LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 100 mg de losartan potassique et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide (HCTZ).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond de couleur jaune, biconvexe, diamètre 10 mm,gravé « LH3 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielleessen­tielle chez les patients dont la pression artérielle n'est passuffisamment contrôlée par le losartan ou l'hydrochlorot­hiazide enmonothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament peut être administré avec d'autres antihypertenseurs.

Ce médicament doit être avalé avec un verre d'eau.

Ce médicament peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Hypertension

Le losartan/hydrochlo­rothiazide ne doit pas être administré en traitementinitial, mais chez les patients dont la pression artérielle n'est passuffisamment contrôlée par le losartan potassique ou l'hydrochlorot­hiazideen monothérapie.

Il est recommandé d'augmenter progressivement la dose de chaque composantindividuel (losartan et hydrochlorothi­azide).

Si la clinique le justifie, le relais direct de la monothérapie àl'association fixe peut être envisagé chez les patients ne présentant pas uneréponse tensionnelle suffisante.

La posologie habituelle en traitement d'entretien est de un comprimé delosartan/hy­drochlorothia­zide 50 mg/12,5 mg (50 mg de losartan/12,5 mgd­'hydrochlorot­hiazide) une fois par jour.

En cas de réponse insuffisante à losartan/hydrochlo­rothiazide50 mg/12,5 mg, la posologie peut être augmentée à un comprimé delosartan/hy­drochlorothia­zide 100 mg/25 mg (100 mg de losartan/25 mgd'hydrochlo­rothiazide) une fois par jour.

La dose maximale est de un comprimé de losartan/hydrochlo­rothiazide100 mg/25 mg une fois par jour.

En général, l'effet antihypertenseur est atteint dans les 3 à 4 semainessuivant le début du traitement.

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg (losartan100 mg/hydrochlorot­hiazide 12,5 mg) est disponible pour les patients qui neprésentent pas une réponse tensionnelle suffisante avec 100 mg delosartan.

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux et patientshémodi­alysés

Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez lespatients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine:30 à 50 ml/mn). Les comprimés de losartan/hydrochlo­rothiazide ne doiventpas être utilisés chez les patients hémodialysés. Les comprimés delosartan/hy­drochlorothia­zide ne doivent absolument pas être utilisés chezles patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/mn) (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les patients présentant une hypovolémie

L'hypovolémie et/ou l'hyponatrémie doivent être corrigées avant le débutdu traitement par losartan/hydrochlo­rothiazide sous forme de comprimés.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques

L'administration de losartan/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.3).

Utilisation chez les sujets âgés

En général, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez lespatients âgés.

Utilisation chez les enfants et adolescents (en dessous de 18 ans)

Il n'y a pas d'expérience chez les enfants et adolescents. Le losartan/hydrochlo­rothiazide ne doit donc pas être utilisé chez l'enfant etl'adolescent.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au losartan, aux dérivés sulfamidés (tels quel'hydrochlo­rothiazide) ou à l'un des excipients,

· Hypokaliémie ou hypercalcémie résistante au traitement,

· Insuffisance hépatique sévère, cholestase et troubles obstructifsbi­liaires,

· Hyponatrémie réfractaire,

· Hyperuricémie symptomatique/gou­tte,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubrique4.4 et 4­.6),

· Insuffisance rénale sévère (c'est-à-dire clairance de la créatinine< 30 ml/mn),

· Anurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Losartan

Angio-œdème

Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédentsd'angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de lalangue) (voir rubrique 4.8).

Hypotension et hypovolémie

Il existe un risque d'hypotension symptomatique, particulièrement après lapremière dose, chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou unedéplétion sodique, dues à un traitement diurétique intensif, un régime sanssel, des diarrhées ou des vomissements. Il convient de traiter ces pathologiesavant l'administration de comprimés de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN(voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déséquilibres électrolytiques

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patientsprésentant une insuffisance rénale, qu'ils soient diabétiques ou non, etdoivent être pris en compte. Les concentrations plasmatiques de potassium ainsique la clairance de la créatinine devront être étroitement surveillées, enparticulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant uneclairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/mn.

