LOSARTAN TEVA 100 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOSARTAN TEVA 100 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Losartan potassium (sous forme de sel depotassium).­.............­.............­.............­.............­......100 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 18 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimés pelliculés ovales, de couleur blanche, légèrement convexes,portant la mention « 100 » gravée sur une face et comportant une barre desécabilité sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes etles enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans.

· Traitement de l’atteinte rénale chez les patients adultes diabétiquesde type 2, hypertendus, avec protéinurie ≥ 0,5 g/jour, dans le cadre d'untraitement antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

· Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique chez les patientsadultes, lorsque le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)est inadapté en raison d'une intolérance (en particulier, la toux) ou d’unecontre-indication. Le losartan ne doit pas être utilisé en traitement derelais chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, stabilisés par unIEC. Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche≤ 40 % et doivent être cliniquement stabilisés et sous un traitementrégulier pour l'insuffisance cardiaque chronique.

· Réduction du risque d’accident vasculaire cérébral chez les patientshypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche confirmée par ECG(voir rubrique 5.1 étude LIFE, groupe ethnique).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

La posologie initiale et d'entretien habituelle est de 50 mg une fois parjour chez la plupart des patients. L’effet antihypertenseur maximal estatteint dans les 3 à 6 semaines suivant le début du traitement. Chezcertains patients, l’augmentation de la posologie à 100 mg une fois par jour(le matin) peut permettre d’accroître l’efficacité thérapeutique. Lelosartan peut être administré avec d’autres antihypertense­urs,particulière­ment avec des diurétiques (hydrochlorot­hiazide par exemple)(voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Patients diabétiques de type 2 hypertendus avec protéinurie ≥0,5 g/jour

La posologie initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. En fonctionde la réponse tensionnelle, la dose pourra être augmentée à 100 mg une foispar jour, un mois après le début du traitement. Le losartan peut êtreadministré avec d’autres antihypertenseurs (diurétiques, inhibiteurscal­ciques, alpha- ou bêta-bloquants et antihypertenseurs d’action centrale,par exemple) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1) ainsi qu’avec l’insulineet d’autres hypoglycémiants couramment utilisés (par exemple, sulfamideshypo­glycémiants, glitazones et inhibiteurs de la glucosidase).

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale habituelle du losartan, chez les patients insuffisantscar­diaques, est de 12,5 mg une fois par jour. La posologie sera généralementau­gmentée chaque semaine (à savoir 12,5 mg par jour, 25 mg par jour, 50 mgpar jour, 100 mg par jour, jusqu’à une dose maximale de 150 mg une fois parjour), si elle est tolérée par le patient.

Réduction du risque d’accident vasculaire cérébral chez les patientshypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche confirméepar ECG

La posologie initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. Une dosefaible d’hydrochlorot­hiazide pourra être ajoutée et/ou la dose de losartanpourra être augmentée à 100 mg une fois par jour en fonction de la réponsetension­nelle.

Utilisation chez les patients présentant une hypovolémie

Chez les patients présentant une hypovolémie (par exemple ceux recevant desdiurétiques à fortes doses), il convient d’instaurer le traitement à laposologie de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux et patientshémodi­alysés

Aucune adaptation de la posologie initiale n’est nécessaire chez lespatients atteints d’insuffisance rénale et chez les patientshémodi­alysés.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques

Une dose plus faible doit être envisagée chez les patients ayant desantécédents d’insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'expérience cliniquechez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Le losartan estdonc contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatiquesévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

De 6 mois à moins de 6 ans

La sécurité d’emploi et l'efficacité chez les enfants âgés de 6 moisà moins de 6 ans n'ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2 mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être faite.

De 6 ans à 18 ans

Chez les patients capables d'avaler des comprimés, la posologie recommandéeest de 25 mg une fois par jour pour un poids corporel compris entre 20 et50 kg. (Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentéejusqu'à une dose maximale de 50 mg une fois par jour). La posologie doit êtreadaptée en fonction de la réponse tensionnelle.

Chez les patients de plus de 50 kg, la dose habituelle est de 50 mg unefois par jour. Dans des cas exceptionnels, la posologie peut être adaptéejusqu’à une dose maximale de 100 mg une fois par jour. Les dosessupérieures à 1,4 mg/kg/jour (ou supérieures à 100 mg) n’ont pas étéétudiées chez l’enfant et l’adolescent.

Le losartan est déconseillé chez l'enfant de moins de 6 ans compte tenu del'insuffisance de données dans cette tranche d'âge.

Compte tenu de l’absence de données, le losartan ne doit pas êtreutilisé chez les enfants ayant un débit de filtration glomérulaire inférieurà 30 mL/min/1,73 m2 (voir également rubrique 4.4).

Le losartan est également déconseillé chez les enfants présentant uneinsuffisance hépatique (voir également rubrique 4.4).

Utilisation chez les sujets âgés

Une posologie initiale de 25 mg devra être envisagée chez les patients deplus de 75 ans bien qu'aucun ajustement posologique ne soit habituellemen­tnécessaire chez ces patients.

