatients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m²).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

D'autres antihypertenseurs peuvent majorer l'action hypotensive du losartan.Le risque d'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitanteavec d’autres substances (telles que les antidépresseurs tricycliques, lesantipsycho­tiques, le baclofène et l’amifostine) qui peuvent induire unehypotension artérielle considérée comme effet indésirable.

Le losartan est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9en son métabolite acide carboxylique actif. Il a été observé dans une étudeclinique que le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9) diminue l'exposition aumétabolite actif d'environ 50 %. La concentration plasmatique du métaboliteactif est diminuée de 40 % en cas d'administration concomitante de losartan etde rifampicine (un inducteur des enzymes du métabolisme). La pertinenceclinique de cet effet est inconnue. Aucune différence en termes d'expositionn'a été observée en cas d'administration concomitante avec la fluvastatine(un inhibiteur faible du CYP2C9).

Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l'angiotensine II ou seseffets, l'administration concomitante de médicaments retenant le potassium (parexemple les diurétiques épargneurs de potassium : amiloride, triamtérène,spi­ronolactone) ou susceptibles d'augmenter les taux de potassium (par exemplel'héparine), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant dupotassium peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration­concomitante est déconseillée.

Des augmentations réversibles de la lithémie avec ou sans phénomènetoxique associé ont été rapportées lors de l'administration concomitante delithium et d'IEC. De très rares cas ont également été rapportés avec lesantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. La prudence s'impose en casde co-administration de lithium et de losartan. Si cette association s'avèreindispen­sable, il est recommandé de surveiller la lithémie.

L'effet antihypertenseur peut être diminué en cas d'administrati­onconcomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicyli­queutilisé à des doses anti-inflammatoires et AINS non sélectifs). Chez lespatients présentant une insuffisance rénale préexistante, laco-administration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques etd'AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale avec possibilitéd'in­suffisance rénale aiguë et une augmentation du potassium sérique.

L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez lesujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et ilconvient de contrôler la fonction rénale en début de traitement etrégulièrement ensuite.

Le double blocage (par exemple, par ajout d’un IEC ou de l’aliskiren àun antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II) doit être limité à descas définis individuellement avec une surveillance étroite de la pressionartérielle, de la fonction rénale et des électrolytes. Des études ontmontré que chez les patients atteints d’athérosclérose établie,d’insuf­fisance cardiaque ou de diabète avec atteinte des organes cibles, undouble blocage du système rénine angiotensine aldostérone est associé à unefréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et demodifications de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénaleaiguë), comparée à l’utilisation d’un seul inhibiteur du système rénineangiotensine aldostérone. La co-administration de l’aliskiren avec lelosartan chez les patients atteints de diabète ou chez les patients présentantune insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min) est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le losartan ne doit pas être utilisé pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). Le losartan est contre-indiqué pendant les 2èmeet 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après une exposition aux IEC au cours du 1er trimestre de lagrossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation durisque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pasd'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation desantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, cependant un risque similaireà celui observé avec les IEC pourrait exister avec cette classe. A moins quele traitement par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II soitconsidéré comme essentiel, chez les patientes qui envisagent une grossesse, ilest recommandé de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicamentayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnosticde grossesse, le traitement par losartan doit être arrêté immédiatement et,si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté.

L'exposition à un traitement par antagoniste de l'angiotensine II pendantles 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner unefœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retardd'ossifi­cation des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussirubrique 5.3).

En cas d'exposition au losartan à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par losartan doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du losartanau cours de l'allaitement, le losartan est déconseillé. Il est préférabled'u­tiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établipendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né et leprématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Cependant, les conducteurs de véhicules ouutilisateurs de machines doivent être avertis que les traitementsan­tihypertenseurs peuvent parfois provoquer des étourdissements ou unesomnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'une augmentation dela posologie.