Les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques etles substituts de sel contenant du potassium ne doivent pas être utilisés enassociation avec le losartan/hydrochlo­rothiazide (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez lespatients cirrhotiques, LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN doit être utiliséavec prudence chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance­hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expérience clinique dulosartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est contre-indiqué en cas d'insuffisance­hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, desmodifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ontété rapportées (particulièrement chez les patients dont la fonction rénaledépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, parexemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou unedysfonction rénale préexistante).

Comme avec d'autres médicaments qui affectent le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l'urémie et de lacréatininémie ont également été rapportées chez des patients présentantune sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artériellerénale sur rein unique; ces modifications de la fonction rénale peuvent êtreréversibles à l'arrêt du traitement.

Le losartan doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Transplantation rénale

Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients ayant subi unetransplantation rénale récente.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sontgénéralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant parinhibition du système rénine-angiotensine. Les comprimés de LOSARTANHYDROC­HLOROTHIAZIDE EVOLUGEN ne devront donc pas être utilisés.

Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale

Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importantede la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathieis­chémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine, il existe un risque d'hypotension artérielle sévère etd'insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients insuffisantscar­diaques, avec ou sans insuffisance rénale.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme avec d'autres vasodilatateurs, une attention particulière est requisechez les patients atteints d'une sténose aortique ou mitrale, ou d'unecardiomy­opathie hypertrophique obstructive.

Particularités ethniques

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le losartan et lesautres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine semblent être moinsefficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chezles autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée desconcentrations en rénine basse dans la population hypertendue noire.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA IIne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Hydrochlorothiazide

Hypotension et déséquilibres hydro-électrolytiques

Comme avec tous les traitements antihypertenseurs, une hypotensionsym­ptomatique peut survenir chez certains patients. Il convient de surveillerles signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par exemplehypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ouhypokaliémie pouvant survenir en cas de diarrhée ou de vomissementsin­tercurrents. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés àintervalles réguliers chez ces patients. Il existe un risque d'hyponatrémie dedilution par temps chaud chez les patients œdémateux.

Effets métaboliques et endocriniens

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Ilpeut être nécessaire d'adapter la posologie des antidiabétiques, y compris del'insuline (voir rubrique 4.5). Un diabète latent peut se manifester soustraitement thiazidique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion urinaire ducalcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie.Une hypercalcémie marquée peut être le signe d'une hyperparathyroïdi­emasquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d'explorerla fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une augmentation des taux decholestérol et de triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une hyperuricémie et/oudes crises de goutte chez certains patients. Le losartan induisant unediminution de l'acide urique, son association avec l'hydrochlorot­hiazideatténue l'hyperuricémie induite par le diurétique.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients qui présentent une insuffisance hépatique ou une maladie hépatiqueévolutive, en raison du risque de cholestase intra-hépatique et desmodifications mineures de l'équilibre hydro-électrolytique pouvant provoquerun coma hépatique.

LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est contre-indiqué chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Autre

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayantou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique et traités pardiurétiques thiazidiques. Une exacerbation ou une activation d'un lupusérythémateux aigu disséminé a été rapportée avec l'utilisation dediurétiques thiazidiques.

Test antidopage

Cette spécialité contient de l'hydrochlorot­hiazide, principe actifpouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des diminutions des concentrations du métabolite actif ont été rapportéesavec la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de cesinteractions n'ont pas été évaluées.

Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l’angiotensine II ou seseffets, l’administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium(par exemple spironolactone, triamtérène, amiloride), de supplémentspo­tassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut provoquer uneélévation de la kaliémie. Une administration concomitante estdéconseillée.

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur l'excrétion de sodium, ilexiste un risque de diminution de la quantité de lithium excrétée. Lalithémie doit donc être surveillée attentivement en cas d'administrati­onconcomitante de sels de lithium et d’antagonistes des récepteurs del’angiotensi­ne II.

L’effet antihypertenseur peut être diminué en cas d’administrati­onconcomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d'AINS (c'est-à-direles inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique utilisé àdes doses anti-inflammatoires) et AINS non sélectifs. La co-administration­d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d’AINS peutentraîner une aggravation de la fonction rénale, avec possibilitéd'in­suffisance rénale aiguë et augmentation de la kaliémie, en particulierchez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.L'as­sociation doit être administrée avec prudence, en particulier chez lesujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et ilconvient de contrôler la fonction rénale en début de traitement etrégulièrement ensuite.