Les comprimés de LOSARTAN TEVA doivent être avalés avec unverre d’eau.

Le losartan peut être pris au cours ou en-dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés aux rubriques 4.4 et 6.1.

· 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Insuffisance hépatique sévère.

· L’association de LOSARTAN TEVA à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Angio-œdème : Il convient de surveiller étroitement les patients ayant desantécédents d’angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorgeet/ou de la langue) (voir rubrique 4.8).

Une hypotension symptomatique peut survenir, particulièrement après lapremière dose et après une augmentation de la posologie, chez les patients quiprésentent une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, due(s) à untraitement diurétique intensif, un régime sans sel, des diarrhées ou desvomissements. Il convient de traiter ces pathologies avant l’administration dulosartan ou d’instaurer le traitement à une posologie plus faible (voirrubrique 4.2). Ceci s'applique aussi aux enfants et aux adolescents âgés de6 à 18 ans.

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents et doivent être pris encompte chez les patients présentant une insuffisance rénale, qu’ils soientdiabétiques ou non. Dans une étude clinique menée chez des patientsdiabétiques de type 2 présentant une néphropathie, l’incidence deshyperkaliémies a été plus élevée dans le groupe traité par le losartan quedans le groupe recevant le placebo (voir rubrique 4.8). Les concentration­splasmatiques de potassium ainsi que la clairance de la créatinine devront doncêtre étroitement surveillées, en particulier chez les patients atteintsd'insuf­fisance cardiaque et ayant une clairance de la créatinine comprise entre30 et 50 mL/min. Les diurétiques épargneurs de potassium, les supplémentspo­tassiques, les substituts de sel contenant du potassium ou d’autresmédicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie (par exemple lesmédicaments contenant du triméthoprime) ne doivent pas être utilisés enassociation avec le losartan (voir rubrique 4.5).

Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques du losartan chez lespatients cirrhotiques, une réduction de la posologie doit être envisagée chezles patients ayant des antécédents d’insuffisance hépatique. Il n’y a pasd’expérience clinique avec le losartan chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère. Le losartan ne doit donc pas être utilisé encas d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Le losartan ne doit pas non plus être utilisé chez les enfants présentantune insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine, des modificationsde la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées(par­ticulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend del’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, par exemple lespatients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonctionrénale préexistante).

Comme avec d'autres médicaments qui affectent le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l’urémie et de lacréatininémie ont également été rapportées chez des patients présentantune sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artériellerénale sur rein unique ; ces modifications de la fonction rénale peuvent êtreréversibles à l'arrêt du traitement. Le losartan devra être utilisé avecprudence chez ces patients.

Compte tenu de l'absence de données, le losartan ne doit pas être utiliséchez les enfants présentant un débit de filtration glomérulaire <30 mL/min/1,73 m2 (voir rubrique 4.2).

La fonction rénale devra être régulièrement surveillée pendant letraitement en raison du risque d'altération et plus particulièrement lorsquele losartan est administré en présence d'autres troubles (fièvre,déshy­dratation) favorisant cette altération.

L'utilisation concomitante du losartan et des IEC est connue pourdétériorer la fonction rénale. Cette association ne doit donc pas êtreutilisée (voir rubrique 4.5).

Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients ayant subi unetransplantation rénale récente.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sontgénéralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant parinhibition du système rénine-angiotensine. Le losartan ne devra donc pas êtreutilisé.

Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importantede la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathieis­chémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme avec les autres médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine, il existe un risque d’hypotension artérielle sévèreet d’insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients insuffisantscar­diaques présentant ou non une insuffisance rénale.

L’expérience clinique du losartan chez les patients présentant uneinsuffisance cardiaque et une insuffisance rénale sévère, chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque sévère (classe IV de la NYHA) maisaussi chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une arythmiecardiaque symptomatique menaçant le pronostic vital est limitée. Le losartandoit donc être utilisé avec prudence chez ces patients. L'association dulosartan et d'un béta-bloquant doit être utilisée avec prudence (voirrubrique 5.1).

Comme avec les autres vasodilatateurs, une attention particulière estrequise chez les patients atteints d’une sténose aortique ou mitrale oud’une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Le losartan ne doit pas être débuté au cours de la grossesse. Chez lespatientes qui envisagent une grossesse, à moins que le traitement par losartansoit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement parlosartan doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, le losartan et lesautres antagonistes de l’angiotensine semblent être moins efficaces pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée desconcentrations en rénine basse dans la population noire hypertendue.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

D'autres antihypertenseurs peuvent majorer l'action hypotensive du losartan.Le risque d'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitanteavec d'autres substances (telles que les antidépresseurs tricycliques, lesantipsycho­tiques, le baclofène et l'amifostine) qui peuvent induire unehypotension artérielle, que ce soit leur effet principal attendu ou un effetsecondaire.

