LOVAVULO 20 microgrammes/100 microgrammes, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOVAVULO 20 microgrammes/100 microgrammes, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........20 mi­crogrammes

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........100 mi­crogrammes

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 36,56 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé rond, convexe, blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire LOVAVULO 20 microgrammes/ 100 microgram­mes,comprimé pelliculé doit être prise en tenant compte des facteurs de risque dela patiente, notamment ses facteurs de risque thrombo-embolie veineuse (TEV),ainsi que du risque de TEV associé à LOVAVULO 20 microgrammes/100 microgramme, comprimé pelliculé en comparaison aux autres CHC(Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d’administration : voie orale

Comment prendre LOVAVULO 20 microgrammes / 100 microgrammes, comprimépelliculé

Les comprimés doivent être pris dans l’ordre indiqué sur la plaquette ,tous les jours à peu près à la même heure, si besoin avec un peu d’eau.Prendre un comprimé pendant 21 jours consécutifs. Commencer chaque plaquettesuivante après une période de 7 jours sans comprimé au cours de laquelle unehémorragie de privation se produit habituellement. Ce saignement débuteragénéra­lement le 2ème ou le 3ème jour après la prise du dernier comprimé etne sera peut-être pas terminé avant de commencer la plaquette suivante.

Comment commencer la prise de LOVAVULO 20 microgrammes / 100 microgram­mes,comprimé pelliculé

Pas de prise antérieure d’un contraceptif hormonal (au cours dudernier mois).

Le premier comprimé doit être pris le 1er jour du cycle normal de la femme(c’est-à-dire le premier jour des règles). Il est possible de commencer laprise entre le 2ème et le 5ème jour mais, pendant le premier cycle,l'utilisation simultanée d'une barrière mécanique sera recommandée pendantles 7 premiers jours de la prise des comprimés.

Relais d’un autre contraceptif hormonal estroprogestatif (contraceptif oralcombiné (COC), anneau vaginal ou dispositif transdermique (patch)

La femme doit commencer à prendre LOVAVULO 20 microgrammes /100 microgrammes, comprimé pelliculé le jour suivant la prise du derniercomprimé actif du COC précédent ou au plus tard le jour suivant la périodehabituelle sans comprimé ou le jour suivant le dernier comprimé de placebo duCOC précédent.

Dans le cas de l’anneau vaginal ou du dispositif transdermique, la femmedoit commencer LOVAVULO 20 microgrammes / 100 microgrammes, comprimépelliculé le jour de retrait et au plus tard le jour de l’application dunouveau dispositif ou du nouvel anneau.

Relais d’une contraception progestative seule (pilule microdosée, formeinjectable, implant) ou d’un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif

Le relais d’une contraception microdosée peut se faire à tout moment ducycle et LOVAVULO 20 microgrammes / 100 microgrammes, comprimé pelliculédevra être débuté le lendemain de l’arrêt.

Le relais d’un implant ou d’un SIU contenant un progestatif se fait lejour du retrait, ou le jour prévu pour la nouvelle injection s’il s’agit durelais d’un contraceptif injectable. Dans tous les cas, il est recommandéd’u­tiliser une méthode complémentaire de contraception non hormonale pendantles 7 premiers jours de traitement.

Après une interruption de grossesse du premier trimestre

La femme peut commencer à prendre les comprimés de LOVAVULO20 microgrammes / 100 microgrammes, comprimé pelliculé immédiatement. Dansce cas, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives­complémentaires.

Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre

Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation du risquethrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pasêtre débutés moins de 28 jours après un accouchement chez la femmenon-allaitante ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre. Il estégalement recommandé d’utiliser une méthode complémentaire decontraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours de traitement.Ce­pendant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient des’assurer de l’absence de grossesse avant le début de prise de contraceptiforal estroprogestatif ou d’attendre les premières règles.

Pour les femmes qui allaitent, voir rubrique 4.6.

Durée d’administration :

LOVAVULO peut être utilisé comme méthode contraceptive hormonale aussilongtemps que la contraception est désirée, et que les bénéfices de cettecontraception demeurent supérieurs aux risques sur la santé (pour plusd’information sur le suivi médical se référer à la section 4.4).

Conduite à tenir en cas d’oubli de comprimés

LOVAVULO contient les 2 hormones en faible doses. En conséquence la marged’efficacité contraceptive est faible en cas d’oubli.

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d’oubliparticu­lièrement si cet oubli augmente l’intervalle de temps entre le derniercomprimé de la plaquette en cours et le 1er comprimé de la plaquettesuivante.

Si la femme prend un comprimé avec un retard de moins de 12 heures,l’ef­ficacité contraceptive n’est pas réduite. La femme doit prendre lecomprimé dès qu’elle y pense et les comprimés restants seront pris commed’habitude.

