LOXAPAC 50 mg/2 ml, solution injectable en ampoule (IM) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOXAPAC 50 mg/2ml, solution injectable en ampoule (IM)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Loxapine.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......50 mg

Pour une ampoule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en ampoule (IM).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LOXAPAC est indiqué chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans dans letraitement des :

· Etat d'agitation, d'agressivité et anxiété associée à des troublespsycho­tiques ou à certains troubles de la personnalité.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est de 50 à 300 mg par jour, répartis en 2 ou3 injections.

La posologie minimale efficace sera toujours recherchée. Si l'état cliniquedu patient le permet, le traitement sera instauré à dose faible, puisaugmenté progressivement par paliers.

Sujets âgés :

Les doses seront diminuées de moitié.

Ce médicament doit uniquement être utilisé en injection intramusculaire etne doit pas être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Il doitêtre administré uniquement par un professionnel de santé.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la loxapine ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Comas ou états graves causés par l'alcool ou certains médicamentsbar­bituriques.

· Enfant de moins de 15 ans, en l'absence d'études.

· En association avec :

o les agonistes dopaminergiques sauf lévodopa (amantadine, bromocriptine,li­suride, pergolide, piribédil, ropinirole, cabergoline, pramipexole,a­pomorphine) en dehors du cas du patient parkinsonien (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'absorption d'alcool est fortement déconseillée pendant le traitement.

La loxapine doit être utilisée avec précaution chez :

· le sujet âgé, en raison d'une plus grande sensibilité à la sédationet à l'hypotension orthostatique ;

· les sujets atteints d'affections hépatiques et/ou rénales, en raison durisque de surdosage ;

· les épileptiques, voire chez les patients ayant des antécédents decrises convulsives en raison de la possibilité d'abaissement du seuilépileptogène ;

· les sujets atteints de glaucome et les malades susceptibles de présenterune rétention urinaire du fait des propriétés anticholinergiques de laloxapine ;

· les sujets parkinsoniens.

Dans les traitements prolongés, une toxicité oculaire ne peut être exclue;on doit rester attentif à l'apparition de rétinopathies pigmentaires et depigmentation lenticulaire.

Lors de l'utilisation de loxapine par voie I.M. en association avec d'autresdépresseurs du système nerveux central (dont benzodiazépines), unesurveillance accrue doit être apportée aux fonctions cardiaque etrespiratoire.

Syndrome extrapyramidal

Des symptômes extrapyramidaux cédant partiellement aux antiparkinsoni­ensanticholiner­giques sont des effets de classe connus avec les antipsychotiqu­es.LOXAPAC doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant desantécédents connus de symptômes extrapyramidaux.

Dyskinésie tardive

En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chezun patient traité par la loxapine de façon prolongée, il convientd’envisager l’interruption du traitement. Ces symptômes peuvents’aggraver temporairement ou même survenir après l’arrêt du traitement.Les antiparkinsoniens sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation deces symptômes.

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellemen­tmortel associé aux traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés commeSMN ont également été notifiés sous loxapine. Les signes cliniques du SMNsont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultésmentales, et des signes d'instabilité neurovégétative (instabilité du poulset de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythmecardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu'élévation des CPK,myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë.

Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN ou unehyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous lesmédicaments antipsychotiques, y compris la loxapine doivent êtrearrêtés.

Iléus paralytique et occlusion intestinale

La constipation est un facteur de risque d’occlusion intestinale. Des casd’iléus paralytique associé à des signes cliniques d’occlusionin­testinale comprenant des douleurs abdominales, des nausées, des vomissementset dans certains cas des vomissements fécaloïdes et des fécalomes, ont étérapportés avec la loxapine (voir rubrique 4.8). Les patients prenantsimulta­nément des médicaments diminuant la motilité intestinale présententun risque plus élevé d'iléus paralytique. Il est important de dépister et detraiter activement la constipation.