Chez certains patients traités par AINS y compris les inhibiteurs sélectifsde la COX-2 et présentant une fonction rénale altérée, il existe un risquede détérioration de la fonction rénale en cas d'administration concomitanted'an­tagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Ces effets sontgénéralement réversibles.

Le double blocage (par exemple, par ajout d'un IEC à un antagoniste desrécepteurs de l'angiotensine II) doit être limité à des cas définisindivi­duellement avec une surveillance étroite de la fonction rénale. Desétudes ont montré que chez les patients atteints d'athérosclérose établie,d'insuf­fisance cardiaque ou de diabète avec atteinte des organes cibles, undouble blocage du système rénine angiotensine aldostérone est associé à unefréquence plus élevée d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et demodifications de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë),comparée à l'utilisation d'un seul inhibiteur du système rénine angiotensineal­dostérone.

Autres substances entraînant une hypotension comme les antidépresseur­stricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l'amifostine : le risqued'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec cesmédicaments qui baissent la pression artérielle, que ce soit leur effetprincipal attendu ou un effet secondaire.

Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiquesen cas de prise concomitante :

Alcool, barbituriques narcotiques ou antidépresseurs

Risque de potentialisation de l’hypotension orthostatique.

Antidiabétiques (par voie orale et insuline)

Le traitement par thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Uneadaptation de la posologie de l’antidiabétique peut être nécessaire. Lametformine devra être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidoselactique induite par une possible insuffisance rénale fonctionnelle liée àl'hydrochlorot­hiazide.

Autres antihypertenseurs

Effet additif.

Résines de cholestyramine et colestipol

L’absorption de l’hydrochlorot­hiazide est diminuée en présence derésines échangeuses d’anions. Des doses uniques de cholestyramine ou decolestipol lient l’hydrochlorot­hiazide et réduisent son absorption dans lesvoies digestives de respectivement 85 % et 43 %.

Corticoïdes, ACTH

Aggravation de la déplétion électrolytique, en particulierl’hy­pokaliémie.

Amines pressives (par exemple adrénaline)

Risque de diminution de la réponse aux amines pressives, mais insuffisantpour exclure leur utilisation.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Risque de majoration de l’effet myorelaxant.

Lithium

Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium, ce qui entraîneun risque élevé de toxicité du lithium ; l’administration concomitante estdéconseillée.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide,sul­finpyrazone et allopurinol)

Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut êtrenécessaire en raison du risque d'élévation du taux d'acide urique dans lesang dû à l'hydrochlorot­hiazide. Une augmentation de la posologie duprobénécide ou du sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administrati­onconcomitante d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol.

Agents anticholinergiques (atropine, bipéridène)

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidiquespar diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidangegastrique.

Agents cytotoxiques (cyclophosphamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale demédicaments cytotoxiques et majorer leur effet myélosuppresseur.

Salicylés

En cas d'administration de salicylés à hautes doses,l'hydrochlo­rothiazide peut favoriser leur toxicité sur le système nerveuxcentral.

Méthyldopa

Une anémie hémolytique a été rapportée dans des cas isolés aprèsadministration concomitante d'hydrochlorot­hiazide et de méthyldopa.

Ciclosporine

L'administration concomitante avec la ciclosporine peut augmenter le risqued'hyperu­ricémie et de complications à type de goutte.

Digitaliques

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induites par les diurétiquesthi­azidiques peut favoriser l'apparition d'une arythmie cardiaque liée auxdigitaliques

Médicaments modifiant la kaliémie

Un contrôle périodique de la kaliémie et de l'électrocardi­ogramme estrecommandé lorsque le losartan/HCTZ est administré avec des médicaments dontles effets sont affectés par des troubles de la kaliémie (par exemple, lesdigitaliques et les antiarythmiques) et avec les médicaments suivants pouvantprovoquer des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire), y compris certainsanti-arythmiques, l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsadesde pointe :

– antiarythmiques de classe la (par exemple, quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide).

– antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide).

– certains neuroleptiques (par exemple, thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluoperazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).

– autres (par exemple, bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycineIV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).

Sels de calcium

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie en raison d'unediminution de l'excrétion urinaire du calcium. Si des suppléments calciquesdoivent être prescrits, la calcémie sera contrôlée et la posologie ducalcium devra être ajustée en conséquence.