Si elle prend un comprimé avec un retard de plus de 12 heures,l’ef­ficacité contraceptive ne peut plus être complètement garantie.

Si un saignement de privation ne se produit pas après un oubli, unegrossesse doit être exclue avant de commencer une nouvelle plaquette.

Les deux règles de base suivantes s’appliquent en cas d’oubli de prendredes comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours.

2. La prise ininterrompue de comprimés pendant 7 jours est requise pourobtenir une inhibition correcte de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Les conseils suivants seront donc donnés en pratique :

Semaine 1

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense, mêmesi cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l’heure habituelle.Elle devra aussi utiliser simultanément une contraception mécaniquecomplé­mentaire (exemple, un préservatif) pendant les 7 jours suivants. En casde rapports sexuels au cours des 7 jours qui précèdent, la possibilitéd’une grossesse doit être envisagée. Le risque de grossesse est d’autantplus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la datede l’oubli est proche du début de la plaquette.

Semaine 2

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense, mêmesi cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés à l’heure habituelle. Si lescomprimés ont été pris correctement les 7 jours qui précèdent le compriméoublié, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives­complémentaires. Toutefois si plusieurs comprimés sont oubliés, il serarecommandé à la femme d’utiliser une autre méthode de contraception pendant7 jours.

Semaine 3

Le risque d’efficacité réduite est maximal compte tenu de l’approche dela période de 7 jours sans comprimés. Toutefois, il est possibled’empêcher la réduction de l’efficacité contraceptive en modulant laprise de comprimés. Il ne sera donc pas nécessaire de prendre des mesurescontra­ceptives complémentaires si l’on suit l’une des alternativesci-dessous, à condition que tous les comprimés aient été pris correctementpendant les 7 jours qui précèdent le comprimé oublié. Toutefois, si celan’est pas le cas, il sera recommandé à la femme de suivre la première desdeux alternatives et d’utiliser simultanément une autre méthode decontraception pendant les 7 jours suivants.

1. La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense,même si cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps.Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l’heure habituelle. Ellecommencera la plaquette suivante immédiatement après avoir pris le derniercomprimé de la plaquette courante, c’est-à-dire qu’il n’y aura pasd’interruption entre les plaquettes. L’apparition d’une hémorragie deprivation avant la fin de la deuxième plaquette est peu probable mais desspottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies sont possibles lesjours de prise des comprimés.

2. Il pourra aussi être conseillé à la femme d’arrêter de prendre lescomprimés de la plaquette courante. Dans ce cas, elle devra observer unepériode sans comprimés de 7 jours maximum, y compris les jours où elle aoublié de prendre les comprimés, et continuer ensuite avec la plaquettesuivante.

Si la femme a oublié des comprimés et n’a pas d’hémorragies deprivation pendant la première période normale sans comprimé, la possibilitéd’une grossesse devra être envisagée.

Précautions en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l’absorption d’un comprimé peut ne pas être complète ;des mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

· Si des vomissements se produisent dans les 3 – 4 heures suivant laprise du comprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dèsque possible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les12 heures qui suivent l’heure habituelle de prise.

· Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que cellesdonnées pour les oublis de comprimés doivent s’appliquer (voir rubrique 4.2.« Conduire à tenir en cas d’oubli d’un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise descomprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) à partird’une autre plaquette.

Comment retarder ou avancer les règles

Pour retarder les règles, la femme doit continuer avec la plaquette deLOVAVULO 20 microgrammes / 100 microgrammes, comprimé pelliculé suivanteaprès avoir pris le dernier comprimé de la plaquette actuelle, sans respecterl’in­tervalle libre sans comprimé. Les règles peuvent être retardéesjusqu’à la fin de la seconde plaquette si nécessaire. Pendant cettepériode, des métrorragies ou des spottings peuvent se produire. LOVAVULO20 microgrammes / 100 microgrammes, comprimé pelliculé peut ensuite êtrerepris de façon régulière après l’intervalle libre habituel de7 jours.

Il est possible de décaler la survenue des règles à un autre jour de lasemaine en raccourcissant la durée de l’intervalle libre du nombre de joursnécessaire.

Comme pour un retard de règles, plus l’intervalle entre deux plaquettesest court, plus le risque d’absence d’hémorragie de privation et desurvenue de métrorragies ou de spottings lors de la prise des comprimés de laplaquette suivante est important.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs oraux de type combiné (COC) ne doivent pas être utilisésdans les conditions suivantes. En cas d’apparition d’une des affectionssuivantes pour la première fois pendant la prise d’un contraceptif oral detype combiné, l’utilisation de contraceptifs oraux doit cesserimmédia­tement.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]),

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S,

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4),

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine),

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]),

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique), valvulopathie et arythmie thrombogène,

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux,

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère,

§ tabagisme (voir section 4.4).

