LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maprotilinechlor­hydrate......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...25,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Episodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés).

4.2. Posologie et mode d'administration

Utiliser les dosages adaptés de comprimés (25 ou 75 mg) ou la formesolution en fonction de la dose journalière prescrite.

DEPRESSION

La posologie recommandée est comprise entre 75 et 150 mg par jour.

La posologie initiale est le plus souvent de 75 mg (en 1 à 3 prisespar jour).

Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines detraitement effectif à doses efficaces. Une adaptation individuelle est alorspossible si nécessaire par augmentation progressive des doses dans lafourchette des doses recommandées (75 à 150 mg/j).

Les doses quotidiennes supérieures à 150 mg sont déconseillées.

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Le traitement d’un épisode est de plusieurs mois (habituellement del’ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l’épisodedépressif.

Sujet âgé

Le traitement sera initié à posologie faible, c’est-à-dire en pratiqueà la moitié de la posologie minimale recommandée (voir rubrique 5.2).

L’augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquantune surveillance clinique : les effets indésirables des imipraminiques peuventen effet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes,confu­sions).

Insuffisance hépatique et rénale

Il convient de diminuer la posologie (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été étudiées chezles enfants et les adolescents (moins de 18 ans). L’utilisation de lamaprotiline est de ce fait déconseillée chez ces patients (voirrubrique 4.4).

Arrêt du traitement

Un arrêt brutal ou une réduction brutale des doses doivent être évitésdu fait de la survenue possible de symptômes de sevrage (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Insuffisance hépatique

Ludiomil doit être administré avec précaution chez les patients souffrantd’in­suffisance hépatique légère à modérée mais ne doit pas êtreadministré chez les patients souffrant d’insuffisance hépatiquesévère.

Insuffisance rénale

Ludiomil doit être administré avec précaution chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale légère à modérée mais ne doit pas êtreadministré chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent uneseule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci.

La prise la plus importante peut être donnée le soir pour faciliter lesommeil.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientslistés dans la section 6.1,

· Possibilité de sensibilité croisée aux antidépresseur­stricycliques,

· trouble convulsif ou seuil épileptogène bas (par ex. en cas d’atteintecérébrale d’étiologies diverses, d’alcoolisme),

· insuffisance hépatique ou rénale sévère,

· risque connu de glaucome par fermeture de l’angle,

· risque de rétention urinaire lié à des troublesurétro-prostatiques,

· infarctus du myocarde récent, troubles de la conduction cardiaque ycompris syndrome du QT long congénital,

· intoxication aigüe à l’alcool, aux hypnotiques ou auxpsychotropes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier unediminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par la maprotiline serainterrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresse­urschez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré uneaugmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients demoins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant unplacebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux àhaut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrementau début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/compor­tementssuicida­ires et tout changement anormal du comportement et de prendreimmédi­atement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Ludiomil doit être prescrit à la plus faible dose compatible avec la bonneprise en charge du patient, afin de réduire le risque de surdosage.

Antiarythmiques

Les antiarythmiques sont de puissants inhibiteurs du CYP2D6, comme laquinidine et la propafénone, et ne doivent pas être utilisés en associationavec Ludiomil. Les effets anticholinergiques de la quinidine peuvent produireune synergie dose-dépendante avec Ludiomil.

Convulsions

Les antidépresseurs comme la maprotiline sont connus pour abaisser le seuilépileptogène et favoriser la survenue de convulsions notamment chez lespatients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie, en casd’administration concomitante de médicaments abaissant le seuilépileptogène (voir rubrique 4.5 la liste des substances concernées),), lorsde l’interruption brutale d’un traitement concomitant par benzodiazépines,en cas d’électroconvul­sivothérapie ou lors du dépassement de la posologierecom­mandée de LUDIOMIL. Dans tous ces cas, il est prudent de renforcer lasurveillance clinique ou électrique. La survenue de crises convulsives imposel’arrêt du traitement. Bien que le lien de causalité n’ait pas étéétabli, le risque de convulsions peut être réduit par l’utilisation d’unefaible posologie initiale, le maintien de la posologie initiale pendant2 semaines puis l’augmentation progressive par petits paliers, le maintien dela dose d’entretien au niveau efficace minimal, l’ajustement prudent ou lefait d’éviter un traitement concomitant avec des médicaments abaissant leseuil épileptogène (par ex. phénothiazines, rispéridone) ou la réductionrapide des benzodiazépines.

Affections cardiaques et vasculaires

La maprotiline doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrantd’af­fections cardiovasculaires telle que : cardiopathie ischémique, arythmie,insuf­fisance cardiaque et/ou cardiomyopathie.

Il est recommandé d’effectuer un ECG dans le bilan initial et decontrôler régulièrement la pression artérielle chez les patients âgés ousensibles à l’hypotension orthostatique.