Le losartan est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9en son métabolite acide carboxylique actif. Il a été observé dans une étudeclinique que le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9) diminue l’exposition aumétabolite actif d’environ 50 %. La concentration plasmatique du métaboliteactif est diminuée de 40 % en cas d’administration concomitante de losartanet de rifampicine (un inducteur des enzymes du métabolisme). La pertinenceclinique de cet effet est inconnue. Aucune différence en termes d’expositionn’a été observée en cas d’administration concomitante avec lafluvastatine (un inhibiteur faible du CYP2C9).

Comme avec d’autres médicaments qui inhibent l’angiotensine II ou seseffets, l’administration concomitante de médicaments retenant le potassium(par exemple, les diurétiques épargneurs de potassium : amiloride,tri­amtérène, spironolactone) ou susceptibles d’augmenter le taux depotassium (par exemple, l’héparine, les médicaments contenant dutriméthoprime), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenantdu potassium peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration­concomitante est déconseillée.

Des augmentations réversibles de la lithémie avec ou sans phénomènetoxique associé ont été rapportées lors de l’administration concomitantede lithium et d’IEC. De très rares cas ont également été rapportés avecles antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. La prudence s’imposeen cas de co-administration de lithium et de losartan. Si cette associations’avère indispensable, il est recommandé de surveiller la lithémie.

L’effet antihypertenseur peut être diminué en cas d’administrati­onconcomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d'anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicyli­queutilisé à des doses anti-inflammatoires et AINS non sélectifs). Chez lespatients présentant une insuffisance rénale préexistante, laco-administration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques etd’AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale avecpossibilité d'insuffisance rénale aiguë et une augmentation du potassiumsérique. L'association doit être administrée avec prudence, en particulierchez le sujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée etil convient de contrôler la fonction rénale en début de traitement etrégulièrement ensuite.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation de losartan est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation de losartan est contre-indiquéeaux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue.

Il n'existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernantl'u­tilisation des ARA II, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe de médicaments. A moins que le traitementpar ARA II soit considéré comme essentiel, chez les patientes qui envisagentune grossesse, il est recommandé de modifier le traitement antihypertense­urpour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par losartan doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif doit êtredébuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3).

En cas d'exposition au losartan à partir du 2e trimestre de la grossesse, ilest recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nourrissons de mère traitée par losartan doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation dulosartan au cours de l’allaitement, le losartan est déconseillé. Il estpréférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né oule prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation demachines, il faut savoir que la prise d’antihypertenseurs peut parfoisprovoquer des étourdissements ou une somnolence, en particulier au début dutraitement ou lors d’une augmentation de la posologie.

4.8. Effets indésirables

Le losartan a été évalué comme suit :

· dans une étude clinique contrôlée réalisée dans l'hypertensio­nartérielle essentielle, chez plus de 3 000 patients adultes, âgés de18 ans et plus,

· dans une étude clinique contrôlée réalisée chez 177 enfants etadolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans,

· dans une étude clinique contrôlée réalisée chez plus de9 000 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et présentant unehypertrophie ventriculaire gauche (voir l’étude LIFE en rubrique 5.1),

· dans des études cliniques contrôlées réalisées chez plus de7 700 patients adultes présentant une insuffisance cardiaque chronique (voirles études ELITE I, ELITE II, en rubrique 5.1),

· dans une étude clinique contrôlée réalisée chez plus de1 500 patients diabétiques de type 2, âgés de 31 ans et plus, présentantune protéinurie (voir étude RENAAL, rubrique 5.1).

Dans ces études cliniques, les étourdissements ont été l'effetindésirable le plus fréquent.

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définieselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables identifiés dans les étudescliniques contrôlées versus placebo et après la mise sur le marché

* Y compris gonflement du larynx et de la glotte, du visage, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue (entraînant une obstruction des voies aériennes) ;certains de ces patients avaient des antécédents d'angio-œdème lié àl'administration d'autres médicaments, y compris les IEC.

Y compris purpura de Henoch-Schönlein

║ En particulier chez les patients en déplétion intravasculaire, parexemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou traitéspar diurétiques à fortes doses

† Fréquent chez les patients qui ont reçu 150 mg de losartan au lieu de50 mg

‡ Dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type2 présentant une néphropathie, 9,9 % des patients traités par le losartan(comprimés) et 3,4 % des patients sous placebo ont présenté unehyperkaliémie > 5,5 mmol/l.

§ En général, disparaît à l'arrêt du traitement

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une plus grandefréquence chez les patients traités par losartan que chez ceux sous placebo(fréquence indéterminée) : mal de dos, infection des voies urinaires, etsymptômes grippaux.

Affections du rein et des voies urinaires

Des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale,dues à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, ont étérapportées chez des patients à risque ; ces modifications de la fonctionrénale peuvent être réversibles à l’arrêt du traitement (voirrubrique 4.4).

Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques sembleêtre comparable à celui observé chez les adultes. Les données sont limitéesdans cette population.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Seules des données limitées sont disponibles à propos du surdosage. Lesmanifestations les plus probables en cas de surdosage sont l’hypotension et latachycardie. Une bradycardie pourrait survenir du fait d’une stimulationpa­rasympatique (vagale).

En cas d’hypotension symptomatique, un traitement d’appoint doit êtreinstauré.