· antécédents ou pancréatite existante si elle est associée à unehypertrigly­céridémie sévère ;

· affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatiquesévère, en l’absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (par exemple,tumeurs des organes génitaux ou du sein) ;

· saignements vaginaux non diagnostiqués ;

· aménorrhée non diagnostiquée ;

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients deLOVAVULO 20 microgrammes / 100 microgrammes, comprimé pelliculé mentionnésà la rubrique 6.1 ;

· LOVAVULO est contre-indiqué en cas d’utilisation concomitante avec desmédicaments contenant l’association ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir,le dasabuvir, le glécaprévir/pi­brentasvir et lesofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir (voir rubrique 4.4 etrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Raisons devant conduire à l’arrêt immédiat de la prise de LOVAVULO (voir section 4.3) :

· grossesse ou suspicion de grossesse,

· symptômes initiaux d’une inflammation des veines ou possible thrombose(incluant une thrombose rétinienne), embolie ou infarctus du myocarde (voirMises en garde ci-dessous),

· tension artérielle constamment supérieure à 140/90 mmHg. La reprise del’administration des COC peut être envisagée dès la normalisation deschiffres tensionnels sous traitement antihypertenseur,

· intervention chirurgicales programmées dans les 4 semaines et/oupériode d’immobilisation (ex : à la suite d’un accident). La reprise dutraitement ne doit pas être effectuée moins de 2 semaines après la reprisede la mobilité.

· apparition ou aggravation de migraine,

· si des céphalées apparaissent anormalement souvent, continuellement oufortement, ou si un symptôme neurologique focalisé apparait (signe précurseurd’un accident vasculaire cérébral),

· douleur abdominale sévère, augmentation de la taille du foie ousymptômes de saignement intra-abdominal (signes possibles d’une tumeurhépatique),

· apparition de jaunisse, d’une hépatite, d’un prurit généralisé,cho­lestase, valeurs hépatiques anormales. Les hormones stéroïdiennes sontmétabolisées de façon moindre chez les patients avec une fonction hépatiqueaffectée.

· déséquilibre d’un diabète,

· apparition ou réapparition de porphyrie.

Facteurs de risques qui méritent une attention particulière :

· tabagisme,

· femme de plus de 35 ans (voir « mises en garde » ci-dessous).

Mises en garde

Chez une femme donnée, la présence de l’un des symptômes ou facteurs derisque mentionnés ci-dessous doit faire discuter avec la patiente le rapportbénéfi­ce/risque avant toute prescription d’une contraception o­rale.

En cas d’aggravation, d’exacerbation ou de survenue pour la premièrefois de ces symptômes ou de ces facteurs de risque, il sera recommandé auxfemmes de contacter leur médecin qui décidera si la contraception orale doitêtre interrompue.

Risque thromboembolique veineux (TEV)

L’utilisation de tout contraceptif oral combiné (COC) augmente le risquethrombo­embolique veineux par rapport à une non-utilisation. Les CHC contenantdu lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés aurisque de TEV le plus faible. L’augmentation du risque thromboembolique estplus élevée pendant la première année d’utilisation d’un contraceptiforal combiné. Certaines données indiquent également une augmentation durisque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semainesou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 6(1) développeront une TEV sur une périoded’un an.

(1) Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post-partum. La TEV peut être fatale dans 1 à 2 %des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

LOVAVULO 20 microgrammes/ 100 microgrammes, comprimé pelliculé estcontre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque,ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il estpossible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

– gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

– douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

– sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

– apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

– toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

– douleur thoracique aiguë ;

– étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

– battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (p. ex. infectionsres­piratoires).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). LOVAVULO 20 microgrammes/100 microgrammes, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

– apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse duvisage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté ducorps ;

– apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

– apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

– apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

– céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

– perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

– douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

– sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, lebras, l’estomac ;

– sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

– transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

– faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

– battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Tumeurs

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les COC pourraient êtreassociés à une augmentation du risque de cancer du col de l’utérus chez lesutilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Il n’est cependant pasétabli si ces pathologies sont dues à d’autres facteurs comme lecomportement sexuel et le papillomavirus humain HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 années qui suivent l’arrêt du COC.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices de COC reste faible par rapport au risque global decancer du sein.

Ces études ne permettent pas d’établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de COC, cette augmentation du risque soitdue à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques decette contraception ou à l’association des deux. Les cancers du seindiagnostiqués chez les utilisatrices ont tendances à être moins évoluéscliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n’en ayantjamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez lesutilisatrices de COC.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous COC,la survenue de douleurs de la partie supérieure de l’abdomen,d’au­gmentation du volume du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominaledoit faire évoquer une tumeur hépatique.