Interaction avec les tests de laboratoire

Du fait de leur effet sur le métabolisme du calcium, les diurétiquesthi­azidiques peuvent influer sur les tests de la fonction parathyroïdien­ne(voir rubrique 4.4).

Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Il convient d'effectuer un contrôleclinique et biologique.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation liée aux diurétiques, il existe un risque accrud'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de produitsde contrastes iodés à hautes doses. Le patient devra être réhydraté avantleur administration.

Amphotéricine B (voie parentérale), corticoïdes, ACTH, laxatifs stimulantsou glycyrrhisine (présente dans la réglisse)

L'hydrochlorot­hiazide peut majorer les déséquilibres électrolytiques, enparticulier l'hypokaliémie.

4.6. Grossesse et allaitement

L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres dela grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après une exposition aux IEC au cours du 1er trimestre de lagrossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation durisque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pasd'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARA II,cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister avec cetteclasse. A moins que le traitement par ARA II soit considéré comme essentiel,il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientesqui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitementalter­natif doit être débuté.

L'exposition à un traitement par ARA II pendant les 2ème et 3èmetrimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité(di­minution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification desos du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale,hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARA II à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse peut diminuer laperfusion fœtoplacentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie, en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation LOSARTANHYDROC­HLOROTHIAZIDE au cours de l'allaitement, LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE estdéconseillé et il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chezle nouveau-né ou le prématuré.

L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait humain en petitesquantités. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses peuvent provoquer unediurèse intense et empêcher la sécrétion lactée. L'utilisation de LOSARTANHYDROC­HLOROTHIAZIDE pendant l'allaitement est déconseillé. Si LOSARTANHYDROC­HLOROTHIAZIDE est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent êtreles plus faibles possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Cependant, les conducteurs de véhicules ouutilisateurs de machines doivent être avertis que les traitementsan­tihypertenseurs peuvent parfois provoquer des étourdissements ou unesomnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'une augmentation dela posologie.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés, si approprié, parclasse d'organe et fréquence selon la convention suivante :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1000, < 1/100

Rare : ≥ 1/10000, < 1/1000

Très rare : ≤ 1/10000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

Dans les essais cliniques menés avec le losartan et l'hydrochlorot­hiazide,aucun effet indésirable spécifique à cette association n'a été observé.Les effets indésirables ont été limités à ceux décrits précédemment avecle losartan potassique et/ou l’hydrochlorot­hiazide.

Dans les études cliniques contrôlées menées dans l'hypertensio­nessentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable lié aumédicament et rapporté avec une fréquence supérieure au placebo chez aumoins 1 % des patients traités par losartan et hydrochlorothi­azide.

En plus de ces effets, les effets indésirables rapportés depuis la mise surle marché du médicament sont les suivants :

Les effets indésirables rapportés avec l'un des composants individuelspou­rraient être des effets indésirables observés avec l'association­losartan/hydrochlo­rothiazide. Ce sont les suivants :

Losartan

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le losartan dansles études cliniques et depuis la mise sur le marché :

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage par cemédicament n'est disponible. Le traitement est symptomatique. Le traitement parce médicament doit être interrompu et le patient doit être placé soussurveillance étroite. Les mesures suggérées comprennent l'induction devomissements si l'ingestion est récente et la correction de la déshydratation,du déséquilibre électrolytique, du coma hépatique et de l'hypotension àl'aide des procédures établies.

Losartan

Les données relatives à un surdosage chez l'homme sont limitées. Lessymptômes les plus probables d'un surdosage, sont une hypotension et unetachycardie. Une bradycardie peut survenir en réponse à une stimulation dusystème nerveux parasympathique (vagal). Si une hypotension symptomatique­apparaît, un traitement approprié sera initié.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et symptômes les plus fréquents sont ceux causés par ladéplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et ladéshydratation dues à une diurèse excessive. Si le patient a pris égalementdes digitaliques, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Le degré d'élimination de l'hydrochlorot­hiazide par hémodialyse n'a pasété établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Antagonistes de l'angiotensine II etdiurétiques.

Code ATC: C09DA01.