La conduite à tenir dépend du moment de l’ingestion du médicament ainsique du type et de la sévérité des symptômes. La priorité doit être donnéeà la stabilisation du système cardiovasculaire.

Après une ingestion orale, il est recommandé d’administrer une dosesuffisante de charbon activé et de surveiller ensuite étroitement lesparamètres vitaux, en les corrigeant si nécessaire.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l’angiotensine II, nonassociés, code ATC : C09CA01.

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs del'angiotensine II (type AT1). L’angiotensine II, vasoconstricteur puissant,est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et undéterminant important de la physiopathologie de l’hypertension­.L'angiotensi­ne II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus(muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur par exemple) etexerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstrictionet la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également laprolifération des cellules musculaires lisses.

Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo,le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif(E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents del’angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de synthèse.

Le losartan n’a pas d’effet agoniste ou inhibiteur sur d’autresrécepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle importantdans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n’inhibe pasl’ECA (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n’y a doncpas de potentialisation des effets indésirables induits par la bradykinine.

Lors de l'administration de losartan, la suppression de la rétroactionnégative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit uneaugmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentationen­traîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré cesaugmentations, l'activité antihypertensive et la diminution de l'aldostérone­plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace desrécepteurs de l'angiotensine II. Après l’arrêt du losartan, l’ARP et letaux d’angiotensine II reviennent aux valeurs initiales dans lestrois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoupplus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Lemétabolite actif est de 10 à 40 fois plus actif que le losartan àpoids égal.

Etudes dans l’hypertension artérielle

Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prisepar jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère àmodérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pressionartérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montréune diminution de la pression artérielle sur 24 heures ; le rythme diurnenaturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin del’intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de celle del’effet observé 5 à 6 heures après la prise.

Chez les patients hypertendus, l’arrêt du losartan n’a pas entraînéd’augmen­tation subite de la tension artérielle (effet rebond). Malgré ladiminution marquée de la pression artérielle, le losartan n’a pas eud’effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaque.

L’efficacité du losartan est comparable chez l’homme et chez la femme etchez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.

Etude LIFE

L’étude Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension(LIFE), une étude randomisée en triple aveugle, contrôlée contre comparateuractif, a été réalisée chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à80 ans, présentant une hypertrophie ventriculaire gauche confirmée par ECG.Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan ou 50 mgd’aténolol, une fois par jour. Si l’objectif de pression artérielle (<140/90 mmHg) n’était pas atteint, de l’hydrochlorazide (12,5 mg) étaitajouté en premier lieu puis, si besoin, la dose de losartan ou d’aténololétait ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire,d’autres antihypertenseurs, à l’exception des IEC, des antagonistes del’angiotensine II ou des bêta-bloquants, ont été ajoutés au traitementpour atteindre l’objectif de pression artérielle.

La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans.

Le critère principal d’évaluation était un critère combiné comprenantla morbidité et la mortalité cardiovasculaires, mesuré par la réduction del’incidence combinée de décès cardiovasculaires, d’accidents vasculairescé­rébraux et d’infarctus du myocarde.

La pression artérielle a été diminuée significativement à des niveauxsimilaires dans les deux groupes. Le traitement par losartan a induit uneréduction du risque de 13 % (p = 0,021, intervalle de confiance à 95 % :0,77–0,98) par rapport à l’aténolol pour le critère combiné principal.Cette réduction a été due essentiellement à une diminution de l’incidenced’ac­cidents vasculaires cérébraux. Le losartan a réduit le risque d’AVCde 25 % par rapport à l’aténolol (p = 0,001, intervalle de confiance à95 % : 0,63–0,89). Il n’a pas été observé de différences intergroupessig­nificatives en termes de décès cardiovasculaires et d’infarctus dumyocarde.

Groupe ethnique

Dans l’étude LIFE, le risque de présenter le critère combiné principal,à savoir un effet cardiovasculaire (par exemple infarctus du myocarde, décèscardiovas­culaire) a été plus élevé chez les patients noirs traités par lelosartan que chez ceux qui recevaient l’aténolol. Par conséquent, lesrésultats observés dans l’étude LIFE avec le losartan par rapport àl’aténolol en termes de morbidité et de mortalité cardiovasculaires nes’appliquent pas aux patients noirs hypertendus présentant une hypertrophieven­triculaire gauche.

Etude RENAAL

L’étude Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II ReceptorAntagonist Losartan (RENAAL) était une étude clinique contrôléeinter­nationale menée chez 1 513 patients diabétiques de type 2 présentantune protéinurie avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités parle losartan.

L’objectif de l’étude était de démontrer l’effet néphroprotecteurdu losartan au-delà des bénéfices du contrôle tensionnel seul.

Des patients présentant une protéinurie et une créatininémie compriseentre 1,3 et 3,0 mg/dL ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartanune fois par jour, avec augmentation de la dose si nécessaire, pour obtenir lecontrôle tensionnel, ou un placebo, en complément d’un traitementanti­hypertenseur conventionnel, à l’exclusion des IEC et des antagonistes del’angiotensi­ne II.

