LOVENOX 4 000 UI (40 mg)/0,4 ml, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOVENOX 4 000 UI (40 mg)/0,4 ml, solution injectable en seringuepréremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

4 000 UI (40 mg)/0,4 ml

Chaque seringue préremplie contient 4 000 UI d’activité anti-Xa(correspondant à 40 mg) d’énoxaparine sodique dans 0,4 ml d’eau pourpréparations injectables.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

L’énoxaparine sodique est une substance biologique obtenue pardépolymérisation alcaline d’ester benzylique d’héparine dérivé de lamuqueuse intestinale porcine.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide, incolore à jaunâtre, de pH 5,5–7,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LOVENOX est indiqué chez l’adulte dans :

· Le traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse enchirurgie à risque modéré et élevé, en particulier en chirurgieortho­pédique ou générale, dont la chirurgie oncologique.

· Le traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse chezles patients atteints d’une affection médicale aiguë (tellequ‘insuf­fisance cardiaque aiguë, insuffisance respiratoire, infectionssévères ou maladies rhumatismales) et dont la mobilité est réduite, àrisque thromboembolique veineux augmenté.

· Le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’emboliepulmonaire (EP), à l’exclusion de l’EP susceptible de relever d’untraitement thrombolytique ou chirurgical.

· Le traitement prolongé de la thrombose veineuse profonde (TVP) et del'embolie pulmonaire (EP) et la prévention de leur(s) récidive(s) chez lespatients atteints d'un cancer actif.

· La prévention de la formation d’un thrombus dans le circuit decirculation extracorporelle au cours de l’hémodialyse.

· Le syndrome coronaire aigu :

o Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sansélévation du segment ST (NSTEMI), administré en association avec l’acideacétyl­salicylique par voie orale.

o traitement de l’infarctus du myocarde aigu avec élévation du segmentST (STEMI), incluant les patients éligibles à un traitement médical ou à uneintervention coronaire percutanée (ICP) secondaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse enchirurgie à risque modéré et élevé

Le risque thromboembolique individuel pour chaque patient peut être estiméà l’aide d’un modèle de stratification du risque validé.

· Chez les patients à risque thromboembolique modéré, la doserecommandée d’énoxaparine sodique est de 2 000 UI (20 mg) une fois parjour par injection SC. L’administration préopératoire (2 heures avantl’intervention chirurgicale) de 2 000 UI (20 mg) d’énoxaparine sodiques’est révélée être efficace et sûre en chirurgie à risque modéré.

Chez les patients à risque modéré, le traitement par énoxaparine sodiquedoit être maintenu pendant une période minimale de 7 à 10 jours, quel quesoit le statut de rétablissement du patient (par ex., mobilité). Le traitementprop­hylactique doit être poursuivi tant que le patient est en mobilitésigni­ficativement réduite.

· Chez les patients à risque thromboembolique élevé, la dose recommandéed’é­noxaparine sodique est de 4 000 UI (40 mg) une fois par jouradministrée par injection SC.Le traitement doit de préférence être initié12 heures avant l’intervention chirurgicale. S’il est nécessaired’in­staurer le traitement prophylactique préopératoire par énoxaparinesodique plus de 12 heures avant l’intervention chirurgicale (par ex., patientà risque élevé en attente d’une intervention chirurgicale orthopédiquedif­férée), la dernière injection doit être administrée au plus tard12 heures avant l’intervention chirurgicale et le traitement doit êtrerepris 12 heures après l’intervention chirurgicale.

o Pour les patients faisant l’objet d’une intervention chirurgicaleor­thopédique majeure, il est recommandé de prolonger le traitementthrom­boprophylacti­que jusqu’à 5 semaines.

o Pour les patients à risque thromboembolique veineux élevé (TEV) faisantl’objet d’une intervention chirurgicale abdominale ou pelvienne pour uncancer, il est recommandé de prolonger le traitement thromboprophy­lactiquejusqu’à 4 semaines.

Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse chez lespatients atteints d’une affection médicale aiguë

La dose recommandée d’énoxaparine sodique est de 4 000 UI (40 mg) unefois par jour par injection SC.

Le traitement par énoxaparine sodique est prescrit pendant au moins 6 à14 jours, quel que soit le degré de rétablissement du patient (par ex :mobilité). Le bénéfice n’est pas établi pour un traitement au-delà de14 jours.

Traitement de la TVP et de l’EP

L’énoxaparine sodique peut être administrée par voie SC soit en uneinjection de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour, soit en une injection de100 UI/kg (1 mg/kg) deux fois par jour.

Le schéma thérapeutique doit être sélectionné par le médecin enfonction d’une évaluation individuelle incluant l’évaluation du risquethrombo­embolique et du risque hémorragique. Le schéma posologique de150 UI/kg (1,5 mg/kg) administré une fois par jour doit être utilisé chezles patients sans complications présentant un faible risque de récidived’événement thromboembolique. Le schéma posologique de 100 UI/kg(1 mg/kg) administré deux fois par jour doit être utilisé pour tous lesautres patients, tels que les patients obèses, présentant une EPsymptomatique, un cancer, une récidive d’événement thromboembolique ou unethrombose veineuse proximale (veine iliaque).

Le traitement par énoxaparine sodique est prescrit pour une durée moyennede 10 jours. Un traitement anticoagulant oral doit être instauré quand celaest approprié (voir « Relais entre l’énoxaparine sodique et lesanticoagulants oraux » à la fin de la rubrique 4.2).

Dans le traitement prolongé de la thrombose veineuse profonde (TVP) et del'embolie pulmonaire (EP) et la prévention de leur(s) récidive(s) chez lespatients atteints d'un cancer actif, l’évaluation des risquesthrombo­embolique et hémorragique devra être faite soigneusement par lemédecin.

La dose recommandée est de 100 UI / kg (1 mg / kg) administrée deux foispar jour par voie SC pendant 5 à 10 jours, suivie d'une injection SC de150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour jusqu'à 6 mois. Le bénéficed'un traitement anticoagulant continu devra être réévalué après 6 mois detraitement.

Prévention de la formation d’un thrombus dans le circuit de circulationex­tracorporelle au cours de l’hémodialyse.

La dose recommandée est de 100 UI/kg (1 mg/kg) d’énoxaparine­sodique.

Pour les patients à risque hémorragique élevé, la dose doit êtreréduite à 50 UI/kg (0,5 mg/kg) pour un abord vasculaire double ou à75 UI/kg (0,75 mg/kg) pour un abord vasculaire simple.

Pendant l’hémodialyse, l’énoxaparine sodique doit être introduite dansla ligne artérielle du circuit au début de la séance de dialyse. L’effet decette dose est généralement suffisant pour une séance de 4 heures ;cependant, si des anneaux de fibrine sont décelés, par exemple après uneséance plus longue que d’habitude, il est possible d’administrer une dosesupplémentaire de 50 UI à 100 UI/kg (0,5 à 1 mg/kg).

Aucune donnée n’est disponible chez les patients utilisantl’éno­xaparine sodique pour la prophylaxie ou le traitement et durant lesséances d’hémodialyse.

Syndrome coronaire aigu : traitement de l’angor instable et du NSTEMI, ettraitement du STEMI aigu

· Pour le traitement de l’angor instable et du NSTEMI, la doserecommandée d’énoxaparine sodique est de 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les12 heures par injection SC administrée en association avec un traitementanti­plaquettaire. Le traitement doit être maintenu pendant au moins 2 jours,puis doit être poursuivi jusqu’à stabilisation clinique. La duréehabituelle du traitement est de 2 à 8 jours.

L’acide acétylsalicylique est recommandé pour tous les patients sanscontre-indications à une dose de charge initiale de 150 à 300 mg (chez lespatients naïfs d’acide acétylsalicylique) et à une dose d’entretien de75 à 325 mg/jour au long cours, quelle que soit la stratégie detraitement.

· Pour le traitement d’un STEMI aigu, la dose recommandéed’é­noxaparine sodique est un bolus intraveineux (IV) unique de 3 000 UI(30 mg) suivie immédiatement d’une dose SC de 100 UI/kg (1 mg/kg), puispar une dose de 100 UI/kg (1 mg/kg) administrée par voie SC toutes les12 heures (avec un maximum de 10 000 UI [100 mg] pour chacune des deuxpremières doses SC). Le traitement antiplaquettaire approprié, tel quel’acide acétylsalicylique par voie orale (75 mg à 325 mg une fois parjour) doit être administré concomitamment, sauf en cas de contre-indication.La durée de traitement recommandée est de 8 jours, ou jusqu’à la sortie del’hôpital, selon la première occurrence. Lorsqu’elle est administréecon­jointement avec un agent thrombolytique (spécifique de la fibrine ou nonspécifique de la fibrine), l’énoxaparine sodique doit être administréeentre 15 minutes avant et 30 minutes après le début du traitementfibri­nolytique.

o Posologie chez les patients âgés de 75 ans ou plus, voir le paragraphe« patients âgés ».

o Pour les patients pris en charge par une ICP, si la dernière dosed’énoxaparine sodique SC a été administrée moins de 8 heures avantl’inflation du ballonnet, il n’est pas nécessaire d’administrer une dosesupplémentaire. Si la dernière administration SC a eu lieu plus de 8 heuresavant l’inflation du ballonnet, un bolus IV de 30 UI/kg (0,3 mg/kg)d’­énoxaparine sodique doit être administré.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’énoxaparine sodiquen’ont pas été établies dans la population pédiatrique.