4.8. Effets indésirables

Le losartan a été évalué comme suit :

· dans une étude clinique contrôlée réalisée dans l’hypertensio­nartérielle essentielle, chez plus de 3000 patients adultes, âgés de 18 anset plus,

· dans une étude clinique contrôlée réalisée chez 177 enfants etadolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans,

· dans une étude clinique contrôlée réalisée chez plus de9000 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et présentant unehypertrophie ventriculaire gauche (voir étude LIFE, rubrique 5.1),

· dans des études cliniques contrôlées réalisées chez plus de7700 patients adultes présentant une insuffisance cardiaque chronique (voirétudes ELITE I, ELITE II et HEAAL, rubrique 5.1),

· dans une étude clinique contrôlée réalisée chez plus de1500 patients diabétiques de type 2, âgés de 31 ans et plus, présentantune protéinurie (voir étude RENAAL, rubrique 5.1).

Dans ces études cliniques, les étourdissements ont été l’effetindésirable le plus fréquent.

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définieselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables identifiés dans les étudescliniques contrôlées versus placebo et après la mise sur le marché

* y compris gonflement du larynx, de la glotte, du visage, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue (provoquant une obstruction des voies aériennes) ;chez certains de ces patients, un angio-œdème a été rapporté dans le passéen relation avec l'administration d'autres médicaments, incluant les IEC.

y compris purpura de Henoch-Schönlein.

║ en particulier, chez les patients présentant une déplétionintra­vasculaire, c'est-à-dire les patients avec une insuffisance cardiaquesévère ou sous traitement diurétique à fortes doses.

† fréquent chez les patients recevant 150 mg de losartan au lieu de50 mg.

‡ dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type2 avec une néphropathie, 9,9 % des patients traités par des comprimés delosartan ont développé une hyperkaliémie >5,5 mmol/l et 3,4 % despatients sous placebo.

§ qui disparaît généralement à l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables suivants sont survenus plus fréquemment chez lespatients traités par losartan que chez ceux recevant le placebo (fréquencesin­déterminées) : douleur dorsale, infection des voies urinaires et symptômespseudo-grippaux.

Affections du rein et des voies urinaires

Des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale,dues à l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, ont étérapportées chez des patients à risque ; ces modifications de la fonctionrénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement (voirrubrique 4.4).

Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques sembleêtre comparable à celui observé chez les adultes. Les données sont limitéesdans cette population.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les données concernant un surdosage chez l’homme sont limitées. Lesmanifestations les plus probables d’un surdosage sont une hypotension et unetachycardie. Une bradycardie pourrait survenir du fait d’une stimulationpa­rasympathique (vagale).

En cas d’hypotension symptomatique, un traitement d’appoint doit êtreinstauré.

La conduite à tenir dépend du moment de l’ingestion du médicament ainsique du type et de la sévérité des symptômes. La priorité doit être donnéeà la stabilisation du système cardiovasculaire. Après une ingestion orale, ilest recommandé d’administrer une dose suffisante de charbon activé et desurveiller ensuite étroitement les paramètres vitaux, en les corrigeant sinécessaire.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes de l’angiotensine II, nonassociés, code ATC : C09CA01.

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs del’angiotensine II (type AT1). L’angiotensine II, vasoconstricteur puissant,est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et undéterminant important de la physiopathologie de l’hypertension­.L'angiotensi­ne II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus(muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur par exemple) etexerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstrictionet la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également laprolifération des cellules musculaires lisses.

Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo,le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif(E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents del’angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de synthèse.

Le losartan n’a pas d’effet agoniste ou inhibiteur sur d’autresrécepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle importantdans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n’inhibe pasl’ECA (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n’y a doncpas de potentialisation des effets indésirables induits par la bradykinine.

Lors de l’administration de losartan, la suppression de la rétroactionnégative de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit uneaugmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentationen­traîne une élévation de l’angiotensine II plasmatique. Malgré cesaugmentations, l’activité anti-hypertensive et la diminution del’aldostérone plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibitionefficace des récepteurs de l’angiotensine II. Après l’arrêt du losartan,l’ARP et le taux d’angiotensine II reviennent aux valeurs initiales dans lestrois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoupplus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Lemétabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan àpoids égal.

Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prisepar jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère àmodérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pressionartérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montréune diminution de la pression artérielle sur 24 heures ; le rythme diurnenaturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin del’intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de celle del’effet observé 5 à 6 heures après la prise.

Chez les patients hypertendus, l’arrêt du losartan n’a pas entraînéd’augmen­tation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré ladiminution marquée de la pression artérielle, le losartan n’a pas eud’effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaque.