Les investigateurs devaient augmenter la posologie du médicament étudié à100 mg par jour si besoin ; 72 % des patients ont pris la dose de 100 mg parjour pendant la plus grande partie de l’étude. D’autres antihypertense­urs(diurétiqu­es, inhibiteurs calciques, alpha- et bêta-bloquants ainsiqu’antihy­pertenseurs d’action centrale) étaient autorisés dans les deuxgroupes en traitement d’appoint selon les besoins. Les patients ont étésuivis pendant des périodes allant jusqu’à 4,6 ans (3,4 ans enmoyenne).

Le critère principal de l’étude était un critère combiné comprenant ledoublement de la créatininémie, l’évolution vers l’insuffisance rénaleterminale (nécessité de dialyse ou de transplantation) ou le décès.

Les résultats ont montré une réduction du risque de 16,1 % (p = 0,022)avec le losartan (327 événements) par rapport au placebo (359 événemen­ts)pour le nombre de patients atteignant le critère combiné principal. Pour lescomposants individuels et combinés du critère principal énumérésci-dessous, les résultats ont montré une réduction significative du risquedans le groupe traité par le losartan : réduction du risque de 25,3 % pour ledoublement de la créatinémie (p = 0,006), de 28,6 % pour l’évolution versl’insuffisance rénale terminale (p = 0,002), de 19,9 % pour l’insuffisance­rénale terminale ou le décès (p = 0,009), de 21,0 % pour le doublement de lacréatininémie ou l’insuffisance rénale terminale (p = 0,01).

L’incidence de mortalité toute cause n’a pas été significative­mentdifférente entre les deux groupes. Dans cette étude, le losartan a étégénéralement bien toléré, le nombre d'arrêts de traitement pourévénements indésirables étant comparable entre les deux groupes.

Etude HEAAL

L'étude Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II AntagonistLosartan (HEAAL) était une étude clinique contrôlée, internationale, menéechez 3 834 patients insuffisants cardiaques, âgés de 18 à 98 ans (classeII-IV de la NYHA) et intolérants à un traitement par les IEC. Les patients ontété randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour ou 150 mgde losartan, en plus d'un traitement standard excluant les IEC.

Les patients ont été suivis pendant 4 ans (médiane = 4,7 ans). Lecritère principal de l'étude était un critère combiné de mortalité toutecause ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ont montré une réduction du risque de 10,1 % (p = 0,027 ;intervalle de confiance à 95 % : 0,82 – 0,99) avec 150 mg de losartan(828 é­vénements) par rapport à 50 mg de losartan (889 événements) pourle nombre de patients répondant au critère combiné principal. Ceci étaitprincipalement dû à la diminution de l'incidence des hospitalisations pourinsuffisance cardiaque. Le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaquea été réduit de 13,5 % avec 150 mg de losartan par rapport à 50 mg delosartan (p = 0,025 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,76 – 0,98).L'incidence de mortalité toute cause n’a pas été significative­mentdifférente entre les groupes de traitement. L'insuffisance rénale,l'hypo­tension et l'hyperkaliémie ont été plus fréquentes dans le groupe150 mg que dans le groupe 50 mg mais ces événements indésirables n'ont pasentraîné un nombre d'arrêts de traitement significativement plus importantdans le groupe 150 mg.

Etudes ELITE I et ELITE II

Dans l’étude ELITE de 48 semaines menée chez 722 patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA), il n’a pas étéobservé de différence entre les patients traités par le losartan et ceuxtraités par le captopril pour le critère principal de modification à longterme de la fonction rénale. La réduction du risque de mortalité avec lelosartan par rapport au captopril, observée dans l’étude ELITE I, n’a pasété confirmée dans l’étude ELITE II ultérieure, qui est décriteci-après.

Dans l’étude ELITE II, 50 mg de losartan une fois par jour (dose initialede 12,5 mg, augmentée à 25 mg puis à 50 mg une fois par jour) a étécomparé à 50 mg de captopril trois fois par jour (dose initiale de 12,5 mg,augmentée à 25 mg puis à 50 mg trois fois par jour). Le critère principalde cette étude prospective était la mortalité toute cause.

Dans cette étude, 3 152 patients présentant une insuffisance cardiaque(classes II à IV de la NYHA) ont été suivis pendant près de deux ans(médiane : 1,5 an) pour déterminer si le losartan était supérieur aucaptopril pour réduire la mortalité toute cause. Le critère principal n’apas montré de différence statistiquement significative entre le losartan et lecaptopril pour la réduction de la mortalité toute cause.

Dans les deux études cliniques contrôlées contre comparateur actif (et noncontre placebo) menées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque,la tolérance du losartan a été supérieure à celle du captopril, d'aprèsl’incidence significativement inférieure d’arrêts du traitement en raisond’événements indésirables et la fréquence significativement plus faiblede toux.