L’utilisation de COC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradi­ol)diminue le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire. Ceci demande àêtre confirmé avec les COC plus faiblement dosés.

Autres pathologies

Chez les femmes atteintes d’hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d’hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d’utilisation d’un COC.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous COC mais elle était rarement cliniquementsig­nificative. Une interruption immédiate du COC n’est justifiée que dansces rares cas. La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le noncontrôle des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez unefemme hypertendue prenant un COC doit faire interrompre celui-ci. Le COC pourraéventue­llement être repris après normalisation des chiffres tensionnels parun traitement antihypertenseur.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-oedème héréditaire ou acquis.

La survenue d’anomalie hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl’arrêt du COC jusqu’à la normalisation des paramètres hépatiques.

Les COC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl'insuline et la tolérance au glucose; il n'est cependant pas obligatoire demodifier le traitement chez des diabétiques utilisant un COC faiblement dosé(contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestra­diol). Les femmes diabétiquesdoivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors del'instauration d'un COC.

La récidive d’un ictère cholestatique et/ou d’un prurit liés à unecholestase survenue au cours d’une grossesse précédente ou de la priseantérieure d’hormones stéroïdiennes doit faire arrêter le COC.

La survenue ou l’aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des COC, bien que laresponsabilité des COC n’ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû àune cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique,hy­poacousie par otosclérose.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Des cas d’aggravation de dépression endogène, d’épilepsie, de maladiede Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous COC.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous COC doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayonsultra-violets.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patientes présentant des problèmes héréditaires d’intolérance augalactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Examen médical/ consultation médicale

Avant l’instauration ou la reprise de LOVAVULO 20 microgrammes /100 microgrammes, comprimé pelliculé, il sera nécessaire d’obtenir unhistorique médical complet (y compris les antécédents familiaux) etd’écarter toute grossesse éventuelle. Il sera également nécessaire demesurer la pression artérielle et de pratiquer un examen médical complet, entenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde(voir rubrique 4.4).

La femme sera également informée de la nécessité de lire attentivement lanotice et de respecter scrupuleusement les conseils fournis. La fréquence et lanature des examens pratiqués tiendront compte des recommandations médicalesétablies et seront adaptées à chaque patiente.

La patiente sera informée que les COC ne protègent pas contre l’infectionpar le VIH (SIDA) ni contre les autres maladies sexuellementtran­smissibles (MST).

Augmentation des ALAT

Au cours des essais cliniques sur des patients présentant une infection parle virus de l’hépatite C (VHC) et traités par des médicaments contenant del’ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir ou du dasabuvir avec ou sans ribavirine,des élévations de la transaminase (ALAT) supérieures à 5 fois la limitesupérieure de la normale (LSN) ont été constatées de manière plusfréquentes chez les femmes utilisant des médicaments de l’éthinylestra­diol,comme les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Des élévations des ALAT ontégalement été observées avec des médicaments antiviraux contrel’hépatite C, contenant du glécaprévir/pi­brentasvir et dusofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Diminution de l’efficacité

L’efficacité des COC peut être réduite en cas d’oubli de comprimés(voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux, (voir rubrique 4.2) ou deprise concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Si les COC et du millepertuis sont pris de façon concomitante, une méthodecontra­ceptive non hormonale complémentaire est recommandée (voirsection 4.5)

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous COC en particulier au cours des premiers mois. Ces saignementsirré­guliers seront considérés comme significatifs s’ils persistent aprèsenviron 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afind’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporterun curetage.

Si ces deux situations ont été exclues, LOVAVULO peut être repris ou lafemme peut passer à une autre contraception. Si le COC n’est pas prisrégulièrement ou est pris en association avec d’autres médicaments, unsaignement peut se produire pendant le cycle et indiquer une moindre efficacitécon­traceptive (voir sections 4.2 et 4.5)Chez certaines femmes, les hémorragiesde privation peuvent ne pas survenir au cours de l’intervalle libre. Si le COCa été pris tel que décrit dans la rubrique 4.2, il est peu probable que lafemme soit enceinte. Cependant, si le COC n’a pas été pris correctementavant l’absence de la première hémorragie de privation ou si deuxhémorragies de privation successives ne se produisent pas, il convient des’assurer de l’absence de grossesse avant de poursuivre le COC.

Le retour à un cycle normal peut prendre plus de temps aprèsl’interruption d’une contraception hormonale. Chez certaines femmes, uneaménorrhée (avec une possible anovulation) ou une oligoménorrhée peut seproduire, particulièrement si ces troubles du cycle se produisaient avant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque: Les informations des médicaments concomitants doit être consultépour identifier les interactions potentielles.

● Effets d'autres médicaments sur LOVAVULO

Les interactions peuvent se produire avec des médicaments qui induisent lesenzymes microsomales pouvant entraîner une augmentation de la clairance deshormones sexuelles et conduire à la survenue de saignements et/ ou à l'échecde la contraception.