Patients âgés

Pour toutes les indications, à l’exception du STEMI, aucune diminution dela dose n’est nécessaire chez les patients âgés, sauf si la fonctionrénale est altérée (voir ci-dessous « insuffisance rénale » et larubrique 4.4).

Pour le traitement d’un STEMI aigu chez les patients âgés de 75 ans ouplus, ne pas administrer le bolus IV initial. Il est recommandé de démarrer letraitement avec une dose de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) SC toutes les 12 heures(maximum de 7500 UI [75 mg] pour les deux premières injections SC uniquement,suivies par l’administration de 75 UI/kg [0,75 mg/kg] SC pour les dosesrestantes). Pour une administration chez des patients âgés présentant uneinsuffisance rénale, voir ci-dessous le paragraphe « insuffisance rénale »et la rubrique 4.4.

Insuffisance hépatique

Les données disponibles relatives aux patients présentant une insuffisancehé­patique sont limitées (voir rubriques 5.1 et 5.2) et la prudence estrecommandée en cas d’utilisation chez ces patients (voir larubrique 4.4).

Insuffisance rénale (voir les rubriques 4.4 et 5.2)

· Insuffisance rénale sévère

En raison du manque de données dans cette population, l’énoxaparine­sodique n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisancerénale terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min) mis à part lorsde la prévention de la formation d’un thrombus dans le circuit de circulationex­tracorporelle au cours de l’hémodialyse.

Tableau de la posologie pour les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine [15 à 30] ml/min) :

Les ajustements posologiques recommandés ne s’appliquent pas àl’indication d’hémodialyse.

· Insuffisance rénale modérée et légère

Même si aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientsatteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de30 à 50 ml/min) et légère (clairance de la créatinine de 50 à80 ml/min), il est conseillé de mettre en place une surveillance cliniqueétroite.

LOVENOX ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

Pour le traitement prophylactique de la maladie thromboembolique faisantsuite à une intervention chirurgicale, le traitement de la TVP et de l’EP, letraitement prolongé de la TVP et de l'EP chez les patients atteints d'un canceractif, le traitement de l’angor instable et du NSTEMI, l’énoxaparine­sodique doit être administrée par injection SC.

· Dans le cas d’un STEMI aigu, le traitement doit être instauré par uneinjection bolus IV unique, immédiatement suivie d’une injection SC.

· Pour la prévention de la formation d’un thrombus dans le circuit decirculation extracorporelle au cours de l’hémodialyse, l’énoxaparine estadministrée à travers la ligne artérielle du circuit de dialyse.

La seringue préremplie jetable est prête à l’emploi.

· Technique d’injection SC :

Il est préférable de pratiquer l’injection lorsque le patient estallongé. L’énoxaparine sodique est administrée par injection SCprofonde.

En cas d’utilisation de seringues préremplies, ne pas expulser la bulled’air de la seringue avant l’injection afin d’éviter la perte d’unequantité de médicament. Lorsque la quantité de médicament à injecternécessite d’être ajustée en fonction du poids corporel du patient, utiliserles seringues préremplies graduées permettant d’atteindre le volume requis,en éliminant l’excédent avant l’injection. Dans certains cas, il n’estpas possible d’atteindre la dose exacte en raison des graduations sur laseringue ; le volume doit alors être arrondi à la graduation la plusproche.

L’administration doit se faire dans la paroi abdominale antérolatérale oupostérolatérale alternativement à droite ou à gauche.

L’aiguille doit être introduite verticalement dans un pli cutané pincéentre le pouce et l’index sur toute sa longueur. Le pli cutané doit êtremaintenu pendant toute la durée de l’injection. Ne pas frotter le sited’injection après administration.

Pour les seringues préremplies équipées d’un système de sécuritéautoma­tique, le système de sécurité se déclenche à la fin del’injection.

En cas d’auto-administration, il convient de recommander au patient desuivre les instructions fournies dans la notice d’information destinée aupatient incluse dans la boîte de ce médicament.

· Injection par voie IV (bolus) (uniquement pour l’indication de STEMIaigu) :

Dans le cas d’un STEMI aigu, le traitement doit être instauré par uneinjection bolus IV unique, immédiatement suivie d’une injection SC.

Pour l’injection IV, il est possible d’utiliser soit le flacon multidose,soit une seringue préremplie.

L’énoxaparine sodique doit être administrée par une voie veineuse. Ellene doit pas être mélangée ou administrée concomitamment avec d’autresmédica­ments. Afin d’éviter l’éventuel mélange de l’énoxaparine­sodique avec d’autres médicaments, l’accès IV choisi doit être rincéavec une quantité suffisante de solution saline ou de solution de glucose avantet après l’administration du bolus IV d’énoxaparine sodique, afin denettoyer le dispositif d’administration du médicament. L’énoxaparine­sodique peut être administrée en toute sécurité avec une solution salinenormale (0,9 %) ou du glucose à 5 % dans de l’eau.

o Bolus initial de 3 000 UI (30 mg)

Pour le bolus initial de 3 000 UI (30 mg), à l’aide d’une seringuepréremplie d’énoxaparine sodique graduée, expulser le volume en excès pourne conserver que 3 000 UI (30 mg) dans la seringue. La dose de 3 000 UI(30 mg) peut être directement injectée dans la voie veineuse.

o Bolus supplémentaire en cas d’ICP, lorsque la dernière administrationSC a été pratiquée plus de 8 heures avant l’inflation du ballonnet.

Pour les patients pris en charge par une ICP, un bolus IV supplémentaire de30 UI/kg (0,3 mg/kg) doit être administré si la dernière administration SCa été pratiquée plus de 8 heures avant l’inflation du ballonnet.

Afin de garantir l’exactitude du petit volume à injecter, il estrecommandé de diluer le médicament jusqu’à 300 UI/ml (3 mg/ml).

Pour obtenir une solution de 300 UI/ml (3 mg/ml), il est recommandéd’u­tiliser une seringue préremplie de 6 000 UI (60 mg) d’énoxaparine­sodique et une poche de perfusion de 50 ml (c’est-à-dire, en utilisant soitune solution saline normale [0,9 %] soit du glucose à 5 % dans de l’eau) dela façon suivante :

Prélever 30 ml de la poche de perfusion avec une seringue, puis éliminerle liquide. Injecter l’intégralité du contenu de la seringue préremplie de6 000 UI (60 mg) d’énoxaparine sodique dans les 20 ml restant dans lapoche. Mélanger délicatement le contenu de la poche. Prélever le volumerequis de solution diluée avec une seringue et administrer dans la voieveineuse.

Lorsque la dilution est terminée, le volume à injecter peut être calculéen utilisant la formule suivante [Volume de solution diluée (ml) = poids dupatient (kg) x 0,1] ou en utilisant le tableau ci-dessous. Il est recommandé depréparer la dilution immédiatement avant utilisation.

Volume à injecter à travers la ligne IV une fois la dilution terminée àune concentration de 300 UI (3 mg)/ml.

· Injection dans une ligne artérielle :

Pour la prévention de la formation d’un thrombus dans la circulationex­tracorporelle au cours de l’hémodialyse, il est administré via la ligneartérielle d’un circuit de dialyse.

Relais entre l’énoxaparine sodique et les anticoagulants o­raux

· Relais entre l’énoxaparine sodique et les antivitamines K (AVK)

Le suivi clinique et les tests de laboratoire [temps de prothrombine exprimépar le rapport international normalisé (INR)] doivent être intensifiés poursurveiller l’effet des AVK.

Étant donné qu’il y a un intervalle de temps avant que l’AVK atteigneson effet maximal, le traitement par énoxaparine sodique doit être poursuivià une dose constante pendant aussi longtemps que nécessaire afin de maintenirl’INR au cours de deux tests successifs dans la plage de valeursthérape­utiques souhaitées pour l’indication,.

Pour les patients en cours de traitement par AVK, l’AVK doit êtreinterrompu et la première dose d’énoxaparine sodique doit être administréelorsque l’INR est en dessous de la plage de valeurs thérapeutiques.

· Relais entre l’énoxaparine sodique et les anticoagulants orauxdirects (AOD)

Pour les patients en cours de traitement par énoxaparine sodique, arrêterl’énoxa­parine sodique et démarrer l’AOD entre 0 et 2 heures avant lemoment auquel l’administration suivante d’énoxaparine sodique aurait dûavoir lieu, conformément à l’information produit de l’AOD.

Pour les patients en cours de traitement par AOD, la première dosed’énoxaparine sodique doit être administrée au moment où la dose d’AODsuivante serait prise.