L’efficacité du losartan est comparable chez l’homme et la femme ainsique chez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.

L’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction inhypertension) était une étude randomisée en triple aveugle, contrôléecontre comparateur actif, menée chez 9 193 patients hypertendus âgés de55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche àl'électrocar­diogramme. Les patients ont été randomisés pour recevoir50 mg de losartan ou 50 mg d’aténolol une fois par jour. Si l’objectif depression artérielle (< 140/90 mmHg) n’était pas atteint,l’hydrochlo­rothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier lieu puis, sibesoin, la dose de losartan ou d’aténolol était ensuite augmentée à100 mg une fois par jour. D’autres antihypertenseurs, à l’exclusion desIEC, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et desbêtabloquants, étaient ajoutés, si nécessaire, pour atteindre l’objectifde pression artérielle.

La durée moyenne de suivi était de 4,8 ans.

Le critère principal d’évaluation était un critère composite demorbi-mortalité cardiovasculaire, mesuré par la réduction de l’incidencecombinée de décès cardiovasculaires, d’accidents vasculaires cérébraux(AVC) et d’infarctus du myocarde. La pression artérielle a été diminuéesigni­ficativement à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitementpar le losartan a induit une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021,intervalle de confiance à 95 % 0,77–0,98) par rapport à l’aténolol pourle critère composite principal. Cette réduction a été due essentiellement àune diminution de l’incidence des AVC. Le losartan a réduit le risque d’AVCde 25 % par rapport à l’aténolol (p = 0,001, intervalle de confiance à95 % 0,63–0,89). L’incidence des décès cardiovasculaires et des infarctusdu myocarde n’a pas été significativement différente entre les groupes.

Dans l’étude LIFE, le risque de présenter le critère compositeprincipal, c'est-à-dire un événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde,décès cardiovasculaire) et en particulier AVC, a été plus élevé chez lespatients de race noire traités par le losartan que chez ceux recevantl’aténolol. Les résultats de morbi-mortalité cardiovasculaire, observésdans l'étude LIFE avec le losartan versus aténolol, ne concernent donc pas lespatients hypertendus de race noire avec hypertrophie ventriculaire gauche.

L'étude RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin IIReceptor Antagonist Losartan) était une étude clinique contrôléeinter­nationale menée chez 1.513 patients diabétiques de type 2 présentantune protéinurie avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités parle losartan. L'objectif de l'étude était de démontrer l'effetnéphro­protecteur du losartan au-delà des bénéfices du contrôletensi­onnel seul.

Des patients présentant une protéinurie et une créatininémie compriseentre 1,3 et 3,0 mg/dl ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartanune fois par jour, avec augmentation de la dose si nécessaire, pour obtenir lecontrôle tensionnel, ou un placebo, en complément d'un traitementanti­hypertenseur conventionnel, à l'exclusion des IEC et des antagonistes del'angiotensi­ne II.

Les investigateurs devaient augmenter la posologie du médicament étudié à100 mg par jour si besoin ; 72 % des patients ont pris la dose de 100 mg parjour pendant la plus grande partie de l'étude. D'autres antihypertense­urs(diurétiqu­es, inhibiteurs calciques, alpha- et bêtabloquants ainsiqu'antihy­pertenseurs d'action centrale) étaient autorisés dans les deuxgroupes en traitement d'appoint selon les besoins. Les patients ont été suivispendant des périodes allant jusqu'à 4,6 ans (3,4 ans en moyenne).

Le critère principal de l'étude était un critère composite comprenant ledoublement de la créatininémie, l'évolution vers l'insuffisance rénaleterminale (nécessité de dialyse ou de transplantation) ou le décès.

Les résultats ont montré une réduction du risque de 16,1 % (p = 0,022)avec le losartan (327 événements) par rapport au placebo (359 événemen­ts)pour le nombre de patients atteignant le critère composite principal. Pour lescomposants individuels et combinés du critère principal énumérésci-dessous, les résultats ont montré une réduction significative du risquedans le groupe traité par le losartan : réduction du risque de 25,3 % pour ledoublement de la créatinémie (p = 0,006), de 28,6 % pour l'évolution versl'insuffisance rénale terminale (p = 0,002), de 19,9 % pour l'insuffisance­rénale terminale ou le décès (p= 0,009), de 21,0 % pour le doublement de lacréatininémie ou l'insuffisance rénale terminale (p = 0,01). L'incidence demortalité toute cause n'a pas été significativement différente entre lesdeux groupes. Dans cette étude, le losartan a été généralement bientoléré, le nombre d'arrêts de traitement pour événements indésirablesétant comparable entre les deux groupes.