Gestion

L'induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours detraitement. L'induction enzymatique est maximale généralement quelquessemaines après le début de la prise. Après la cessation de la thérapiemédica­menteuse, l’induction enzymatique peut être maintenue pendant environ4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées avec des médicaments inducteurs enzymatiques doiventutiliser temporairement une méthode barrière ou une autre méthode decontraception en plus du COC. La méthode barrière doit être utilisée pendanttoute la durée du traitement médicamenteux concomitant et pendant 28 joursaprès son arrêt. Si le traitement médicamenteux va au-delà de la fin descomprimés dans la boite de COC, la prochaine boite de COC doit être démarréejuste après la précédente sans l'intervalle habituel sans comprimé.

Le traitement à long terme

Chez les femmes ayant un traitement à long terme avec des substances activesinductrices enzymatiques au niveau hépatiques, une autre méthode decontraception fiable non hormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance du COC (efficacité diminuée du COC parinduction enzymatique), e.g .:

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, larifampicine et le VIH médicaments ritonavir, névirapine et l'efavirenz etpeut-être aussi felbamate, la griséofulvine, l'oxcarbazépine, le topiramateet des produits à base de plantes millepertuis (Hypericum perforatum).

Les produits contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisés enmême temps que LOVAVULO car ils peuvent en réduire l’efficacitécon­traceptive. Des saignements intermenstruels et des grossesses non désiréesont été rapportées. L’effet d’induction enzymatique peut se prolongerjusqu’à 2 semaines après l’arrêt du millepertuis.

Les substances ayant des effets variables sur la clairance du COC:

En cas de co-administration avec les COC, de nombreuses combinaisonsd'in­hibiteurs de la protéase du VIH et des inhibiteurs de la transcriptase­inverse non nucléosidiques, y compris des combinaisons avec des inhibiteurs deVHC peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d'œstrogènesou progestatifs. L'effet net de ces changements peut être cliniquementper­tinent dans certains cas.

Par conséquent, les informations de prescription de médicamentscon­comitants VIH / VHC doit être consulté pour identifier les interactionspo­tentielles et les recommandations connexes. En cas de doute, une méthodecontra­ceptive de barrière supplémentaire devrait être utilisée par lesfemmes sur les inhibiteurs de la protéase ou les inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse.

Les substances actives suivantes peuvent augmenter les concentration­splasmatiques des hormones contenues dans LOVAVULO (inhibiteursen­zymatiques) :

· les substances actives qui impactent l’absorption d’éthinylestra­diolau niveau de la paroi de l’estomac ou de l’intestin telles que l’acideascorbique ou le paracétamol

· atorvastatine (augmente de 20% l’aire sous la courbe del’éthinyles­tradiol)

· les substances qui inhibent les enzymes microsomiaux du foie (inhibiteursforts ou modérés du cytochrome 3A4 tels que les agents antifongiques dérivésde l’imidazole (itraconazole, voriconazole, fluconazole), vérapamil,macro­lides (clarithromycine, érythromycine, troléandomycine), diltiazem et lejus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques d’estrogènes oude progestérone.

Substances diminuant la clairance de la COC (inhibiteurs d'enzymes):

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs del'enzyme reste inconnue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l'œstrogène ou de laprogestérone, ou les deux.

On a montré que des doses d’etoricoxib de 60 à 120 mg / jour peuventaugmenter les concentrations plasmatiques de l'éthinylestradiol respectivementde 1,4 à 1,6 fois, lorsqu'il est pris en association avec un contraceptifhor­monal combiné contenant 0,035 mg d'éthinylestradiol.

Interaction pharmacodynamique

L’administration concomitante de médicaments contenant l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir, avec ou sans ribavirine,le glécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir,peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques4.3. et 4­.4).

Par conséquent, les femmes utilisant LOVAVULO doivent adopter une autreméthode contraceptive (par ex, contraception uniquement progestative ouméthodes non-hormonales) avant de commencer le traitement avec cesmédicaments. LOVAVULO peut être repris 2 semaines après l’arrêt de cesmédicaments.

· Effets de LOVAVULO sur d'autres médicaments

La troléandomycine peut augmenter le risque de cholestase hépatique si elleest administrée en même temps que les COC.

Les COC peuvent affecter le métabolisme de certaines autres substancesactives. Par conséquent, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuventsoit augmenter (par exemple la ciclosporine) ou une diminution (par exemple lalamotrigine).

LOVAVULO peut modifier le métabolisme de d’autres substances :

– par inhibition des enzymes microsomiaux hépatiques ce qui se traduit parune élévation des concentrations des substances actives telles que lediazépam (et d’autres benzodiazépines), la cyclosporine, la théophylline,la mélatonine, la tizanidine et les glucocorticoïdes.