Administration lors d’une rachianesthési­e/péridurale ou d’uneponction lombaire

Lors d’une anesthésie/anal­gésie péridurale ou rachidienne ou d’uneponction lombaire, un suivi neurologique attentif est recommandé en raison durisque d’hématomes intra-rachidiens (voir rubrique 4.4).

· Aux doses utilisées pour la prophylaxie

Aux doses prophylactiques un délai sans injection d’au moins 12 heuresdoit être respecté entre la dernière injection d’énoxaparine sodique et lamise en place d’une aiguille ou d’un cathéter.

Pour les techniques continues, un intervalle similaire d’au moins12 heures doit être respecté avant de retirer le cathéter.

Pour les patients dont la clairance de la créatinine est de [15 à 30]ml/min, envisager de doubler à au moins 24 heures le délai entre le moment del’injection et la mise en place du cathéter ou son retrait.

L’instauration d’un traitement pré-opératoire par énoxaparine sodiqueà la dose de 2 000 UI (20 mg) 2 heures avant une rachianesthésie n’estpas compatible avec celle-ci.

· Aux doses utilisées pour le traitement

Aux doses curatives, un délai sans injection d’au moins 24 heures doitêtre respecté entre la dernière injection d’énoxaparine sodique et la miseen place d’une aiguille ou d’un cathéter (voir également larubrique 4.3).

Pour les techniques continues, un délai similaire de 24 heures doit êtrerespecté avant de retirer le cathéter.

Pour les patients dont la clairance de la créatinine est de [15 à 30]ml/min, envisager de doubler à au moins 48 heures le délai entre le moment del’injection et la mise en place du cathéter ou son retrait.

Les patients recevant les doses biquotidiennes (c’est-à-dire, 75 UI/kg[0,75 mg­/kg] deux fois par jour ou 100 UI/kg [1 mg/kg] deux fois par jour) nedoivent pas prendre la deuxième dose d’énoxaparine sodique afin de permettreun délai suffisant avant la mise en place ou le retrait d’un cathéter.

Les taux d’anti-Xa sont encore décelables à la fin des délais décritsci-dessus et le fait de retarder ces injections n’exclut pas la survenued’un hématome intra-rachidien.

De même, il est préférable de ne pas utiliser l’énoxaparine sodiquependant au moins 4 heures suite à une ponction rachidienne/pé­ridurale ouaprès le retrait d’un cathéter. Ce délai doit se baser sur l’évaluationdu rapport bénéfice-risque, en tenant compte à la fois du risque de thromboseet du risque de saignement dans le contexte de la procédure, ainsi que desfacteurs de risque du patient.

4.3. Contre-indications

L’énoxaparine sodique est contre-indiquée chez les patientsprésentant:

· Une l’hypersensibilité à l’énoxaparine sodique, à l’héparine ouà ses dérivés, y compris à d’autres héparines de bas poids moléculaire(HBPM), ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

· Un antécédent de thrombopénie induite par héparine (TIH) à médiationimmu­nitaire au cours des 100 derniers jours ou en présence d’anticorpscir­culants (voir également la rubrique 4.4).

· Un saignement actif cliniquement significatif ou une affection associéeà un risque élevé d’hémorragie, telle qu’ un accident vasculairecérébral hémorragique récent, un ulcère gastro-intestinal, la présenced’une tumeur maligne à risque élevé de saignement, une interventionchi­rurgicale récente du cerveau, du rachis ou ophtalmologique, des varicesœsopha­giennes connues ou suspectées, des malformations artérioveineuses, unanévrysme vasculaire ou des anomalies vasculaires intrarachidiennes ouintracérébrales majeures.

· Rachianesthésie ou anesthésie péridurale ou locorégionale lorsquel’énoxa­parine sodique est utilisée pour un traitement curatif dans les24 heures précédentes (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’énoxaparine sodique n’est pas interchangeable (unité pour unité)avec d’autres HBPM. Ces médicaments diffèrent par leurs procédés defabrication, leurs poids moléculaires, leurs activités anti-Xa et anti-IIaspécifiques, leurs unités, leurs posologies et leur efficacité clinique etsécurité d’emploi. Cela se traduit par des différences au niveau de leurspropriétés pharmacocinétiques et activités biologiques associées (par ex.,activité antithrombine et interactions avec les plaquettes). Par conséquent,une attention particulière et un respect des règles de bon usage spécifiquesà chaque médicament sont nécessaires.

L’utilisation d’énoxaparine sodique chez les patients ayant desantécédents de TIH à médiation immunitaire au cours des 100 derniers joursou en présence d’anticorps circulants est contre-indiquée (voir rubrique4.3). Les anticorps circulants peuvent persister plusieurs années.

L’énoxaparine sodique doit être utilisée avec une extrême prudence chezles patients ayant des antécédents (> 100 jours) de thrombopénie induitepar héparine sans anticorps circulants. La décision d’utiliser del’énoxaparine sodique dans de tels cas doit être prise uniquement après uneévaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque et après avoir envisagé desalternatives thérapeutiques non hépariniques (par ex., danaparoïde sodique oulépirudine).

Chez les patients atteints d'un cancer avec une numération plaquettairein­férieure à 80 g/L, un traitement anticoagulant ne peut être envisagéqu'au cas par cas et une surveillance étroite est recommandée.

Le risque de TIH médiée par des anticorps existe également avec les HBPM.En cas de survenue de thrombopénie, elle se manifeste généralement entre le5e et le 21e jour après le début du traitement par énoxaparine sodique.

Le risque de TIH est plus élevé chez les patients postopératoires etprincipalement après une intervention cardiaque ainsi que chez les patientsatteints de cancer.

Il est donc recommandé de réaliser une numération plaquettaire avantl’instauration du traitement par énoxaparine sodique, puis régulièrementpar la suite au cours du traitement.

En cas de symptômes cliniques suggérant une TIH (tout nouvel épisode dethromboembolie artérielle et/ou veineuse, toute lésion cutanée douloureuse ausite d’injection, toute réaction allergique ou anaphylactoïde soustraitement), une numération plaquettaire doit être réalisée. Les patientsdoivent être informés que ces symptômes peuvent survenir et dans ce cas, ilsdoivent en informer leur médecin traitant.

En pratique, si une diminution significative confirmée de la numérationpla­quettaire est observée (30 à 50 % de la valeur initiale), le traitementpar énoxaparine sodique doit être immédiatement interrompu et relayé par unautre traitement anticoagulant non héparinique.

Comme avec d’autres anticoagulants, des saignements peuvent se produiredans n’importe quel site. En cas de saignement, l’origine de l’hémorragiedoit être recherchée et un traitement approprié doit être instauré.

L’énoxaparine sodique, comme tout autre anticoagulant, doit êtreutilisée avec prudence dans les situations associées à un risque accru desaignement telles que :

· Hémostase altérée,

· antécédent d’ulcère gastroduodénal,

· accident vasculaire cérébral ischémique récent,

· hypertension artérielle sévère,

· rétinopathie diabétique récente,

· chirurgie neurologique ou ophtalmologique,

· utilisation concomitante de médicaments affectant l’hémostase (voirrubrique 4.5).

Aux doses utilisées pour le traitement prophylactique de la maladiethrombo­embolique veineuse, l’énoxaparine sodique n’a pas d’influencesig­nificative sur le temps de saignement, les tests de coagulation sanguineglobale, l’agrégation plaquettaire et sur la liaison du fibrinogène auxplaquettes.

À des doses plus élevées, des augmentations du temps de céphalineactivée (TCA) et du temps de coagulation activée (ACT) peuvent se produire.Ces augmentations du TCA et de l’ACT ne sont pas corrélées de façonlinéaire avec l’augmentation de l’activité antithrombotique del’énoxaparine sodique et, par conséquent ne permettent pas de contrôlerl’activité de l’énoxaparine sodique.

Les anesthésies rachidiennes/pé­ridurales ou les ponctions lombaires nedoivent pas être pratiquées dans les 24 heures suivant l’administrati­ond’énoxapari­ne sodique à des doses curatives (voir également larubrique 4.3).

Des cas d’hématomes intrarachidiens ont été signalés lors del’utilisation d’énoxaparine sodique lors d’une anesthésierachi­dienne/péridu­rale ou de ponctions lombaires ayant entraîné uneparalysie prolongée ou permanente. Ces événements sont rares avec lesschémas posologiques d’énoxaparine sodique de 4 000 UI (40 mg) une foispar jour ou à une dose inférieure. Le risque de survenue de ces événementsest plus élevé avec l’utilisation postopératoire de cathéters péridurauximplan­tés, avec l’utilisation concomitante de traitements modifiantl’hé­mostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), encas de procédure péridurale ou de ponction lombaire traumatique ou répétée,ou chez les patients présentant des antécédents de chirurgie rachidienne oude malformation rachidienne.

Il faut tenir compte du profil pharmacocinétique de l’énoxaparine sodiquepour réduire le risque potentiel de saignement associé à l’utilisation­d’énoxaparine sodique lors d’une anesthésie/anal­gésie péridurale ourachidienne ou d’une rachicentèse (voir la rubrique 5.2).