L’étude HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin IIAntagonist Losartan) était une étude clinique contrôlée, internationale,me­née chez 3834 patients insuffisants cardiaques, âgés de 18 à 98 ans(classe II-IV de la NYHA) et intolérants à un traitement par les IEC.

Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une foispar jour ou 150 mg de losartan, en plus d'un traitement standard excluantles IEC.

Les patients ont été suivis pendant 4 ans (médiane = 4,7 ans). Lecritère principal de l’étude était un critère composite de mortalitétoute cause ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ont montré une réduction du risque de 10,1 % (p = 0,027 ;intervalle de confiance à 95 % : 0,82 – 0,99) avec 150 mg de losartan(828 évèn­ements) par rapport à 50 mg de losartan (889 évènements) pourle nombre de patients répondant au critère composite principal. Ceci étaitprincipalement dû à la diminution de l’incidence des hospitalisations pourinsuffisance cardiaque. Le risque d’hospitalisation pour insuffisancecar­diaque a été réduit de 13,5 % avec 150 mg de losartan par rapport à50 mg de losartan (p = 0,025 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,76 –0,98). L’incidence de mortalité toute cause n’a pas été significative­mentdifférente entre les groupes de traitement. L’insuffisance rénale,l’hypo­tension et l’hyperkaliémie ont été plus fréquentes dans le groupe150 mg que dans le groupe 50 mg mais ces évènements indésirables n’ontpas entraîné un nombre d’arrêts de traitement significativement plusimportant dans le groupe 150 mg.

Dans l'étude ELITE de 48 semaines menée chez 722 patients atteintsd'insuf­fisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA), il n'a pas étéobservé de différence entre les patients traités par le losartan et ceuxtraités par le captopril pour le critère principal de modification à longterme de la fonction rénale. La réduction du risque de mortalité avec lelosartan par rapport au captopril, observée dans l'étude ELITE I, n'a pasété confirmée dans l'étude ELITE II ultérieure, qui est décriteci-après.

Dans l'étude ELITE II, 50 mg de losartan une fois par jour (dose initialede 12,5 mg, augmentée à 25 mg puis à 50 mg une fois par jour) a étécomparé à 50 mg de captopril trois fois par jour (dose initiale de 12,5 mg,augmentée à 25 mg puis à 50 mg trois fois par jour). Le critère principalde cette étude prospective était la mortalité toute cause.

Dans cette étude, 3.152 patients présentant une insuffisance cardiaque(classes II à IV de la NYHA) ont été suivis pendant près de deux ans(médiane : 1,5 ans) pour déterminer si le losartan était supérieur aucaptopril pour réduire la mortalité toute cause. Le critère principal n'a pasmontré de différence statistiquement significative entre le losartan et lecaptopril pour la réduction de la mortalité toute cause.

Dans les deux études cliniques contrôlées contre comparateur actif (et noncontre placebo) menées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, latolérance du losartan a été supérieure à celle du captopril, d'aprèsl'incidence significativement inférieure d'arrêts du traitement en raisond'événements indésirables et la fréquence significativement plus faiblede toux.

Une augmentation de la mortalité a été observée dans l'étude ELITE IIdans le petit sous-groupe des patients prenant des bêtabloquants au début del’étude (22 % de tous les patients atteints d'insuffisance cardiaque).

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combinaison with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans d’évènements indésirables. Lesdécès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébrauxont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ;de même les évènements indésirables et certains évènements graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Hypertension en pédiatrie

L'effet antihypertenseur du losartan a été établi dans une étude cliniquemenée chez 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans,pesant plus de 20 kg et ayant un débit de filtration glomérulaire supérieurà 30 ml/mn/1,73 m2. Les patients qui pesaient de 20 kg à 50 kg ont reçu2,5 mg, 25 mg ou 50 mg de losartan par jour et les patients qui pesaient plusde 50 kg ont reçu 5 mg, 50 mg ou 100 mg de losartan par jour. A la fin destrois semaines, l’administration du losartan une fois par jour avait faitdiminuer la valeur de la pression artérielle de manière dose-dépendante.