Une augmentation de la mortalité par rapport à l'état initial a étéobservée dans l'étude ELITE II dans le petit sous-groupe des patients prenantdes bêta-bloquants (22 % de tous les patients atteints d'insuffisance­cardiaque).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo. De même, les événements indésirableset certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hypertension en pédiatrie

L’effet antihypertenseur du losartan potassium a été établi dans uneétude clinique menée chez 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de6 à 16 ans, pesant plus de 20 kg et ayant un débit de filtrationglo­mérulaire supérieur à 30 mL/mn/1,73 m2. Les patients qui pesaient de20 kg à 50 kg ont reçu 2,5 mg, 25 mg ou 50 mg de losartan par jour et lespatients qui pesaient plus de 50 kg ont reçu 5 mg, 50 mg ou 100 mg delosartan par jour. A la fin des trois semaines, le losartan pris une fois parjour avait fait diminuer de façon dose-dépendante la pression artérielle aucreux de l'effet.

Globalement, il existe un effet dose-dépendant. L'effet dose-dépendantétait particulièrement marqué en comparant le groupe recevant la dose la plusfaible et celui recevant la dose intermédiaire (période I : –6,2 mmHgvs –11,65 mmHg) mais était moins net en comparant le groupe recevant ladose intermédiaire et celui recevant la dose la plus élevée (période I: –11,65 mmHg vs –12,21 mmHg). Les doses les plus faibles étudiées,2,5 mg et 5 mg, qui correspondaient à une dose quotidienne moyenne de0,07 mg/kg, n’ont pas semblé conférer une efficacité antihypertensi­veuniforme.

Ces résultats ont été confirmés au cours de la période II de l'étudependant laquelle les patients ont été randomisés pour continuer à recevoirle losartan ou pour recevoir le placebo, après trois semaines de traitement. Ladifférence de diminution de la pression artérielle par rapport au placeboétait plus importante dans le groupe recevant la dose intermédiaire(6,70 mmHg pour la dose intermédiaire versus 5,38 mmHg pour la dose la plusélevée). L'augmentation de la pression artérielle diastolique au creux del'effet a été identique chez les patients sous placebo et chez ceux quicontinuaient à recevoir le losartan à la dose la plus faible dans chaquegroupe, ce qui semble indiquer à nouveau que la dose la plus faible dans chaquegroupe n’a pas eu d’effet antihypertenseur significatif.

Les effets à long terme du losartan sur la croissance, la puberté et ledéveloppement général n’ont pas été étudiés. L’efficacité à longterme d’un traitement antihypertenseur par le losartan pendant l’enfancepour réduire la morbi-mortalité cardiovasculaires n’a pas étéétablie.

Chez des enfants hypertendus (N = 60) et normotendus (N = 246) avecprotéinurie, l'effet du losartan sur la protéinurie a été évalué dans uneétude clinique de 12 semaines versus placebo et traitement actif (amlodipine).La protéinurie était définie par le rapport protéinesurina­ires/créatini­ne ≥ 0,3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à18 ans) étaient randomisés afin de recevoir soit le losartan (n = 30), soitl'amlodipine (n = 30). Les patients normotendus (âgés de 1 à 18 ans)étaient randomisés pour recevoir soit le losartan (n = 122), soit le placebo(n = 124). Le losartan a été administré aux doses de 0,7 mg/kg à 1,4 mg/kg(jusqu'à la dose maximale de 100 mg/jour). L'amlodipine a été administréeaux doses de 0,05 mg/kg à 0,2 mg/kg (jusqu'à la dose maximale de5 mg/jour).

Globalement, après 12 semaines de traitement, les patients traités par lelosartan ont présenté, par rapport à l'état initial, une diminutionsta­tistiquement significative de la protéinurie de 36 %, versus uneaugmentation de 1 % dans le groupe placebo/amlodipine (p ≤ 0,001). Lespatients hypertendus recevant le losartan ont présenté une réduction de laprotéinurie par rapport à l'état initial de –41,5 % (IC à 95 % –29,9; –51,1) versus +2,4 % (IC à 95 % –22,2 ; 14,1) dans le groupeamlodipine. La diminution de la pression artérielle systolique et de lapression artérielle diastolique était plus importante dans le groupe losartan(-5,5/-3,8 mmHg) que dans le groupe amlodipine (-0,1/+0,8 mmHg). Chez lesenfants normotendus, une légère diminution de la pression artérielle a étéobservée dans le groupe losartan (-3,7/-3,4 mmHg) par rapport au placebo.Aucune corrélation significative n'a été notée entre la diminution de laprotéinurie et celle de la pression artérielle. Cependant, il est possible quela diminution de la pression artérielle soit responsable, en partie, de ladiminution de la protéinurie dans le groupe traité par le losartan.

Les effets à long terme du losartan chez les enfants présentant uneprotéinurie ont été étudiés pendant une période allant jusqu'à 3 ansdans la phase d'extension en ouvert évaluant la sécurité d'emploi de la mêmeétude, dans laquelle tous les patients suivis pendant les 12 semaines del'étude de base ont été invités à participer. Un total de 268 patients ontété inclus dans la phase d'extension en ouvert et ont été à nouveaurandomisés soit dans le groupe losartan (N = 134), soit dans le groupeénalapril (N = 134), et 109 patients ont eu un suivi supérieur à 3 ans(point d'arrêt prédéfini : plus de 100 patients suivis pendant 3 ans dansla phase d'extension). Les intervalles des doses de losartan et d'énalapril, àla discrétion de l'investigateur, ont été respectivement de 0,30 à4,42 mg­/kg/jour et de 0,02 à 1,13 mg/kg/jour. Les doses quotidiennesma­ximales de 50 mg pour un poids < 50 kg et de 100 mg pour un poids >50 kg n'ont pas été dépassées chez la plupart des patients pendant la phased'extension de cette étude.