La pose ou le retrait d’un cathéter péridural ou une ponction lombairesont à réaliser de préférence lorsque l’effet anticoagulant del’énoxaparine sodique est faible. Toutefois, le délai exact pour atteindreun effet anticoagulant suffisamment faible chez chaque patient n’est pasconnu. Pour les patients présentant une clairance de la créatinine de [15 à30 ml/minute], d’autres paramètres doivent être pris en compte, en raisond’une élimination plus lente de l’énoxaparine sodique (voir larubrique 4.2).

Si le traitement anticoagulant est administré dans le cadre d’uneanesthési­e/analgésie péridurale ou rachidienne ou d’une ponctionlombaire, un suivi fréquent doit être mis en place afin de déceler tout signeet symptôme d’une atteinte neurologique, tel qu’une douleur dorsale auniveau de la colonne vertébrale, des déficits moteurs et sensoriels(en­gourdissement ou faiblesse au niveau des membres inférieurs), undysfonctionnement des intestins et/ou de la vessie. Les patients doivent êtreinformés qu’ils doivent signaler immédiatement tout signe ou symptômedécrit ci-dessus. Si des signes ou symptômes d’hématome rachidien sontsuspectés, il est urgent de poser le diagnostic et d’initier un traitement,no­tamment envisager une décompression de la moelle épinière, même s’il estpossible que ce traitement ne parvienne pas à prévenir ou à récupérer lesséquelles neurologiques.

Des cas de nécrose et de vascularite cutanées ont été signalés avec desHBPM et doivent conduire à un arrêt rapide du traitement.

Afin de minimiser le risque de saignement suite à une procédure vasculairependant la prise en charge d’un angor instable, d’un NSTEMI et d’un STEMIaigu, les intervalles de temps recommandés entre les doses d’injectiond’é­noxaparine sodique doivent être respectés précisément. Il estimportant d’atteindre l’hémostase au site de ponction après une ICP. Si undispositif de fermeture est utilisé, la gaine peut être immédiatementre­tirée. Si une méthode de compression manuelle est utilisée, la gaine doitêtre retirée 6 heures après la dernière injection IV/SC d’énoxaparine­sodique. Si le traitement par énoxaparine sodique doit se poursuivre, la dosesuivante programmée doit être administrée au plus tôt 6 à 8 heures aprèsle retrait de la gaine. Le site de la procédure doit être surveillé pourdéceler tout signe de saignement ou de formation d’un hématome.

L’utilisation d’héparine n’est généralement pas recommandée chezles patients atteints d’endocardite infectieuse aiguë en raison du risqued’hémorragie cérébrale. Si une telle utilisation est considérée commeétant absolument nécessaire, la décision doit être prise uniquement aprèsune évaluation prudente du rapport bénéfice-risque.

Il n’existe pas d’étude spécifique sur l’utilisation d’énoxaparine­sodique pour la thromboprophylaxie chez les patients porteurs de prothèsesvalvu­laires cardiaques mécaniques. Des cas isolés de thrombose sur prothèsesde valve mécaniques ont été signalés chez des patients ayant reçu del’énoxaparine sodique en thromboprophylaxie. Des facteurs confondants,in­cluant la maladie sous-jacente et des données cliniques limitées, nepermettent pas d’évaluer correctement ces cas. Dans certains cas, ils’agissait de femmes enceintes chez lesquelles la thrombose a entraîné ledécès de la mère et du fœtus.

L’utilisation d’énoxaparine sodique en thromboprophylaxie chez lesfemmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniquesn’a pas été étudiée de façon spécifique. Dans le cadre d’une étudeclinique chez des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulairescar­diaques mécaniques traitées par énoxaparine sodique (100 UI/kg [1 mg/kg],2 fois par jour) pour réduire le risque thromboembolique, 2 femmes sur 8 ontdéveloppé des caillots résultant en un blocage de la valve et entraînant ledécès de la mère et du fœtus. Des cas isolés de thrombose de valves ontété rapportés post-commercialisation chez des femmes enceintes porteuses deprothèses valvulaires cardiaques mécaniques traitées par énoxaparine sodiqueen thromboprophylaxie. Les femmes enceintes porteuses de prothèses valvulairescar­diaques mécaniques peuvent être à haut risque thromboembolique.

Aucune tendance d’augmentation des saignements n’est observée chez lespatients âgés traités à doses prophylactiques. Les patients âgés (enparticulier les patients âgés de 80 ans et plus) pourraient présenter unrisque accru de complications hémorragiques aux doses thérapeutiques.

Une surveillance clinique étroite est recommandée, et une diminution de laposologie chez les patients âgés de plus de 75 ans traités pour un STEMIpourraient être envisagées (voir les rubriques 4.2 et 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’exposition àl’énoxaparine est augmentée, associée à une élévation du risque desaignement. Chez ces patients, une surveillance clinique étroite estrecommandée, et une surveillance biologique par la mesure de l’activitéanti-Xa pourrait être envisagée (voir les rubriques 4.2 et 5.2).

En raison du manque de données dans cette population, l’énoxaparine­sodique n’est pas recommandée chez les patients atteints d’une insuffisancerénale terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min) en dehors de laprévention de la formation d’un thrombus dans le circuit de circulationex­tracorporelle au cours de l’hémodialyse.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine de 15 à 30 ml/min), il est recommandé d’ajuster la posologiepour les traitements curatif et prophylactique (voir rubrique 4.2), en raisond’une exposition à l’énoxaparine sodique significativement augmentée.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à50 ml/min) et légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min).

L’énoxaparine sodique doit être utilisée avec précaution chez lespatients ayant une insuffisance hépatique, en raison du risque augmenté desaignements. Une adaptation de la posologie, sur la base d’une surveillance del’activité anti-Xa, n’est pas fiable chez les patients avec une cirrhosehépatique et n’est pas recommandée (voir rubrique 5.2).

Une augmentation de l’exposition à l’énoxaparine sodique avec des dosesprophylac­tiques (non ajustées en fonction du poids) a été observée chez desfemmes et des hommes de faible poids corporel (< 45 kg et < 57 kgrespecti­vement), ce qui pourrait augmenter le risque hémorragique. Unesurveillance clinique étroite est donc recommandée chez ces patients (voirrubrique 5.2).

Les patients obèses ont un risque thromboembolique plus élevé. Lasécurité d’emploi et l’efficacité des doses prophylactiques chez lespatients obèses (IMC > 30 kg/m2) n’ont pas été entièrementdé­terminées et il n’existe aucun consensus sur l’ajustement de laposologie. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroitepour déceler tout signe ou symptôme de maladie thromboembolique.

Les héparines peuvent supprimer la sécrétion surrénale d’aldostéroneet entraîner une hyperkaliémie (voir rubrique 4.8), en particulier chez lespatients atteints de diabète, présentant une insuffisance rénale chronique,une acidose métabolique préexistante, prenant des médicaments connus pouraugmenter les taux de potassium (voir rubrique 4.5). Les taux plasmatiques depotassium doivent être régulièrement surveillés, en particulier chez lespatients à risque.

Les HBPM sont des médicaments biologiques. Afin d’améliorer latraçabilité des HBPM, il est recommandé aux professionnels de santé deconsigner le nom commercial et le numéro de lot du produit administré dans ledossier médical du patient.

Pour les patients recevant des doses supérieures à 210 mg/jour, cemédicament contient plus de 24 mg de sodium par dose. Cela équivaut à 1,2 %de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g desodium pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Médicaments modifiant l’hémostase (voir rubrique 4.4)

Il est recommandé d’arrêter certains médicaments qui modifientl’hé­mostase avant un traitement par énoxaparine sodique, à moins que celane soit strictement indiqué. Si l’association est indiquée, l’énoxaparine­sodique doit être utilisée sous surveillance clinique et biologique étroite,lorsque nécessaire.

Ces médicaments incluent :

o les salicylés systémiques, l’acide acétylsalicylique à des dosesanti-inflammatoires et les AINS, y compris le kétorolac ;

o les thrombolytiques (par ex., altéplase, rétéplase, streptokinase,té­nectéplase, urokinase) et anticoagulants (voir rubrique 4.2).

Les médicaments suivants peuvent être administrés avec prudence enassociation avec l’énoxaparine sodique :

· Autres médicaments modifiant l’hémostase, tels que :

o Les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, y compris l’acideacétyl­salicylique utilisé à une dose antiagrégante (cardioprotection), leclopidogrel, la ticlopidine et les antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIaindiqués dans le syndrome coronaire aigu, en raison du risque desaignement ;

o le Dextran 40 ;

o les glucocorticoïdes systémiques.

· Médicaments augmentant le taux de potassium :

Les médicaments augmentant le taux de potassium sérique peuvent êtreadministrés en association avec l’énoxaparine sodique dans le cadre d’unesurveillance clinique et biologique étroite (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dans l’espèce humaine, aucune donnée ne montre que l’énoxaparine­traverse la barrière placentaire pendant le deuxième et le troisièmetrimestre de la grossesse. Aucune information n’est disponible en ce quiconcerne le premier trimestre.