– par l’induction de mécanisme de glucuronidation conduisant à desbaisses de taux plasmatiques par exemple du clofibrate, de la morphine, dulorazépam (et de d’autres benzodiazépines) et de la lamotrigine.

In vitro l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible de CYP 2C19, CYP1A1 et 1A2 ainsi qu'un mécanisme inhibiteur à base de CYP3A4 / 5, CYP 2C8 etCYP 2J2. Dans les essais cliniques, l'utilisation d'un contraceptif contenant del’éthinyles­tradiol hormonal n'a pas conduit à une augmentation ou ni à unelégère augmentation, dans les niveaux plasmatiques des substrats du CYP3A4 (deexemple le midazolam) tandis que les niveaux plasmatiques des substrats duCYP1A2 ont pu être légèrement augmenté (par exemple la theophylline) oumodérément (par exemple, la tizanidine).

Les besoins en insuline et en d’autres antidiabétiques oraux peuvent êtremodifiés à la suite de la modification de la tolérance au glucose.

· Les tests de laboratoire

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats decertains tests de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques du foie,de la thyroïde, des glandes surrénales et de la fonction rénale, les tauxplasmatiques de protéines (porteuses), par exemple corticostéroïde-bindingglobulin et des fractions lipides / lipoprotéines, les paramètres dumétabolisme des hydrates de carbone et des paramètres de la coagulation et dela fibrinolyse. Les modifications restent en général dans la plage normale dulaboratoire.

La nature et l’importance de l’effet sont partiellement dépendantes desdoses d’hormones utilisées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LOVAVULO 20 microgrammes / 100 microgrammes, comprimé pelliculé n’estpas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d’une grossesse pendant la prise de LOVAVULO20 microgrammes / 100 microgrammes, comprimé pelliculé, son utilisationdevra être immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n’ont pas révélé de risqueaugmenté d’anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayantutilisé un COC avant la grossesse. Aucun effet tératogène n’a étéobservé si un COC a été pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l’animal ont montré la présence d’effets indésirablesau cours de la grossesse et de l’allaitement (voir rubrique 5.3). D’aprèsces données chez l’animal, un effet indésirable dû à l’activitéhormonale des principes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base del’expérience de l’utilisation des COC pendant la grossesse, un tel effetindésirable n’a pas été observé chez l’homme.

Les données disponibles concernant l’utilisation de LOVAVULO20 microgrammes / 100 microgrammes, comprimé pelliculé au cours de lagrossesse sont trop peu nombreuses pour permettre de conclure à d’éventuelseffets néfastes de LOVAVULO 20 microgrammes / 100 microgrammes, comprimépelliculé sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né.

Aucune donnée épidémiologique ne permet à ce jour de conclure.

Une augmentation du risque de TEV pendant le post-partum est à prendre enconsidération lors de la reprise de LOVAVULO 20 microgrammes/100 microgrammes, comprimé pelliculé.

Les COC pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative dulait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu’à la fin del’allaitement. L’utilisation de COC peut s’accompagner d’une excrétionde faibles quantités de ces contraceptifs et/ou de leurs métabolites dans lelait, pouvant avoir un effet chez l’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire et utiliser des machines n’aété conduite. Il n’a pas été observé d’effet sur l’aptitude àconduire et à utiliser des machines chez les utilisatrices de COC.

4.8. Effets indésirables

Description de certains effets indésirables particuliers

L’administration de contraceptifs oraux combinés peut augmenter lesrisques :

· d'événements thrombotiques et thrombo-emboliques artériels et veineux,(p. ex : thromboses veineuses, embolies pulmonaires, accidents vasculairescé­rébraux [ischémiques, hémorragiques, ischémiques transitoires], infarctusdu myocarde)

· de tumeurs hépatiques bégnines (p. ex : hyperplasie nodulaire, adénomehépatique)

· de néoplasie intraépithéliale et de carcinome du col de l’utérus

· de cancer du sein

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del’utilisation de LOVAVULO 20 microgrammes/100 microgrammes, comprimépelliculé.

Les fréquences sont définies de la façon suivante :

Très fréquents ≥ 1/10

Fréquents ≥ 1/100 – < 1/10

Peu fréquents ≥ 1/1 000 – < 1/100

Rares ≥ 1/10 000 – < 1/1 000

Très rares < 1/10 000

Fréquence indéterminée ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

En outre, les réactions indésirables suivantes ont été rapportéespendant l’utilisation de contraceptifs oraux de type combiné. La fréquencede ces réactions indésirables ne peut pas être calculée d’après lesrapports.