Losartan-hydrochlorothiazide

Il a été démontré que les composants de ce médicament ont des effetshypotenseurs additifs, induisant une diminution de la pression artérielle plusimportante que chaque composant seul. Cet effet est probablement dû aux actionscomplé­mentaires des deux composants. De plus, du fait de son effet diurétique,l'hy­drochlorothia­zide augmente l'activité rénine plasmatique et lasécrétion d'aldostérone, diminue le taux de potassium sérique et augmente letaux d'angiotensine II. Le losartan inhibe tous les effets physiologique­mentpertinents de l'angiotensine II et, par l'inhibition de l'aldostérone, pourraitavoir tendance à atténuer la perte de potassium associée au diurétique.

Le losartan possède un effet uricosurique léger et transitoire.L'hy­drochlorothia­zide induit des augmentations légères de l'acide urique;l'asso­ciation de losartan et d'hydrochlorot­hiazide tend à atténuerl'hype­ruricémie induite par les diurétiques.

L'effet antihypertenseur de ce médicament se maintient sur 24 heures. Dansles études cliniques d'une durée d'au moins un an, l'effet antihypertenseur aété maintenu tout au long du traitement. Malgré la diminution marquée de lapression artérielle, l'administration de losartan/hydrochlo­rothiazide n'a paseu d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque. Dans lesétudes cliniques, l'association losartan 50 mg/hydrochlo­rothiazide 12,5 mga entraîné une baisse de la pression artérielle diastolique au creux del'effet en position assise de 13,2 mmHg en moyenne après 12 semaines detraitement.

Ce médicament est efficace pour faire baisser la pression artérielle chezles hommes et les femmes, chez les patients noirs et chez les autres patients etchez les patients jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés (plus de 65 ans), etest efficace à tous les niveaux d'hypertension.

Losartan

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs del'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II, vasoconstricteur puissant, estla principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminantim­portant de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie auxrécepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire,glande surrénale, reins et cœur par exemple) et exerce plusieurs actionsbiologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libérationd'al­dostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération descellules musculaires lisses.

Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo,le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif(E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensineII, quelle que soit les sources ou les voies de synthèse.

Le losartan n'a pas d'effet agoniste ou inhibiteur sur d'autres récepteurshormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans larégulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'ECA (kininaseII), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n'y a donc pas d'augmentation deseffets indésirables induits par la bradykinine.

Lors de l'administration de losartan, la suppression de la rétroactionnégative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit uneaugmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentationen­traîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré cesaugmentations, l'activité antihypertensive et la diminution de l'aldostérone­plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace desrécepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, l'ARP et le tauxd'angiotensine II reviennent aux valeurs normales dans les trois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoupplus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Lemétabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan àpoids égal.

Dans une étude destinée à évaluer spécifiquement l'incidence de la touxchez les patients traités par losartan et chez ceux traités par IEC, celle-ciétait comparable chez les patients traités par losartan ou hydrochlorothi­azideet était significativement inférieure à celle des patients traités par IEC.De plus, dans une analyse globale de 16 essais cliniques en double aveugle chez4131 patients, l'incidence de la toux rapportée spontanément étaitcomparable chez les patients traités par le losartan (3,1 %) et chez ceuxtraités par placebo (2,6 %) ou hydrochlorothiazide (4,1 %), alors quel'incidence de la toux chez les patients traités par IEC était de 8,8 %.

Chez les patients hypertendus non diabétiques présentant une protéinurie,l'ad­ministration de losartan potassique réduit significativement laprotéinurie et la fraction excrétée d'albumine et d'IgG. Le losartanmaintient le débit de filtration glomérulaire et réduit la fraction defiltration. En général, le losartan induit une diminution de l'uricémie(ha­bituellement < 0,4 mg/dl) qui se maintient en cas de traitement aulong cours.

Le losartan n'a pas d'effet sur les réflexes automatiques et n'a pas d'effetprolongé sur la noradrénaline plasmatique.

Chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, desdoses de 25 mg et 50 mg de losartan ont eu des effets hémodynamiques etneurohormonaux positifs caractérisés par une augmentation de l'indicecardiaque et des diminutions de la pression capillaire pulmonaire, de larésistance vasculaire systémique, de la pression artérielle systémiquemoyenne et de la fréquence cardiaque et par une réduction des tauxplasmatiques d'aldostérone et de noradrénaline respectivement. La survenued'hypo­tension a été dose-dépendante chez ces patients insuffisantscar­diaques.