Les études chez l’animal n’ont pas en mis en évidence de fœtotoxiciténi de tératogénicité (voir rubrique 5.3). Les données chez l’animal ontmontré que le passage de l’énoxaparine à travers le placenta estminime.

L’énoxaparine sodique ne doit être utilisée pendant la grossesse que sile médecin en a clairement établi la nécessité.

Les femmes enceintes recevant de l’énoxaparine sodique doivent fairel’objet d’une surveillance étroite pour déceler tout signe de saignementou d’anticoagulation excessive, et elles doivent être informées du risqued’hémorragie. Dans l’ensemble, les données suggèrent qu’il n’y aaucune preuve d’augmentation du risque d’hémorragie, de thrombopénie oud’ostéoporose par rapport aux femmes qui ne sont pas enceintes, àl’exception des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulairescar­diaques (voir rubrique 4.4).

S’il est prévu de procéder à une anesthésie péridurale, il estrecommandé d’arrêter le traitement par héparine avant (voirrubrique 4.4).

Chez la femme, l’excrétion de l’énoxaparine sous forme inchangée dansle lait n’est pas connue. Chez les rates allaitantes, le passage del’énoxaparine ou de ses métabolites dans le lait est très faible.

L’absorption orale d’énoxaparine sodique est peu probable. LOVENOX peutêtre utilisé pendant l’allaitement.

Il n’existe aucune donnée clinique sur l’énoxaparine sodique relativeà la fertilité. Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet sur lafertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’énoxaparine sodique n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L’énoxaparine sodique a été évaluée chez plus de 15 000 patientsdans le cadre d’essais cliniques : 1 776 en prophylaxie de la thromboseveineuse profonde suite à une chirurgie orthopédique ou abdominale chez despatients à risque de complications thromboemboliques, 1 169 en prophylaxiemédicale de la thrombose veineuse profonde chez des patients atteints d’uneaffection médicale aiguë et présentant une mobilité très restreinte,559 pour le traitement de la TVP avec ou sans EP, 1 578 pour le traitementd’un angor instable et d’un infarctus du myocarde sans onde Q et10 176 pour le traitement d’un STEMI aigu.

Le schéma posologique de l’énoxaparine sodique administré pendant cesessais cliniques varie selon les indications. La dose d’énoxaparine sodiqueétait de 4 000 UI (40 mg) SC une fois par jour en prophylaxie de lathrombose veineuse profonde suite à une chirurgie ou en prophylaxie chez lespatients atteints d’une affection médicale aiguë présentant une mobilitétrès restreinte. Dans le traitement de la TVP avec ou sans EP, les patientsrecevant de l’énoxaparine sodique étaient traités soit par une dose SC de100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures, soit par une dose SC de 150 UI/kg(1,5 mg/­kg) une fois par jour. Dans les études cliniques pour le traitement del’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans onde Q, les dosesétaient de 100 UI/kg (1 mg/kg) par voie SC toutes les 12 heures, et dansl’étude clinique pour le traitement d’un STEMI aigu, le schéma posologiquede l’énoxaparine sodique était un bolus IV de 3 000 UI (30 mg) suivi parune dose SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures.

Dans les études cliniques, les hémorragies, la thrombopénie et lathrombocytose étaient les effets les plus fréquemment rapportés (voirrubrique 4.4 et « Description d’effets indésirables sélectionnés »ci-dessous).

Le profil de sécurité de l'énoxaparine pour le traitement prolongé de laTVP et de l'EP chez les patients atteints d'un cancer actif est similaire à sonprofil de sécurité pour le traitement de la TVP et de l’EP.

Les autres effets indésirables observés dans les études cliniques etrapportés au cours de l’expérience post-commercialisation (* indique leseffets rapportés durant l’expérience post-commercialisation) sontdétaillés ci-dessous.

Les fréquences sont déterminées de la façon suivante : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000)et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Au sein de chaque classe de système d’organes, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Fréquent : hémorragie, anémie hémorragique*, thrombopénie,throm­bocytose

· Rare : éosinophilie*, cas de thrombopénie immuno-allergique avecthrombose ; dans certains cas, la thrombose s’est compliquée d’un infarctusd’un organe ou d’une ischémie d’un membre (voir rubrique 4.4)

Affections du système immunitaire

· Fréquent : réaction allergique

· Rare : réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes, y compris choc*

Affections du système nerveux

· Fréquent : maux de tête*

Affections vasculaires

· Rare : hématome intrarachidien*. Ces réactions ont entraîné deslésions neurologiques de gravité variable, comprenant la paralysie prolongéeou permanente (voir la rubrique 4.4)

Affections hépatobiliaires

· Très fréquent : élévations des enzymes hépatiques (principalement destaux de transaminases > 3 fois la limite supérieure de la normale)

· Peu fréquent : atteintes hépatocellulaires*

· Rare : atteinte hépatique cholestatique*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquent : urticaire, prurit, érythème

· Peu fréquent : dermatite bulleuse

· Rare : alopécie*, vascularite cutanée*, nécrose cutanée* survenantgéné­ralement au site d’injection (ces réactions ont généralement étéprécédées d’un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés etdouloureux). Nodules au site d’injection* (nodules inflammatoires qui ne sontpas une formation kystique d’énoxaparine). Ils se résorbent après quelquesjours et ne sont pas un motif d’arrêt du traitement.

Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses

· Rare : ostéoporose* lors d’un traitement prolongé (plus de3 mois).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Fréquent : hématome au site d’injection, douleur au sited’injection, autre réaction au site d’injection (telle qu’un œdème, unehémorragie, une hypersensibilité, une inflammation, un nodule, une douleur ouune réaction)

· Peu fréquent : irritation locale ; nécrose cutanée au sited’injection

Investigations

· Rare : hyperkaliémie* (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Hémorragies

Des hémorragies majeures ont été rapportées au maximum chez 4,2 % despatients (patients en chirurgie), dont certaines ont été fatales. Chez lespatients en chirurgie, les complications hémorragiques étaient considéréescomme majeures : (1) hémorragie avec conséquence clinique significative ou (2)hémorragie accompagnée d’une diminution du taux d’hémoglobine ≥ 2 g/dlou ayant nécessité la transfusion de 2 ou plus culots globulaires. Leshémorragies rétropéritonéales et intracrâniennes étaient dans tous les casconsidérées comme majeures.

Comme avec les autres anticoagulants, une hémorragie peut survenir enprésence de facteurs de risques associés, tels que des lésions organiquessus­ceptibles de saigner, des procédures invasives ou l’utilisation­concomitante de médicaments ayant un effet sur l’hémostase (voir lesrubriques 4.4 et 4.5).

Thrombopénie et thrombocytose (voir rubrique 4.4 : « Surveillance de lanumération plaquettaire »)

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’énoxaparine sodique chez les enfantsn’ont pas été établies (voir rubrique 4.2).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage accidentel après administration IV, extracorporelle ou SCd’énoxaparine sodique pourrait entraîner des complications hémorragiques.Suite à l’administration par voie orale de doses même massives, il est peuprobable que l’énoxaparine sodique soit absorbée.

Les effets anticoagulants peuvent être largement neutralisés parl’injection IV lente de protamine. La dose de protamine dépend de la dosed’énoxaparine sodique injectée :

· 1 mg de protamine neutralise l’effet anticoagulant de 100 UI (1 mg)d’énoxaparine sodique, si cette dernière a été administrée au cours des8 dernières heures.

· Une perfusion de 0,5 mg de protamine pour100 UI (1 mg) d’énoxaparine­sodique peut être administrée si l’énoxaparine sodique a été administréeplus de 8 heures avant l’administration de protamine, ou s’il a étédéterminé qu’une deuxième dose de protamine est requise.

· Au-delà de 12 heures après l’injection d’énoxaparine sodique, iln’est pas nécessaire d’administrer la protamine.

Cependant, même à des doses élevées de protamine, l’activité anti-Xade l’énoxaparine sodique n’est jamais complètement neutralisée (environ60 % au maximum). (Voir les informations de prescription pour les sels deprotamine).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agent antithrombotique, groupe del’héparine ; code ATC : B01AB05

L’énoxaparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) dont lepoids moléculaire moyen est d’environ 4 500 daltons, au sein de laquelleles activités antithrombotiques et anticoagulantes de l’héparine standardont été dissociées. La substance médicamenteuse est le sel de sodium.

Dans le système purifié in vitro, l’énoxaparine sodique a une activitéanti-Xa élevée (environ 100 UI/mg) et une faible activité anti-IIa ouantithrombine (environ 28 UI/mg) et le rapport entre les deux est de 3,6. Cesactivités anticoagulantes sont médiées par l’antithrombine III (ATIII)résultant en activités antithrombotiques chez l’homme.