· inflammation du nerf optique (peut conduire à une perte partielle oucomplète de vision),

· exacerbation des varices,

· pancréatite en cas d’hypertrigly­céridémie co-existantesévère,

· colite ischémique,

· lésions hépatiques (par exemple hépatite, dysfonctionne­menthépatique),

· pathologie de la vésicule biliaire, y compris lithiase (les contraceptifsoraux de type combiné peuvent provoquer l’apparition d’une pathologie de lavésicule biliaire ou aggraver une pathologie pré-existante de la vésiculebiliaire),

· syndrome hémolytique et urémique,

· herpès gestationnel,

· otosclérose,

· exacerbation d’un lupus érythémateux disséminé,

· exacerbation d’une porphyrie,

· exacerbation d’une chorée de Sydenham,

· exacerbation d’une dépression,

· exacerbation de maladies intestinales inflammatoires chroniques (maladiede Crohn ou colite ulcéreuse).

· endométriose, fibrome utérin

· épilepsie

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec LOVAVULO20 microgrammes/100 microgrammes, comprimé pelliculé. L’expériencegé­nérale acquise avec les COC montre que les symptômes susceptiblesd’ap­paraître dans un tel cas sont les suivants : nausées, vomissements etchez les jeunes filles, petits saignements vaginaux. Il n’existe pasd’antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et œstrogènes enassociations fixes, code ATC : G03AA07.

Des essais cliniques ont été réalisés chez un total de 2 498 femmesâgées de 18 à 40 ans. L’indice de Pearl calculé sur la base de cesessais était d’environ 0,69 (intervalle de confiance à 95 % : 0,30 –1,36) sur un total de 15 026 cycles.

L'effet contraceptif de LOVAVULO 20 microgrammes/ 100 microgram­mes,comprimé pelliculé repose sur l'interaction de différents facteurs, les plusimportants étant l'inhibition de l'ovulation et les modifications del'endomètre.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l'administration orale, le lévonorgestrel est rapidement etcomplètement absorbé. Les concentrations sériques maximum de lévonorgestrelsont d'environ 4,9 ng/ml et sont atteintes au bout d'environ 1–2 heures. Labiodisponibilité est proche de 101 %.

Les concentrations sériques du lévonorgestrel diminuent en deux phases. Laphase terminale se caractérise par une demi-vie d’environ 25 heures.

Dans le sérum, le lévonorgestrel se lie à l’albumine et à la protéineSHBG (protéine porteuse des hormones stéroïdes sexuelles). Seul 1,1 % de lasubstance active est sous forme libre, environ 65 % est lié spécifiquement àla SHBG et environ 35 % non spécifiquement à l’albumine. L’augmentationdu taux de protéine SHBG induite par l’éthinylestradiol influence ladistribution relative du lévonorgestrel en différentes fractions protéiques.Cette augmentation du taux de la protéine porteuse conduit à une augmentationde la fraction liée à la SHBG et une diminution de la fraction liée àl’albumine. Le volume de distribution apparent du lévonorgestrel aprèsl’adminis­tration d’une dose unique est de 129 l.

Le lévonorgestrel est métabolisé essentiellement par réduction du groupeΔ4–3-oxo et hydroxylation en positions 2α, 1β et 16β, puis parconjugaison. La plupart des métabolites circulant dans le sang sont dessulfates de 3α, 5β-tétrahydro-lévonorgestrel, alors que l’élimination sefait principalement sous forme de glucuroconjugués. Une partie dulévonorgestrel non métabolisé circule également sous forme de 17β-sulfate.Il y a d’importantes variations inter-individuelles dans les valeurs de laclairance métabolique, ce qui pourrait expliquer en partie les différencesim­portantes entre utilisatrices observées dans les concentrations delévonorgestrel.

Le lévonorgestrel et ses métabolites sont principalement éliminés dansles urines (40 à 68 %), 16 % à 48 % environ étant éliminés dans lesselles.

Lors de l'administration continue de Lévonorgestrel/Et­hinylestradiol, lesconcentrations sériques du lévonorgestrel sont pratiquement triplées etatteignent l'état d'équilibre au cours de la deuxième moitié du cycle detraitement. Les paramètres pharmacocinétiques du lévonorgestrel sontinfluencés par les concentrations sériques de SHBG, qui sont multipliées parenviron 1,5 à 1,6 pendant l'administration d'œstradiol. Par conséquent, àl'équilibre, la clairance sérique et le volume de distribution sontlégèrement réduits (0,7 ml/min/kg et environ 100 l).

Après administration orale, l'éthinylestradiol est rapidement etcomplètement absorbé. Les taux plasmatiques maximum d'environ 54,4 pg/ml sontatteints au bout de 1 à 2 heures après l'administration du comprimé.Pendant l'absorption et le premier passage hépatique, l'éthinylestradiol estpresque totalement métabolisé, ce qui lui confère une biodisponibilité oralemoyenne d'environ 40–45 % (extrêmes des variations individuelles: 20 –65 %).