En résumé, les résultats de la phase d'extension évaluant la sécuritéd'emploi ont montré que le losartan avait été bien toléré et avait conduità des diminutions prolongées de la protéinurie sans modification notable dudébit de filtration glomérulaire (DFG) au cours des 3 ans. Chez les patientsnormotendus (n = 205), l'énalapril a eu un effet numériquement supérieur surla protéinurie comparé au losartan (-33,0 % (IC à 95 % –47,2 ; –15,0)vs –16,6 % (IC à 95 % –34,9 ; 6,8)) et sur le DFG (9,4 (IC à 95 % 0,4; 18,4) vs –4,0 (IC à 95 % –13,1 ; 5,0) mL/min/1,73 m2). Chez lespatients hypertendus (n = 49), le losartan a eu un effet numériquementsu­périeur sur la protéinurie (-44,5 % (IC à 95 % –64,8 ; –12,4)vs –39,5 % (IC à 95 % –62,5 ; –2,2)) et sur le DFG (18,9 (IC à95 % 5,2 ; 32,5) vs –13,4 (IC à 95 % –27,3 ; 0,6) mL/min/1,73 m2).

Une étude clinique en ouvert à dose étendue a été menée pour évaluerla sécurité d’emploi et l'efficacité du losartan chez les patientspédia­triques âgés de 6 mois à 6 ans souffrant d'hypertension. Au total,101 patients ont été randomisés à l'un des trois différents dosages dedépart de l’étude en ouvert de losartan : une faible dose de 0,1 mg/kg/jour(N = 33), une dose moyenne de 0,3 mg/kg/jour (N = 34), ou une forte dose de0,7 mg/kg/jour (N = 34). 27 de ces patients étaient des nourrissons, définiscomme des enfants âgés de 6 mois à 23 mois. Cette étude a été étendueà la dose supérieure aux semaines 3, 6, et 9 chez les patients qui n'avaientpas atteint le niveau de la pression artérielle, sans nécessitéd’uti­lisation de la dose maximale (1,4 mg/kg/jour, ne dépassant pas100 mg/jour) du losartan.

Parmi 99 patients traités avec le médicament, 90 (90,9 %) ont poursuivil'étude de prolongation, avec des visites de suivi tous les 3 mois. La duréemoyenne du traitement était de 264 jours.

En résumé, le niveau moyen de la diminution de la pression artériellecomparé à la valeur initiale était similaire dans tous les groupes traités(l’écart entre la valeur initiale et la valeur à la Semaine 3 de la PASétait –7,3 ; –7,6 et –6,7 mmHg pour les groupes à dose faible,moyenne et élevée, respectivement ; la réduction du niveau de référence àla Semaine 3 de la PAD était –8,2 ; –5,1 et de 6,7 mmHg pour lesgroupes à dose faible, moyenne et élevée, respectivement). Cependant, iln’y avait pas d’effet statistiquement significatif de réponsedose-dépendante de la PAS et de la PAD.

Le losartan, à des doses allant jusqu'à 1,4 mg/kg, a été généralementbien toléré chez les enfants hypertendus âgés de 6 mois à 6 ans, après12 semaines de traitement. Le profil global de sécurité d’emploiappara­issait comparable entre les groupes de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et il subit unmétabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxyliqueactif, et d’autres métabolites inactifs.

La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d’environ33 %. Les concentrations moyennes de losartan et de son métabolite actif aupic de l'effet sont atteintes en 1 heure et 3 à 4 heures respectivement.

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins auxprotéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine. Le volume dedistribution du losartan est de 34 litres.

Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ouorale sont transformés en son métabolite actif. Après une administrationorale et intraveineuse de losartan marqué au 14C, la radioactivité encirculation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et à sonmétabolite actif. Une très faible transformation du losartan en sonmétabolite actif a été observée chez environ 1 % des patientsétudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés.

Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sontrespectivement d’environ 600 mL/min et 50 mL/min. Les clairances rénales deces deux composés sont respectivement d’environ 74 mL/min et 26 mL/min.Après administration orale, 4 % environ de la dose de losartan sont excrétésdans les urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme de métaboliteactif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif estlinéaire pour des doses orales de losartan allant jusqu’à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec unedemi-vie terminale de l’ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures,respec­tivement. En cas d’administration d’une dose de 100 mg en une prisepar jour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s’accumulent de façonsignificative dans le plasma.

Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire eturinaire. Chez l’homme, après administration d’une dose orale/intrave­ineusede losartan marqué au 14C, environ 35 %/43 % de la radioactivité sontretrouvés dans les urines et 58 %/50 % dans les fèces.

Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actifobservées chez des hommes hypertendus âgés ne sont pas significative­mentdifférentes de celles observées chez des hommes hypertendus plus jeunes.

Chez des femmes hypertendues, les concentrations plasmatiques du losartan ontété jusqu’à deux fois plus élevées que chez des hommes hypertendus, alorsque celles du métabolite actif n’ont pas été différentes entre les hommeset les femmes.

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhosealcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées respectivementque chez le jeune volontaire de sexe masculin (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les concentrations plasmatiques du losartan ne sont pas modifiées chez lespatients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 10 mL/min. Parrapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l’ASC du losartan estenviron 2 fois plus élevée chez les patients sous hémodialyse.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas modifiéeschez les patients atteints d’insuffisance rénale ou sous hémodialyse.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

La pharmacocinétique du losartan après administration d’une dose oralequotidienne d’environ 0,54 mg/kg à 0,77 mg/kg (doses moyennes) a étéétudiée chez 50 patients pédiatriques hypertendus âgés de 1 mois à16 ans.

Les résultats ont montré que le losartan est transformé en son métaboliteactif dans tous les groupes d’âge. Les résultats ont montré que lesparamètres pharmacocinétiques du losartan après administration orale ontété à peu près comparables chez les nourrissons et les enfants en bas âge,les enfants d'âge préscolaire, les enfants d'âge scolaire et les adolescents.La différence des paramètres pharmacocinétiques du métabolite a été plusgrande entre les groupes d’âge étudiés. La différence devient cliniquementsig­nificative lorsque l'on compare les enfants d'âge préscolaire et lesadolescents. L'exposition du groupe des nourrissons/enfants en bas âge étaitcomparati­vement élevée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie générale, génotoxicité et cancérogénèse n'ont pas révéléde risque particulier pour l'homme. Dans les études de toxicité en dosesmultiples, l'administration de losartan a entraîné une diminution desparamètres liés aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine,hé­matocrites), une augmentation de l'urée sanguine et des augmentationsoc­casionnelles de la créatinine sérique, une diminution du poids du cœur(sans corrélation histologique) et des modifications gastro-intestinales(lé­sions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies). Comme d'autressubstances qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine, lelosartan a provoqué des effets indésirables sur le développement tardif dufœtus, entraînant la mort du fœtus et des malformations.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïsprégélatinisé, stéarate de magnésium

Pelliculage du comprimé :

Poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol, talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 3 ans

Flacon en PEHD : 3 ans

Flacon en PEHD : durée de conservation après première ouverture –6 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 105 et 120 comprimés pelliculéssous plaquette blanche PVC/PVdC/Al ou plaquette blanche PVC/PE/PVdC/Al ouplaquette OPA/Alu/PVC/Al

Présentations hospitalières de 50 (50 × 1) et 280 (10 × 28) compriméspelliculés sous plaquette blanche PVC/PVdC/Al ou plaquette blanchePVC/PE/PVdC/Al ou plaquette OPA/Alu/PVC/Al.

Flacons en PEHD munis d’un bouchon à vis inviolable en polypropylène avecdessicant : 30, 90, 100 et 250 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 383 001 5 4 : 1 comprimé sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 383 002 1 5 : 1 comprimé sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 383 003 8 3 : 1 comprimé sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

· 34009 383 004 4 4 : 14 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 383 005 0 5 : 14 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 383 006 7 3 : 14 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

· 34009 383 007 3 4 : 20 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 383 009 6 3 : 20 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 383 010 4 5 : 20 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

· 34009 383 011 0 6 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 383 013 3 5 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 383 015 6 4 : 28 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

· 34009 383 016 2 5 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 383 017 9 3 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 383 018 5 4 : 30 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

· 34009 383 019 1 5 : 56 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 383 021 6 5 : 56 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 383 022 2 6 : 56 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

· 34009 383 023 9 4 : 60 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 383 024 5 5 : 60 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 383 025 1 6 : 60 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

· 34009 383 026 8 4 : 90 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 383 027 4 5 : 90 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 383 028 0 6 : 90 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

· 34009 571 834 0 0 : 98 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 571 835 7 8 : 98 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 571 836 3 9 : 98 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

· 34009 571 838 6 8 : 100 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 571 839 2 9 : 100 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 571 840 0 1 : 100 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

· 34009 571 841 7 9 : 50 comprimés sous 1 plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 571 842 3 0 : 50 comprimés sous 1 plaquette(PVC/PE/PV­dC/Al).

· 34009 571 844 6 9 : 50 comprimés sous 1 plaquette(O­PA/Alu/PVC/Al).

· 34009 571 845 2 0 : 280 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 571 846 9 8 : 280 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 571 847 5 9 : 280 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

· 34009 550 089 6 5 : 105 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 550 089 7 2 : 105 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 550 089 8 9 : 105 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

· 34009 550 616 6 3 : 120 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC/Al).

· 34009 550 616 7 0 : 120 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVdC/Al).

· 34009 550 616 8 7 : 120 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC/Al).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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