Globalement, il existe un effet dose-dépendant. L'effet dose-dépendantétait particulièrement marqué en comparant le groupe recevant la dose la plusfaible et celui recevant la dose intermédiaire (période I : –6,2 mmHgvs – 11,65 mmHg) mais était atténué en comparant le groupe recevant ladose intermédiaire et celui recevant la dose la plus élevée (période I: – 11,65 mmHg vs – 12,21 mmHg). Les doses les plus faibles étudiées,2,5 mg et 5 mg, qui correspondaient à une dose quotidienne moyenne de0,07 mg/kg, n'ont pas semblé conférer une efficacité anti-hypertensiveu­niforme.

Ces résultats ont été confirmés au cours de la période II de l'étudependant laquelle les patients ont été randomisés pour continuer à recevoirle losartan ou pour recevoir le placebo, après trois semaines de traitement. Ladifférence de diminution de la pression artérielle par rapport au placeboétait plus importante dans le groupe recevant la dose intermédiaire(6,70 mmHg pour la dose intermédiaire versus 5,38 mmHg pour la dose la plusélevée). L'augmentation de la pression artérielle diastolique au creux del'effet a été identique chez les patients sous placebo et chez ceux quicontinuaient à recevoir le losartan à la dose la plus faible dans chaquegroupe, ce qui semble indiquer à nouveau que la dose la plus faible dans chaquegroupe n'a pas eu d'effet antihypertenseur significatif.

Les effets à long terme du losartan sur la croissance, la puberté et ledéveloppement général n'ont pas été étudiés. L'efficacité à long termed'un traitement antihypertenseur par le losartan pendant l’enfance pourréduire la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas été établie.

Chez des enfants hypertendus (N = 60) et normotendus (N = 246) avecprotéinurie, l'effet du losartan sur la protéinurie a été évalué dans uneétude clinique de 12 semaines versus placebo et traitement actif (amlodipine).La protéinurie était définie par le rapport protéinesurina­ires/créatini­ne ≥ 0,3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à18 ans) étaient randomisés afin de recevoir soit le losartan (N = 30), soitl'amlodipine (N = 30). Les patients normotendus (âgés de 1 à 18 ans)étaient randomisés pour recevoir soit le losartan (N = 122), soit le placebo(N = 124). Le losartan a été administré aux doses de 0,7 mg/kg à 1,4 mg/kg(jusqu'à la dose maximale de 100 mg/jour). L'amlodipine a été administréeaux doses de 0,05 mg/kg à 0,2 mg/kg (jusqu'à la dose maximale de5 mg/jour).

Globalement, après 12 semaines de traitement, les patients traités par lelosartan ont présenté, par rapport à l'état initial, une diminutionsta­tistiquement significative de la protéinurie de 36 %, versus uneaugmentation de 1 % dans le groupe placebo/amlodipine (p ≤ 0,001). Lespatients hypertendus recevant le losartan ont présenté une réduction de laprotéinurie par rapport à l'état initial de –41,5 % (IC 95 % –29,9; –51,1) versus +2,4 % (IC 95 % –22,2 ; 14,1) dans le groupe amlodipine.La diminution de la pression artérielle systolique et de la pressionartérielle diastolique était plus importante dans le groupe losartan(-5,5/-3,8 mmHg) que dans le groupe amlodipine (-0,1/ +0,8 mmHg). Chez lesenfants normotendus, une légère diminution de la pression artérielle a étéobservée dans le groupe losartan (-3,7/-3,4 mmHg) par rapport au placebo.Aucune corrélation significative n'a été notée entre la diminution de laprotéinurie et celle de la pression artérielle, cependant il est possible quela diminution de la pression artérielle soit responsable, en partie, de ladiminution de la protéinurie dans le groupe traité par le losartan.