Patients âgés souffrant de psychose liée à une démence

Les données sont limitées sur l’utilisation de LOXAPAC chez les patientsâgés, y compris chez ceux souffrant de psychose liée à une démence.Néanmoins, des études cliniques menées avec des médicaments antipsychotiqu­estant atypiques que conventionnels ont démontré que les patients souffrant depsychose liée à une démence présentent un risque accru de décès, comparéà celui des patients sous placebo. LOXAPAC n’est pas indiqué dans letraitement des patients souffrant de psychose liée à une démence.

Maladies cardiovasculaires

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de LOXAPAC chez lespatients présentant des affections cardiovasculaires sous-jacentes. LOXAPACn’est pas recommandé dans les populations de patients présentant uneaffection cardiovasculaire connue (antécédents d’infarctus du myocarde ou decardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction),cé­rébrovasculai­re ou états prédisposant les patients à l’hypotension(déshy­dratation, hypovolémie et traitement par des médicamentsan­tihypertenseur­s).

Troubles métaboliques

Comme avec tout antipsychotique, une surveillance clinique appropriée estsouhaitable conformément aux recommandations en vigueur ; il est conseillé deréaliser un contrôle régulier de :

· la glycémie, notamment au début du traitement par LOXAPAC, 12 semainesaprès l’instauration du traitement puis tous les ans.

· le poids, notamment au début du traitement par LOXAPAC, 4 et12 semaines après l’instauration du traitement puis tous les 3 mois.

· les lipides (cholestérol total, cholestérol LDL, HDL, triglycérides),no­tamment au début du traitement par LOXAPAC, 12 semaines aprèsl’instauration du traitement puis tous les 5 ans.

· la pression artérielle, notamment au début du traitement par LOXAPAC,12 semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec lesmédicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités parantipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tousles facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et aucours du traitement et des mesures préventives doivent être prises le caséchéant.

Aucune étude n’a été réalisée chez des sujets de moins de 15 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Agonistes dopaminergiques sauf lévodopa (amantadine, bromocriptine,li­suride, pergolide, piribédil, ropinirole, cabergoline, pramiprexole,a­pomorphine) en dehors du cas du patient parkinsonien

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et desneuroleptiques.

En cas de syndrome extrapyramidal induit par le neuroleptique, ne pas traiterpar agoniste dopaminergique mais utiliser un anticholinergique.

Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des neuroleptiques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces dechacun des deux médicaments.

Agonistes dopaminergiques sauf lévodopa (amantadine, bromocriptine,li­suride, pergolide, piribédil, ropinirole, cabergoline, pramipexole,a­pomorphine) chez le patient parkinsonien

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et desneuroleptiques.

L'agoniste dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troublespsycho­tiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez lesparkinsoniens traités par agonistes dopaminergiques, ces derniers doivent êtrediminués progressivement jusqu'à l'arrêt (l'arrêt brutal des dopaminergiqu­esexpose à un risque de «syndrome malin des neuroleptiques»).

Antihypertenseurs (tous)

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effetadditif).

Autres dépresseurs du système nerveux central

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements desubstitution); barbituriques; benzodiazépines; anxiolytiques autres quebenzodiazépines; antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine,mian­sérine, mirtazapine, trimipramine); antihistaminiques H1 sédatifs;anti­hypertenseurs centraux; autres: baclofène, pizotifène, thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (carvédilol, métoprolol,bi­soprolol)

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effetadditif).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Bien que les données animales n'aient pas mis en évidence d'effettératogène, des signes de retard du développement et une augmentation dunombre de décès après exposition in utero à la loxapine ont été observéschez l’animal (voir rubrique 5.3).

Les données cliniques, bien que limitées, ne vont pas dans le sens d'uneaugmentation d'un risque malformatif. Les nouveau-nés exposés de façonrépétée à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de lagrossesse présentent un risque d’effets indésirables incluant des signesatropiniques (tachycardie, hyperexcitabilité, retard à l'émission deméconium, distension abdominale), des signes extrapyramidaux (hypertonie,tré­mulations), et une sédation (voir rubrique 4.8).