Au-delà de l’activité anti-Xa/IIa, d’autres propriétésantit­hrombotiques et anti-inflammatoires de l’énoxaparine ont étéidentifiées chez des sujets sains et des patients, ainsi que dans des modèlesnon cliniques.

Elles comprennent l’inhibition dépendante de l’ATIII d’autres facteursde coagulation, tels que le facteur VIIa, l’induction de la libération d’uninhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) endogène ainsi qu’unelibération réduite du facteur de von Willebrand (vWF) de l’endothélium­vasculaire dans la circulation sanguine. Ces facteurs sont connus pourcontribuer à l’effet antithrombotique global de l’énoxaparine sodique.

Lorsqu’elle est utilisée comme traitement prophylactique, l’énoxaparine­sodique n’affecte pas significativement le temps de céphaline activée (TCA).Lorsque l’énoxaparine sodique est utilisée comme traitement curatif, le TCApeut être prolongé de 1,5 à 2,2 fois au pic d’activité, par rapport autemps de contrôle.

Prévention de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie

Prophylaxie prolongée de la MTEV en chirurgie orthopédique :

Dans une étude menée en double aveugle portant sur la prophylaxiepro­longée des patients ayant bénéficié d’une chirurgie de remplacement dela hanche, 179 patients ne présentant pas de maladie thromboembolique veineuseiniti­alement traités, durant leur hospitalisation, par de l’énoxaparine­sodique à une dose de 4 000 UI (40 mg) SC, ont été randomisés pourrecevoir, après la sortie de l’hôpital, un traitement comprenant soit del’énoxaparine sodique à une dose de 4 000 UI (40 mg) (n = 90) SC une foispar jour, soit un placebo (n = 89) pendant 3 semaines. L’incidence de TVPpendant la prophylaxie prolongée était significativement plus faible pourl’énoxaparine sodique comparée au placebo, et aucune EP n’a étérapportée. Aucune hémorragie majeure n’est survenue.

Les données d’efficacité sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Dans une deuxième étude menée en double aveugle, 262 patients neprésentant pas de MTEV et ayant bénéficié d’une chirurgie de remplacementde la hanche, initialement traités, pendant leur hospitalisation, avec del’énoxaparine sodique à une dose de 4 000 UI (40 mg) SC, ont étérandomisés pour recevoir après la sortie de l’hôpital un traitementcom­prenant soit de l’énoxaparine sodique à une dose de 4 000 UI (40 mg)(n = 131) SC une fois par jour, soit un placebo (n = 131) pendant 3 semaines.Comme dans la première étude, l’incidence de MTEV pendant la prophylaxiepro­longée était significativement plus faible pour l’énoxaparine sodiquecomparée au placebo pour le total d’événements thromboemboliques veineux(énoxaparine sodique : 21 [16 %] par rapport au placebo : 45 [34,4 %] ; p =0,001), de même que pour la TVP proximale (énoxaparine sodique : 8 [6,1 %]par rapport au placebo : 28 [21,4 %] ; p = < 0,001). Aucune différence auniveau des saignements majeurs n’a été constatée entre le groupe del’énoxaparine sodique et le groupe du placebo.

Prophylaxie prolongée de la TVP suite à une chirurgie oncologique

Un essai multicentrique, en double aveugle, a comparé un schéma posologiquede quatre semaines et un schéma posologique d’une semaine de prophylaxie parénoxaparine sodique en termes de sécurité d’emploi et d’efficacité chez332 patients bénéficiant d’une intervention programmée pour un cancerabdominal ou pelvien. Les patients ont reçu de l’énoxaparine sodique(4 000 UI [40 mg] SC) 1 fois par jour pendant 6 à 10 jours, puis ils ontété randomisés pour recevoir soit de l’énoxaparine sodique, soit unplacebo pendant 21 jours supplémentaires. Une vénographie bilatérale a étéréalisée entre le 25è et le 31è jour, ou plus tôt si des symptômes dethromboembolie veineuse survenaient. Les patients ont été suivis pendant troismois. La prophylaxie par énoxaparine sodique pendant quatre semaines aprèsl’intervention chirurgicale pour un cancer abdominal ou pelvien a réduitsignifi­cativement l’incidence des thromboses confirmées par vénographie,com­parativement à la prophylaxie par énoxaparine sodique pendant une semaine.Les taux de thromboembolie veineuse à la fin de la phase en double aveugleétaient de 12,0 % (n = 20) dans le groupe du placebo et de 4,8 % (n = 8) dansle groupe de l’énoxaparine sodique ; p = 0,02. Cette différence persistaità trois mois [13,8 % vs 5,5 % (n = 23 vs 9), p = 0,01]. Il n’y a pas eu dedifférences dans les taux de saignement, ni d’autres complications durant lespériodes en double aveugle ou de suivi.

Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse chez lespatients atteints d’une affection médicale aiguë avec mobilitéréduite

Dans une étude multicentrique menée en double aveugle, en groupesparallèles, l’énoxaparine sodique à une dose de 2 000 UI (20 mg) ou de4 000 UI (40 mg) SC une fois par jour a été comparée à un placebo dans laprophylaxie médicale de la TVP chez des patients présentant une réductionimportante de la mobilité lors d’une affection médicale aiguë (définie parune distance de marche < 10 mètres pendant ≤ 3 jours). Cette étude ainclus des patients atteints d’insuffisance cardiaque (classe III ou IV selonla NYHA) ; d’insuffisance respiratoire aiguë ou d’insuffisance respiratoirechro­nique compliquée et d’une infection aiguë ou de rhumatisme aigu ; si cesaffections étaient associées à au moins un facteur de risque d’ETEV (âge≥ 75 ans, cancer, antécédent d’ETEV, obésité, varices, hormonothérapieet maladie cardiaque ou insuffisance respiratoire chroniques).

Au total, 1 102 patients ont été inclus dans l’étude et1 073 patients ont été traités. Le traitement a été poursuivi pendant6 à 14 jours (durée médiane de 7 jours). Administrée à une dose de4 000 UI (40 mg) SC une fois par jour, l’énoxaparine sodique asignificativement réduit l’incidence d’ETEV comparativement au placebo. Lesdonnées d’efficacité sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Environ 3 mois après l’inclusion, l’incidence des ETEV restaitsignifi­cativement plus faible dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de4 000 UI (40 mg) par rapport au groupe placebo.

La survenue d’hémorragies totales et majeures était respectivement de8,6 % et de 1,1 % dans le groupe placebo, de 11,7 % et de 0,3 % dans legroupe énoxaparine sodique à la dose de 2 000 UI (20 mg) et de 12,6 % et1,7 % dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de 4 000 UI(40 mg).

Traitement de la thrombose veineuse profonde avec ou sans emboliepulmonaire

Dans une étude multicentrique, en groupes parallèles, 900 patientspré­sentant une TVP aiguë d’un membre inférieur, avec ou sans EP, ont étérandomisés pour recevoir un traitement dans le cadre d’une hospitalisationpar soit (i) de l’énoxaparine sodique à la dose de 150 UI/kg (1,5 mg/kg)SC une fois par jour, soit (ii) de l’énoxaparine sodique à la dose de100 UI/kg (1 mg/kg) SC toutes les 12 heures, soit (iii) un bolus IVd’héparine (5 000 UI) suivi par une perfusion continue (administrée pouratteindre un TCA de 55 à 85 secondes). Au total, 900 patients ont étérandomisés dans l’étude et tous les patients ont été traités. Tous lespatients ont également reçu de la warfarine sodique (dose ajustée en fonctiondu temps de prothrombine nécessaire pour atteindre un rapport international­normalisé [INR] de 2,0 à 3,0), en commençant dans les 72 heures del’instauration du traitement par énoxaparine sodique ou par héparinestandard, et ce traitement s’est poursuivi pendant 90 jours. Le traitementpar énoxaparine sodique ou héparine standard a été administré pendant aumoins 5 jours et jusqu’à ce que l’INR cible pour la warfarine sodique aitété atteint. Les deux schémas posologiques de l’énoxaparine sodiqueétaient équivalents au traitement par héparine standard sur la réduction durisque de récidive de maladie thromboembolique veineuse (TVP et/ou EP). Lesdonnées d’efficacité sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Les taux d’hémorragies majeures étaient respectivement de 1,7 % dans legroupe énoxaparine sodique à la dose de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois parjour, de 1,3 % dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de 100 UI/kg(1 mg/kg) deux fois par jour et de 2,1 % dans le groupe héparine.

Traitement prolongé de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'emboliepulmonaire (EP) et prévention de leur(s) récidive(s) chez les patientsatteints d'un cancer actif

Dans les essais cliniques avec un nombre limité de patients, les tauxrapportés de récidives des évènements thromboemboliques veineux chez lespatients traités par l’énoxaparine administrée une ou deux fois par jourpendant 3 à 6 mois semblent comparables aux taux de récidives des patientstraités par la warfarine.