Etudes dans l'hypertension

Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prisepar jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère àmodérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pressionartérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montréune diminution de la pression artérielle sur 24 heures; le rythme diurnenaturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin del'intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de l'effet observé5 à 6 heures après la prise.

Chez les patients hypertendus, l'arrêt du losartan n'a pas entraînéd'augmen­tation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré ladiminution marquée de la pression artérielle, le losartan n'a pas eu d'effetcliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

L'efficacité du losartan est comparable chez l'homme et la femme ainsi quechez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés.

Etude LIFE

L'étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension)était une étude randomisée en triple aveugle, contrôlée contre comparateuractif, menée chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans etprésentant une hypertrophie ventriculaire gauche électrocardio­graphique. Lespatients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan ou 50 mgd'aténolol une fois par jour.

Si l'objectif de pression artérielle (< 140/90 mmHg) n'était pasatteint, l'hydrochlorot­hiazide (12,5 mg) était ajouté en premier lieu puis,si besoin, la dose de losartan ou d'aténolol était ensuite augmentée à100 mg une fois par jour. D'autres antihypertenseurs, à l'exception des IEC,des antagonistes de l'angiotensine II ou des bêtabloquants ont été ajoutés,si nécessaire, pour atteindre l'objectif tensionnel.

La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite demorbi-mortalité cardiovasculaire, mesuré par la réduction de l'incidencecombinée de décès cardiovasculaires, d'accidents vasculaires cérébraux etd'infarctus du myocarde. La pression artérielle a été abaisséesigni­ficativement à des niveaux similaires dans les 2 groupes. Le traitementpar le losartan a induit une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021,intervalle de confiance à 95 % 0,77–0,98) par rapport à l'aténolol pour lecritère composite principal. Cette réduction a été due essentiellement àune diminution de l'incidence des AVC. Le losartan a réduit le risque d'AVC de25 % par rapport à l'aténolol (p = 0,001, intervalle de confiance à 95 %0,63–0,89). L'incidence des décès cardiovasculaires et des infarctus dumyocarde n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme del'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas totalementconnu. Les diurétiques thiazidiques agissent sur le mécanisme tubulaire rénalde réabsorption des électrolytes, en augmentant directement l'excrétion dusodium et du chlore en quantités à peu près égales. L'action diurétique del'hydrochlo­rothiazide réduit le volume plasmatique, accroît l'activitérénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone et, par voie deconséquence, augmente la perte de potassium urinaire et de bicarbonate, etabaisse les concentrations sériques de potassium. Le lien rénine-aldostéroneest médié par l'angiotensine II et donc, l'administration concomitante d'unantagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et d'un diurétique thiazidiquetend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques.

Après administration orale, la diurèse commence dans les 2 heures suivantla prise, elle est maximale après 4 heures environ et elle dure de 6 à12 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant une durée allant jusqu'à24 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Losartan

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit unmétabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxyliqueactif et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique descomprimés de losartan est d'environ 33 %. Les concentrations moyennes delosartan et de son métabolite actif au pic de l'effet sont atteintes en1 heure et 3 à 4 heures respectivement. La courbe des concentration­splasmatiques du losartan n'est pas modifiée de façon cliniquementsig­nificative lorsque le médicament est administré avec un repas normal.

Distribution

Losartan

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins auxprotéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le volume dedistribution du losartan est de 34 litres. Les études chez le rat indiquentque le losartan ne traverse que peu ou pas la barrièrehémato-encéphalique.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire mais pas labarrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.

Métabolisme

Losartan

Environ 14 % d'une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ouorale sont transformés en son métabolite actif. Après une administrationorale et intraveineuse de losartan marqué au 14C, la radioactivité encirculation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et à sonmétabolite actif. Une très faible transformation du losartan en sonmétabolite actif a été observée chez environ 1 % des sujets étudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés,notamment deux métabolites majeurs résultant de l'hydroxylation de la chaînelatérale butyle et un métabolite mineur, un N-2 tétrazole-glucuronide.