Les effets à long terme du losartan chez les enfants présentant uneprotéinurie ont été étudiés pendant une période allant jusqu’à 3 ansdans la phase d’extension en ouvert évaluant la sécurité d’emploi de lamême étude, dans laquelle tous les patients suivis pendant les 12 semaines del’étude de base ont été invités à participer. Un total de 268 patientsont été inclus dans la phase d’extension en ouvert et ont été à nouveaurandomisé soit dans le groupe losartan (n = 134), soit dans le groupeénalapril (n = 134), et 109 patients ont eu un suivi supérieur à 3 ans(point d’arrêt prédéfini : plus de 100 patients suivis pendant 3 ans dansla phase d’extension). Les intervalles des doses de losartan etd’énalapril, à la discrétion de l’investigateur, ont été respectivementde 0,30 à 4,42 mg/kg/jour et 0,02 à 1,13 mg/kg/jour. Les dosesquotidiennes maximales de 50 mg pour un poids < 50 kg et de 100 mg pour unpoids > 50 kg n’ont pas été dépassées chez la plupart des patientspendant la phase d’extension de cette étude.

En résumé, les résultats de la phase d’extension évaluant la sécuritéd’emploi ont montré que le losartan avait été bien toléré et avaitconduit à des diminutions prolongées de la protéinurie sans modificationnotable du débit de filtration glomérulaire (DFG) au cours des 3 ans. Chezles patients normotendus (n = 205), l’énalapril a eu un effet numériquementsu­périeur sur la protéinurie comparé au losartan (-33,0 % (IC 95 % –47,2; –15,0) vs –16,6 % (IC 95 % –34,9 ; 6,8)) et sur le DFG (9,4 (IC95 % 0,4 ; 18,4) vs –4,0 (IC 95 % –13,1 ; 5,0) ml/min/1,73 m²). Chezles patients hypertendus (n = 49), le losartan a eu un effet numériquementsu­périeur sur la protéinurie (-44,5 % (IC 95 % –64,8 ; –12,4)vs –39,5 % (IC 95 % –62,5 ; –2,2)) et sur le DFG (18,9 (IC 95 % 5,2; 32,5) vs –13,4 (IC 95 % –27,3 ; 0,6) ml/min/1,73 m²).

Une étude clinique ouverte à dose étendue a été menée pour évaluer lasécurité d’emploi et l'efficacité du losartan chez les patientspédia­triques âgés de 6 mois à 6 ans souffrant d'hypertension. Au total,101 patients ont été randomisés à l'un des trois différents dosages dedépart de l’étude ouverte de losartan : une faible dose de 0,1 mg/kg/jour(n = 33), une dose moyenne de 0,3 mg/kg/jour (n = 34), ou une forte dose de0,7 mg/kg/jour (n = 34). 27 de ces patients étaient des nourrissons, définiscomme des enfants âgés de 6 mois à 23 mois. Cette étude a été étendueà la dose supérieure aux semaines 3, 6, et 9 chez les patients qui n'avaientpas atteint le niveau de la pression artérielle, sans nécessitéd’uti­lisation de la dose maximale (1,4 mg/kg/jour, ne dépassant pas100 mg/jour) du losartan.

Parmi 99 patients traités avec le médicament, 90 (90,9%) ont poursuivil'étude de prolongation, avec des visites de suivi tous les 3 mois. La duréemoyenne du traitement était de 264 jours.

En résumé, le niveau moyen de la diminution de la pression artériellecomparé à la valeur initiale était similaire dans tous les groupes traités(l’écart entre le valeur initiale et la valeur à la semaine 3 de la PASétait –7,3 ; –7,6 et –6,7 mmHg pour les groupes à dose faible,moyenne et élevée, respectivement ; la réduction du niveau de référence àla semaine 3 de la PAD était –8,2 ; –5,1 et de 6,7 mmHg pour lesgroupes à dose faible, moyenne et élevée, respectivement). Cependant, iln’y avait pas d’effet statistiquement significatif de réponsedose-dépendante de la PAS et de la PAD.

Le losartan, à des doses allant jusqu'à 1,4 mg/kg, a été généralementbien toléré chez les enfants hypertendus âgés de 6 mois à 6 ans, après12 semaines de traitement. Le profil global de sécurité d’emploiappara­issait comparable entre les groupes de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit unmétabolisme de premier passage pour former un métabolite acide carboxyliqueactif et d'autres métabolites inactifs.