En conséquence, la loxapine ne doit être utilisée pendant la grossesse quesi l’éventuel bénéfice justifie le risque potentiel pour le fœtus. Si untraitement est nécessaire en fin de grossesse, la surveillance du nouveau-nédevra tenir compte du profil d'effets indésirables de la molécule.

L'innocuité durant l'allaitement n'a pas été établie.

Aucune donnée spécifique de l’effet de la loxapine sur la féconditéchez l’homme n’est disponible, mais il est connu qu’un traitement delongue durée par des antipsychotiques peut entraîner une perte de la libido etune aménorrhée. Des effets sur la reproduction ont été observés chez desrats femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules ou lesutilisateurs de machines sur les risques de somnolence liés à l'emploi de cemédicament.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables signalés spontanémentet lors des essais cliniques. Les effets indésirables ont été classés parsystème-organe. La fréquence de survenue de ces effets indésirables estindéterminée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, les manifestations cliniques peuvent être variables etse traduire par une somnolence, un coma, une hypotension sévère et unedépression respiratoire

Aucun antidote spécifique connu.

Traitement symptomatique en milieu spécialisé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipsychotique, code ATC : N05AH01.

La loxapine est le chef de file de la famille des dibenzo-oxazépines.

Grâce à ses propriétés antipsychotiques, elle réduit les hallucinationset les délires, améliorant la cohérence de la pensée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La loxapine est rapidement absorbée. Le pic plasmatique est atteint environ1h30 après la prise du produit. Après résorption digestive il existe, lors dupremier passage, un captage hépatique qui la transforme rapidement pour les 2/3en métabolites hydroxylés en 7 et 8 possédant les mêmes propriétés,ainsi qu'en déméthyl-loxapine, elle-même hydroxylée en 7 et 8. Sa demi-viebiologique est de l'ordre de 8 heures et son élimination se fait à 70 % parvoie rénale, essentiellement sous forme de métabolites conjugués.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnellesde sécurité pharmacologique, de toxicologie en administration répétée et degénotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme,hormis des modifications au niveau des tissus de reproduction, liées à lapharmacologie étendue de la loxapine. Des modifications similaires, par exempleune gynécomastie, sont connues chez l’être humain, mais seulement après uneadministration de longue durée de médicaments induisant unehyperprolac­tinémie.

Chez les rats femelles, une altération de la reproduction a été observéeen raison d’un diestrus persistant après un traitement par voie orale par laloxapine. Des études du développement embryonnaire et fœtal, ainsi quepérinatal, ont mis en évidence des signes de retard du développement (faiblespoids, retard d’ossification, hydronéphrose, hydro-uretère et/ou distensiondu pelvis rénal avec absence de papilles rénales ou réduction de leurnombre), ainsi qu’une augmentation du nombre des décès périnataux etnéonataux dans les progénitures de rats femelles traitées à mi-gestation pardes doses orales inférieures à la dose maximale recommandée chez l’hommepour LOXAPAC en mg/m2 (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polysorbate 80, propylène glycol, acide chlorhydrique 20 % v/v, eau pourpréparations injectables.

Gaz d'inertage:

Azote.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule de 2 ml; boîte de 3, 5, 10 ou 60.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EISAI SAS

5/6, PLACE DE L'IRIS

92400 COURBEVOIE

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 563 307 5 1: ampoule de 2 ml; boîte de 3.

· 34009 563 308 1 2: ampoule de 2 ml; boîte de 5.

· 34009 563 309 8 0: ampoule de 2 ml; boîte de 10.

· 34009 553 877 3 2: ampoule de 2 ml; boîte de 60.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situationd'urgence selon l'article R. 5143–5–8 du Code de la Santé Publique(médicament pouvant être administré directement par les médecins n'exerçantpas dans un établissement de santé public privé s'ils interviennent ensituation d'urgence ou dans le cadre d'une structure médicale mobile ou derapatriement sanitaire).

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