Elimination

Losartan

Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sontrespectivement d'environ 600 ml/mn et 50 ml/mn. Les clairances rénales de cesdeux composés sont respectivement d'environ 74 ml/mn et 26 ml/mn. Aprèsadministration orale, 4 % environ de la dose de losartan sont excrétés dansles urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme de métaboliteactif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif estlinéaire pour des doses orales de losartan potassique allant jusqu'à200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec unedemi-vie terminale de l'ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures,respec­tivement. En cas d'administration d'une dose de 100 mg en une prise parjour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de façonsignificative dans le plasma.

Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire eturinaire. Chez l'homme, après administration d'une dose orale de losartanmarqué au 14C, environ 35 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et 58 % dans les fèces.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé mais est éliminé rapidementpar voie rénale. Le suivi des concentrations plasmatiques pendant au moins24 heures montre que la demi-vie plasmatique varie de 5,6 heures à14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous formeinchangée dans les 24 heures.

Populations de patients particulières

Losartan-Hydrochlorothiazide

Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif etl'absorption de l'hydrochlorot­hiazide chez les patients hypertendus âgés nesont pas significativement différentes de celles observées chez des patientshypertendus plus jeunes.

Losartan

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhosealcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées respectivementque chez le jeune volontaire de sexe masculin.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque pour l'hommesur la base des études conventionnelles de pharmacologie générale,géno­toxicité et de potentiel cancérigène. Le potentiel toxique del'association losartan/hydrochlo­rothiazide a été évalué dans des étudesde toxicité chronique d'une durée pouvant atteindre 6 mois chez le rat et lechien après administration orale et les changements observés avecl'association étaient principalement dus au losartan. L'administration del'association losartan/hydrochlo­rothiazide entraîne une diminution desparamètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), uneaugmentation de l'urémie, une diminution du poids cardiaque (sans corrélationhis­tologique) et des modifications gastro-intestinales (lésions des muqueuses,ulcères, érosions, hémorragies).

Il n'y a pas de preuve de la tératogénicité chez le rat ou le lapintraité par l'association losartan/hydrochlo­rothiazide. La toxicité fœtalechez le rat, mise en évidence par une faible augmentation de côtessurnuméraires dans la génération F1, a été observée lorsque les femellesétaient traitées avant et pendant la gestation. Comme il a été observé dansles études avec le losartan seul, les effets indésirables fœtaux etnéonataux, incluant toxicité rénale et mort fœtale, sont intervenus lorsqueles rates enceintes étaient traitées par l'association­losartan/hydrochlo­rothiazide à la fin de la gestation et/ou pendantl'alla­itement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Cellulose microcristalline, stéarate de magnésium,man­nitol,croscar­mellose sodique, povidone.

Pelliculage :

Opadry jaune: Hypromellose 6cP (HPMC 2910), dioxyde de titane (E171) oxyde defer jaune, macrogol (PEG 8000), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacons : Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/PVC/PVDC).

Boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés en flacons PEHD avecbouchon PEBD.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

Rue Irène Caron

Zone Industrielle d’Auneuil

60390 AUNEUIL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 219 805–8 ou 34009 219 805 8 5 : 7 comprimés sous plaquettesther­moformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 806–4 ou 34009 219 806 4 6 : 10 comprimés sous plaquettesther­moformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 807–0 ou 34009 219 807 0 7 : 14 comprimés sous plaquettesther­moformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 808–7 ou 34009 219 808 7 5 : 28 comprimés sous plaquettesther­moformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 809–3 ou 34009 219 809 3 6 : 30 comprimés sous plaquettesther­moformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 810–1 ou 34009 219 810 1 8 : 50 comprimés sous plaquettesther­moformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 811–8 ou 34009 219 811 8 6 : 84 comprimés sous plaquettesther­moformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 812–4 ou 34009 219 812 4 7 : 90 comprimés sous plaquettesther­moformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 813–0 ou 34009 219 813 0 8 : 7 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 814–7 ou 34009 219 814 7 6 : 10 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 815–3 ou 34009 219 815 3 7 : 14 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 817–6 ou 34009 219 817 6 6 : 28 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 818–2 ou 34009 219 818 2 7 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 819–9 ou 34009 219 819 9 5 : 50 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 820–7 ou 34009 219 820 7 7 : 84 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 821–3 ou 34009 219 821 3 8 : 90 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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