L'efficacité en vie réelle a été évaluée dans une étude de cohorteincluant 4 451 patients présentant une maladie thromboembolique veineusesympto­matique et un cancer actif. Cette étude a été réalisée à partir duregistre international RIETE incluant des patients atteints de maladiethrombo­embolique veineuse et d'autres affections thrombotiques. 3 526 patientsa­vaient reçu de l'énoxaparine SC jusqu'à 6 mois et 925 patients avaientreçu de la tinzaparine ou de la daltéparine en SC. Parmi les 3 526 patientsre­cevant un traitement par l'énoxaparine, 891 patients ont été traités avec1,5 mg/kg une fois par jour comme traitement initial et traitement prolongéjusqu'à 6 mois (une fois par jour seulement), 1 854 patients ont ététraités avec 1,0 mg/kg deux fois par jour comme traitement initial ettraitement prolongé jusqu'à 6 mois (deux fois par jour), et 687 patients ontété traités avec 1,0 mg/kg deux fois par jour comme traitement initial suivide 1,5 mg/kg une fois par jour (deux fois par jour suivi d’une fois par jour)comme traitement prolongé jusqu'à 6 mois. La durée moyenne et médiane dutraitement jusqu'au changement de posologie était de 17 jours et 8 jours,respec­tivement. L’étude a montré qu’il n’y avait aucune différencesig­nificative des taux de récidive des évènements thromboemboliques veineuxentre les deux groupes de traitement (voir tableau), l'énoxaparine répondantau critère prédéfini de non-infériorité de 1,5 (HR ajusté par lescovariables pertinentes 0,817, IC à 95%: 0,499–1,336). Les deux groupesétudiés ne présentaient pas de différence statistiquement significative ence qui concerne le risque relatif de saignements majeurs (fatals ou non) et dedécès toutes causes confondues (voir tableau).

Résultats d'efficacité et de sécurité dans l'étude RIETECAT

Un résumé des résultats selon chaque schéma thérapeutique utilisé dansl'étude RIETECAT parmi les patients traités pendant 6 mois est fournici-dessous :

Résultats à 6 mois chez les patients traités pendant 6 mois pardifférents schémas thérapeutiques

Toutes les données avec IC à 95 %

Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sansélévation du segment ST

Dans une étude multicentrique de grande envergure, 3 171 patients inclusà phase aiguë d’un angor instable ou d’un infarctus du myocarde sans ondeQ ont été randomisés pour recevoir en association avec de l’acideacétyl­salicylique (100 à 325 mg une fois par jour), soit de l’énoxaparine­sodique à 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures, soit une injection IVd’héparine non fractionnée ajustée en fonction du TCA. Les patientsdevaient être traités à l’hôpital pendant au moins 2 jours et au maximum8 jours, jusqu’à la stabilisation clinique, procédures de revascularisationou leur sortie de l’hôpital. Les patients devaient être suivis jusqu’à30 jours. En comparaison avec l’héparine, l’énoxaparine sodique asignificativement réduit l’incidence du critère combiné associant angine depoitrine, infarctus du myocarde et décès, avec une diminution de 19,8 % à16,6 % (réduction du risque relatif de 16,2 %) au jour 14. Cette réductionde cette incidence du critère combiné a été maintenue après 30 jours (de23,3 à 19,8 % ; réduction du risque relatif de 15 %).

Il n’y a pas eu de différence significative dans les hémorragiesma­jeures, même si des hémorragies au site de l’injection SC étaient plusfréquentes.

Traitement de l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST

Dans une étude multicentrique de grande envergure, 20 479 patien­tsprésentant un STEMI et éligibles à un traitement fibrinolytique ont étérandomisés pour recevoir soit de l’énoxaparine sodique sous la forme d’unbolus IV unique de 3 000 UI (30 mg) et une dose SC de 100 UI/kg (1 mg/kg)suivie d’une injection SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures, soitde l’héparine non fractionnée ajustée en fonction du TCA par voie IVpendant 48 heures. Tous les patients ont également été traités par del’acide acétylsalicylique pendant au moins 30 jours. La posologie del’énoxaparine sodique était ajustée pour les patients atteints d’uneinsuffisance rénale sévère et pour les patients âgés de plus de 75 ans.Les injections SC d’énoxaparine sodique ont été administrées jusqu’à lasortie de l’hôpital ou pendant huit jours au maximum (selon la premièreoccurren­ce).

4 716 patients ont bénéficié d’une intervention coronarienneper­cutanée (ICP) associée à un traitement antithrombotique en aveugle. Parconséquent, pour les patients sous énoxaparine sodique, l’ICP a étépratiquée sous énoxaparine sodique (pas de changement de traitement) enutilisant le schéma posologique établi dans les études précédentes, àsavoir, aucune administration supplémentaire si la dernière administration parvoie SC a été effectuée moins de 8 heures avant l’inflation du ballonnet,ou un bolus IV de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) d’énoxaparine sodique si ladernière administration SC a été effectuée plus de 8 heures avantl’inflation du ballonnet.

L’énoxaparine sodique comparée à l’héparine non fractionnée asignificativement diminué l’incidence du critère principal d’évaluation,un critère composite du décès toutes causes confondues ou d’une récidived’infarctus du myocarde au cours des 30 premiers jours suivant larandomisation [9,9 pour cent dans le groupe énoxaparine sodique, vs 12,0 pourcent dans le groupe héparine non fractionnée], avec une réduction du risquerelatif de 17 pour cent (p < 0,001).

Les bénéfices du traitement par l’énoxaparine sodique, démontrés surplusieurs critères d’efficacité, sont apparus à 48 heures, où il a étéobservé une réduction du risque relatif de 35 pour cent de récidived’infarctus du myocarde, comparativement au traitement par héparine nonfractionnée (p < 0,001).

L’effet bénéfique de l’énoxaparine sodique sur le critère principald’éva­luation était homogène dans les sous-groupes clés, dont l’âge, lesexe, la localisation de l’infarctus, les antécédents de diabète, lesantécédents d’infarctus du myocarde, le type d’agent fibrinolytiqu­eadministré et le délai écoulé jusqu’au traitement par le médicament àl’étude.

Un bénéfice thérapeutique significatif a été observé avecl’énoxaparine sodique, comparée à l’héparine non fractionnée, chez lespatients ayant bénéficié d’une intervention coronarienne percutanée dansles 30 jours suivant la randomisation (réduction du risque relatif de 23 pourcent) ou ayant été traités médicalement (réduction du risque relatif de15 pour cent, p = 0,27).

Le taux de survenue à 30 jours du critère d’évaluation compositeassociant décès, récidive d’infarctus du myocarde ou une hémorragieintra­crânienne (une mesure du bénéfice clinique net) était significative­mentplus faible (p < 0,0001) dans le groupe énoxaparine sodique (10,1 %)compa­rativement au groupe héparine (12,2 %), ce qui correspond à uneréduction du risque relatif de 17 % en faveur du traitement par énoxaparinesodique.

L’incidence des saignements majeurs à 30 jours était significative­mentplus élevée (p < 0,0001) dans le groupe énoxaparine sodique (2,1 %) parrapport au groupe héparine (1,4 %). L’incidence de saignementsgastro-intestinaux était plus élevée dans le groupe énoxaparine sodique(0,5 %) par rapport au groupe héparine (0,1 %), tandis que l’incidenced’hé­morragies intracrâniennes était similaire entre les deux groupes(0,8 % avec l’énoxaparine sodique par rapport à 0,7 % avecl’héparine).

L’effet bénéfique de l’énoxaparine sodique sur le critère principald’éva­luation observé durant les 30 premiers jours s’est maintenu au coursd’une période de suivi de 12 mois.

Insuffisance hépatique

Selon les données de la littérature, l’utilisation de l’énoxaparine­sodique à 4000 UI (40 mg) chez les patients cirrhotiques (classe B-C deChild-Pugh) s’est avérée sûre et efficace en prévention des thromboses dela veine porte. Ces données comportent toutefois quelques limites. Uneattention doit être portée chez les patients avec une insuffisance hépatiqueen raison de leur risque augmenté de saignement (voir rubrique 4.4) et aucuneétude pour déterminer une posologie n’a été réalisée chez les patientscirrho­tiques (classe A, B ou C de Child Pugh).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de l’énoxaparine sodique ontprincipalement été étudiés en termes de durée de l’activité anti-Xa dansle plasma et également par l’activité anti-IIa, aux doses recommandéesaprès une administration SC unique et répétée, et après une administrationIV unique. La détermination quantitative des activités pharmacocinéti­quesanti-Xa et anti-IIa a été effectuée par des méthodes amidolytiques­validées.

La biodisponibilité absolue de l’énoxaparine sodique après une injectionSC, en fonction de l’activité anti-Xa, est proche de 100 %.

Différentes doses, formules et schémas posologiques peuvent êtreutilisés.

Le niveau plasmatique maximal moyen d’activité anti-Xa est observé dansun délai de 3 à 5 heures après l’injection SC et atteint une activitéanti-Xa d’environ 0,2, 0,4, 1,0 et 1,3 UI anti-Xa/ml suite àl’administration SC unique de doses de 2 000 UI, 4 000 UI, 100 UI/kg et150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg et 1,5 mg/kg), respectivement.