La biodisponibilité relative comparée à une solution aqueuse estde 99%.

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol diminuent en deux phases,avec des demi-vies d'environ 1 heure et 10 – 20 heures, respectivement.

L’éthinylestradiol est essentiellement lié à l’albumine (98%) mais defaçon non spécifique, et induit une augmentation des concentrations sanguinesde SHBG. Le volume de distribution apparent de l’éthinylestradiol estd’environ 2,8–8,6 l/kg.

L'éthinylestradiol subit une conjugaison présystémique au niveau de lamuqueuse de l'intestin grêle et du foie. La principale voie de métabolisationde l'éthinylestradiol est l'hydroxylation aromatique, dans laquelle lesprincipaux métabolites sont hydroxylés et méthylés. Ils peuvent êtredétectés sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronides etsulfates dans le sérum. L'éthinylestradiol est soumis à une circulationen­térohépatique.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Lesmétabolites sont éliminés dans les urines et la bile (ratio 4:6).

Lors de l'utilisation continue de Ethinylestradiol/ Lévonorgestrel, lesconcentrations sériques d'éthinylestradiol sont environ multipliées par deux.Si on prend en considération l'administration quotidienne et la demi-vievariable de la phase terminale de la clairance sérique, les conditions àl'équilibre sont atteintes au bout d'environ 1 semaine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les profils de toxicité de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel sontbien connus. En raison des différences marquées entre l’homme et lesespèces animales utilisées, la valeur prédictive des résultats obtenus estlimitée.

Chez l’animal de laboratoire, l’éthinylestradiol a montré un effetembryoléthal à des doses relativement faibles, des malformations del’appareil urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont étéobservées. Le lévonorgestrel s’est révélé embryoléthal au cours desexpériences chez l’animal et, à fortes doses, un effet virilisant chez lesfoetus femelles a été observé. Les études toxicologiques de la reproductionchez le rat, la souris et le lapin n’ont démontré aucun effettératogène.

Les résultats précliniques d’études conventionnelles de toxicité àdose répétée, de génotoxicité et de carcinogénicité n’ont montré aucunrisque particulier de l’éthinylestradiol ou du lévonorgestrel pour l’homme(se référer également pour la sécurité d’emploi aux autres rubriques duRésumé des Caractéristiques du Produit).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Lactose monohydraté,

Amidon de maïs

Gélatine

Stéarate de magnésium

Pelliculage:

Hypromellose (3cps)

Macrogol 4000

Dioxyde de titane (E171)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés pelliculés sous plaquettes s (Aluminium-PVC/PVDC ou AluminiumPP/COC/PP) avec calendrier.

Taille des conditionnements:

Boîte de 1 plaquette de 21 comprimés pelliculés

Boîte de 3 plaquettes de 21 comprimés pelliculés

Boîte de 6 plaquettes de 21 comprimés pelliculés

Boîte de 13 plaquettes de 21 comprimés pelliculés

Boîte de 100 plaquettes de 21 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MAJORELLE

12 RUE DE BERRI

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 023 4 4 : 21 comprimés pelliculés sous plaquette(Aluminium-PVC/PVDC) avec calendrier: boîte de 1 plaquette.

· 34009 391 080 8 7 : 21 comprimés pelliculés sous plaquette(Aluminium-PVC/PVDC) avec calendrier: boîte de 3 plaquettes.

· 34009 391 111 0 0 : 21 comprimés pelliculés sous plaquette (AluminiumPP/COC/PP) avec calendrier: boîte de 1 plaquette.

· 34009 391 126 8 8 : 21 comprimés pelliculés sous plaquette (AluminiumPP/COC/PP) avec calendrier: boîte de 3 plaquettes.

· 34009 577 344 5 9 : 21 comprimés pelliculés sous plaquette(Aluminium-PVC/PVDC) avec calendrier: boîte de 6 plaquettes.

· 34009 577 345 1 0 : 21 comprimés pelliculés sous plaquette(Aluminium-PVC/PVDC) avec calendrier: boîte de 13 plaquettes.

· 34009 577 346 8 8 : 21 comprimés pelliculés sous plaquette(Aluminium-PVC/PVDC) avec calendrier: boîte de 100 plaquettes.

· 34009 577 347 4 9 : 21 comprimés pelliculés sous plaquette (AluminiumPP/COC/PP) avec calendrier: boîte de 6 plaquettes.

· 34009 577 348 0 0 : 21 comprimés pelliculés sous plaquette (AluminiumPP/COC/PP) avec calendrier: boîte de 13 plaquettes.

· 34009 577 349 7 8 : 21 comprimés pelliculés sous plaquette (AluminiumPP/COC/PP) avec calendrier: boîte de 100 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription médicale.

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