La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d'environ33 %. Les concentrations moyennes de losartan et de son métabolite actif aupic de l’effet sont atteintes en 1 heure et 3 à 4 heures,respec­tivement.

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins auxprotéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le volume dedistribution du losartan est de 34 litres.

Environ 14 % d'une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ouorale sont transformés en son métabolite actif. Après une administrationorale et intraveineuse de losartan marqué au 14C, la radioactivité encirculation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et à sonmétabolite actif. Une très faible transformation du losartan en sonmétabolite actif a été observée chez environ 1 % des patientsétudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés.

Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sontrespectivement d'environ 600 ml/mn et 50 ml/mn. Les clairances rénales de cesdeux composés sont respectivement d'environ 74 ml/mn et 26 ml/mn. Aprèsadministration orale, 4 % environ de la dose de losartan sont excrétés dansles urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme de métaboliteactif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif estlinéaire pour des doses orales de losartan allant jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec unedemi-vie terminale de l'ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures,respec­tivement. En cas d'administration d'une dose de 100 mg en une prise parjour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de façonsignificative dans le plasma.

Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire eturinaire. Chez l'homme, après administration d'une dose orale/intraveineuse delosartan marqué au 14C, environ 35 %/43 % de la radioactivité sont retrouvésdans les urines et 58 %/50 % dans les fèces.

Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actifobservées chez des hommes hypertendus âgés ne sont pas significative­mentdifférentes de celles observées chez des hommes hypertendus plus jeunes.

Chez des femmes hypertendues, les concentrations plasmatiques du losartan ontété jusqu'à deux fois plus élevées que chez des hommes hypertendus, alorsque celles du métabolite actif n'ont pas été différentes entre les hommes etles femmes.

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhosealcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées respectivementque chez le jeune volontaire de sexe masculin (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les concentrations plasmatiques du losartan ne sont pas modifiées chez lespatients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 10 ml/mn. Parrapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l'ASC du losartan estenviron 2 fois plus élevée chez les patients sous hémodialyse ou sousdialyse.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas modifiéeschez les patients atteints d'insuffisance rénale ou sous hémodialyse.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

La pharmacocinétique du losartan après administration d'une dose oralequotidienne d'environ 0,54 mg/kg à 0,77 mg/kg (dose moyenne) a étéétudiée chez 50 patients pédiatriques hypertendus âgés de 1 mois à16 ans.

Les résultats ont montré que le losartan est transformé en son métaboliteactif dans tous les groupes d'âge. Les résultats ont montré que lesparamètres pharmacocinétiques du losartan après administration orale ontété à peu près comparables chez les nourrissons et les enfants en bas âge,les enfants d'âge préscolaire, les enfants d'âge scolaire et les adolescents.La différence des paramètres pharmacocinétiques du métabolite a été plusgrande entre les groupes d'âge étudiés. La différence devient cliniquementsig­nificative lorsque l'on compare les enfants d'âge préscolaire et lesadolescents. L'exposition du groupe des nourrissons/enfants en bas âge étaitcomparati­vement élevée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulierpour l'Homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie­générale, génotoxicité et de potentiel cancérigène. Dans les études detoxicité en doses multiples, l'administration de losartan a entraîné unediminution des paramètres liés aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrites), une augmentation de l'urée sanguine et desaugmentations occasionnelles de la créatinine sérique, une diminution du poidsdu cœur (sans corrélation histologique) et des modificationsgastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies).Comme d'autres substances qui agissent directement sur le systèmerénine-angiotensine, le losartan a provoqué des effets indésirables sur ledéveloppement tardif du fœtus, entraînant la mort du fœtus et desmalformations.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon de maïs, lactose monohydraté,hy­droxypropylce­llulose, silice colloïdale anhydre, carboxyméthyla­midonsodique (type A), stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry blanc 03F58991 (dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol6000, tal­c).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC/PVDC/Aluminium.

Boîtes de 14, 28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 396 803 8 5 : 14 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 396 804 4 6 : 28 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 396 805 0 7 : 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 396 806 7 5 : 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 396 807 3 6 : 84 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 396 809 6 5 : 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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