Un bolus IV de 3 000 UI (30 mg) immédiatement suivi d’une injection SCde 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures a fourni un niveau d’activitéanti-Xa maximum initial de 1,16 UI/ml (n = 16) et une exposition moyennecorres­pondant à 88 % des taux à l’état d’équilibre. L’étatd’équilibre est atteint le deuxième jour du traitement.

Après une administration SC de doses répétées de 4 000 UI (40 mg) unefois par jour et de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour chez desvolontaires sains, l’état d’équilibre est atteint le 2e jour, avec unrapport d’exposition moyen environ 15 % plus élevé qu’après une doseunique. Après l’administration SC de doses répétées de 100 UI/kg(1 mg/kg) deux fois par jour, l’état d’équilibre est atteint entre le 3eet le 4e jour, avec une exposition moyenne environ 65 % plus élevéequ’après une dose unique et des taux d’activité anti-Xa maximaux etrésiduels moyens d’environ 1,2 et 0,52 UI/ml, respectivement.

Le volume d’injection et la concentration de la dose sur une plage allantde 100 à 200 mg/ml ne modifient pas les paramètres pharmacocinétiques chezles volontaires sains.

La pharmacocinétique de l’énoxaparine sodique semble être linéaire dansl’intervalle de doses recommandées.

La variabilité intra et inter-individuelle est faible. Suite àl’administration SC répétée, aucune accumulation ne se produit.

L’activité plasmatique anti-IIa après l’administration SC est environdix fois plus faible que l’activité anti-Xa. Le niveau maximal moyend’activité anti-IIa est observé environ 3 à 4 heures après une injectionSC et atteint 0,13 UI/ml et 0,19 UI/ml suite à l’administration répétéede la dose de 100 UI/kg (1 mg/kg) deux fois par jour et de la dose de150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour, respectivement.

Le volume de distribution de l’activité anti-Xa de l’énoxaparine­sodique est d’environ 4,3 litres et est proche du volume sanguin.

L’énoxaparine sodique est principalement métabolisée dans le foie pardésulfatation ou dépolymérisation en composés de poids moléculaire plusbas, ayant un pouvoir biologique réduit.

L’énoxaparine sodique est un médicament à faible clairance, avec uneclairance plasmatique anti-Xa moyenne de 0,74 l/h après une perfusion IV de150 UI/kg (1.5 mg/kg) pendant 6 heures.

L’élimination est monophasique, avec une demi-vie d’environ 5 heuresaprès une dose SC unique, jusqu’à environ 7 heures après uneadministration répétée.

La clairance rénale de fragments actifs représente environ 10 % de la doseadministrée et l’excrétion rénale totale des fragments actifs et non actifsreprésente 40 % de la dose.

Patients âgés

D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de lapopulation, le profil cinétique de l’énoxaparine sodique n’est pasdifférent chez les sujets âgés comparativement à des sujets plus jeuneslorsque la fonction rénale est normale.

Cependant, étant donné que la fonction rénale décline avec l’âge, lespatients âgés peuvent montrer une élimination réduite de l’énoxaparine­sodique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Dans une étude menée chez des patients atteints d’une cirrhose avancéeet traités par énoxaparine sodique à la dose de 4 000 UI (40 mg) une foispar jour, une diminution de l’activité anti-Xa maximale a été associée àune augmentation de la sévérité de l’insuffisance hépatique (évaluée parles catégories de Child-Pugh). Cette diminution a été principalemen­tattribuée à une diminution du taux d’ATIII faisant suite à une diminutionde la synthèse d’ATIII chez les patients présentant une insuffisancehé­patique.

Insuffisance rénale

Une relation linéaire entre la clairance plasmatique anti-Xa et la clairancede la créatinine à l’état d’équilibre a été observée, ce qui indiqueune diminution de la clairance de l’énoxaparine sodique chez les patientsprésentant une fonction rénale diminuée. Une exposition anti-Xa représentéepar l’ASC, à l’état d’équilibre, est marginalement augmentée en casd’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à80 ml/min) et modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min)après l’administration SC de doses répétées de 4 000 UI (40 mg) unefois par jour. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min), l’ASC à l’étatd’équilibre est significativement augmentée de 65 % en moyenne aprèsl’adminis­tration SC de doses répétées de 4 000 UI (40 mg) une fois parjour (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

Hémodialyse

La pharmacocinétique de l’énoxaparine sodique a semblé être similaireà celle de la population témoin après l’administration d’une dose IVunique de 25 UI, 50 UI ou 100 UI/kg (0,25, 0,50 ou 1,0 mg/kg), cependant,l’ASC était deux fois plus élevée que celle de la population témoin.

Poids

Après l’administration répétée d’une dose SC de 150 UI/kg(1,5 mg/­kg) une fois par jour, l’ASC moyenne de l’activité anti-Xa estmarginalement plus élevée à l’état d’équilibre chez des volontairessains obèses (IMC de 30 à 48 kg/m2) comparée à celle des sujets témoinsnon obèses, tandis que le niveau d’activité anti-Xa plasmatique n’est pasaugmenté. On observe une clairance ajustée en fonction du poids plus faiblechez les sujets obèses recevant des doses SC.

Lorsqu’une dose non ajustée en fonction du poids a été administrée, ila été découvert qu’après l’administration d’une dose SC unique de4 000 UI (40 mg), l’exposition anti-Xa est 52 % plus élevée chez lesfemmes de faible poids (< 45 kg) et 27 % plus élevée chez les hommes defaible poids (< 57 kg) comparativement à celle des sujets témoins de poidsnormal (voir la rubrique 4.4).

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entrel’énoxaparine sodique et les thrombolytiques lors d’une administration­concomitante.

5.3. Données de sécurité préclinique

En plus de l’effet anticoagulant de l’énoxaparine sodique, il n’aété démontré aucune preuve d’effets indésirables à la dose de15 mg/kg/j administrée par voie SC pendant 13 semaines dans les études detoxicité conduites chez le rat et le chien et à la dose de 10 mg/kg/j SC etIV pendant 26 semaines dans les études de toxicité conduites chez le rat etle singe.

Dans les tests in vitro, incluant le test d’Ames, le test de mutationdirecte des lymphomes chez la souris, l’énoxaparine sodique n’a montréaucune activité mutagène. Dans les tests d’aberration chromosomique in vitrosur des lymphocytes humains et le test d’aberration chromosomique in vivo surde la moelle osseuse de rat, l’énoxaparine sodique n’a montré aucuneactivité clastogène.

Aucune preuve d’effet tératogène ou de foetotoxicité n’a étémontrée lors des études conduites chez les rates et les lapines gravides,recevant des doses d’énoxaparine SC jusqu’à 30 mg/kg/j. Il a étédécouvert que l’énoxaparine sodique n’avait aucun effet sur la fertilitéou la performance de reproduction des rats mâles et femelles à des doses SCallant jusqu’à 20 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ne pas mélanger avec d’autres produits.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

Seringues préremplies

3 ans.

Solution diluée

La solution diluée doit être utilisée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pascongeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Solution injectable en seringue préremplie (verre de type I) munie d’unbouchon en caoutchouc (chlorobutyle et bromobutyle) et d’une aiguille (avecsystème de sécurité automatique ERISTM ou PREVENTISTM ou sans système desécurité automatique).

Boîtes de 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50, 100 seringues préremplies et multipacksde 9 × 10, 100 × 10 et 200 × 10 seringues préremplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les seringues préremplies sont prêtes à l’emploi. Pour le moded’adminis­tration, voir rubrique 4.2.

Utiliser seulement des solutions limpides, incolores à jaunâtres.

Les seringues préremplies sont fournies avec ou sans système de sécuritéautoma­tique. Les instructions d’utilisation sont présentées dans lanotice.

Chaque seringue est à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 486 4 2: 0,4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) – boîte de 2.

· 34009 334 352 2 6: 0,4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) – boîte de 6.

· 34009 556 141 8 0: 0,4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) – boîte de 10.

· 34009 348 564 7 1: 0,4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) – boîte de 20.

· 34009 364 686 6 5: 0, 4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) avec système de sécurité ERISTM – boîte de 2.

· 34009 301 540 5 2 : 0,4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) avec système de sécurité ERISTM – boîte de 5.

· 34009 364 687 2 6: 0,4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) avec système de sécurité ERISTM- boîte de 6.

· 34009 301 540 6 9 : 0,4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) avec système de sécurité ERISTM – boîte de 10

· 34009 364 695 5 6: 0,4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) avec système de sécurité ERISTM – boîte de 20.

· 34009 301 540 7 6 : 0,4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) avec système de sécurité ERISTM – boîte de 30

· 34009 550 577 2 7 : 0,4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) avec système de sécurité ERISTM – boîte de 50

· 34009 550 577 3 4 : 0,4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) avec système de sécurité ERISTM – boîte de 100

· 34009 300 142 3 3: 0,4 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) avec système de sécurité PREVENTISTM – boîtede 2.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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