Autres effets psychiatriques

Chez certains patients prédisposés ou ayant des antécédents, des troublespsychi­atriques peuvent être observés au cours du traitement parantidépresseurs tricycliques : une augmentation paradoxale de l’anxiété(plus prononcée les premiers jours de traitement et persistant généralementles 2 premières semaines), une activation de la psychose chez des patientsschizop­hrènes, des épisodes hypomaniaques ou maniaques chez des patientssouffrant de troubles bipolaires. Il pourra être nécessaire de réduire laposologie de LUDIOMIL ou d’arrêter le traitement et d’administrer un agentantipsycho­tique.

L’utilisation concomitante de neuroleptiques (par ex. phénothiazines,ris­péridone) peut entraîner l’augmentation des taux de maprotilineplas­matiques, la réduction du seuil épileptogène et des convulsions (voirrubrique 4.5).

Les patients prenant Ludiomil doivent être avertis que leur réponse àl’alcool est susceptible de s’accentuer.

Numération de globules blancs

Quelques rares cas d'agranulocytoses ont été rapportés chez des patientssous Ludiomil. Une surveillance régulière de la numération formule sanguineainsi que des symptômes évocateurs (fièvre, maux de gorge…) estrecommandée, en particulier au cours des premiers mois de traitement.

Anesthésie

Avant toute anesthésie générale ou locale, l’anesthésiste doit êtreinformé que le patient est sous traitement par LUDIOMIL.

Groupes particuliers de patients et traitement au long cours

Il convient d’être prudent chez les patients présentant une constipationchro­nique. La maprotiline pouvant favoriser un iléus paralytique, notammentchez les patients âgés ou alités. Des mesures appropriées doivent êtreprises en cas de constipation.

Une augmentation des caries dentaires a été signalée chez des patientstraités au long cours par antidépresseurs. Des contrôles dentaires régulierssont donc recommandés.

Une diminution de la sécrétion lacrymale et l’accumulation desécrétions mucoïdes dues aux propriétés anticholinergiques desantidépresseurs tricycliques, peuvent entraîner des lésions del’épithélium cornéen chez les porteurs de lentilles de contact.

Ce médicament est déconseillé en association avec la clonidine et laguanfacine, les sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline,do­pamine administrées par voie parentérale) (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée chez les patients souffrant d’hyperthyroïdieet en cas de prise concomitante d’antithyroïdiens. En effet, uneintensification des effets cardiaques indésirables peut survenir.

En ce qui concerne son association à une surdose mortelle, il a étérapporté que Ludiomil est comparable à d’autres antidépresseurs.

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

La maprotiline doit être utilisée avec prudence :

· chez le sujet âgé présentant :

o une plus grande sensibilité à l’hypotension orthostatique et à lasédation,

o une constipation chronique (risque d’iléus paralytique),

o une éventuelle hypertrophie prostatique,

· chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, enraison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classede produits,

· dans les insuffisances hépatiques et rénales, en raison du risque desurdosage (voir rubrique 5.2).

Arrêt du traitement

L’arrêt brutal du traitement ou la réduction brutale de la dose doiventêtre évités en raison des effets indésirables possibles. Si la décision estprise d’arrêter le traitement, celui-ci doit être diminué trèsprogressi­vement, aussi rapidement que possible, mais en tenant compte du faitque l’arrêt brutal peut être associé à certains symptômes (céphalées,ma­laises, nausées, anxiété, troubles du sommeil) (voir rubrique 4.8,paragraphe « Symptômes de sevrage »).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner unehypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, desinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alphabloquants à viséeurologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques­phénothiazini­ques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leurutilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l'intensité decet effet indésirable.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H 1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

(Voir rubrique 4.4)

+ Clonidine et guanfacine

Décrit pour la désipramine et l’imipramine : inhibition de l’effetantihy­pertenseur de la clonidine ou de la guanfacine (antagonisme au niveau desrécepteurs adrénergiques).

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (voie IM et IV) (adrénaline, dopamine,nora­drénaline, norépinéphrine)

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibitionde l’entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et demédicaments contenant de l'alcool.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,da­poxétine, escitalopram fluvoxamine, fluoxétine, paroxétine, sertraline)

Augmentation des concentrations plasmatiques de la maprotiline avec risque deconvulsions et augmentation des effets indésirables.

Surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaires graves par augmentation del’excitabilité cardiaque.

Limiter l’apport, par exemple, moins de 0,1 mg d’adrénaline en10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez l’adulte.

+ Médicaments abaissant la pression artérielle

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Bêta bloquant dans l’insuffisance cardiaque

Effet vasodilatateur et risque d’hypotension, notamment orthostatique(effet additif).

+ Dapoxetine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncope.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant parOrlistat.

+ Baclofène

Risque d’augmentation de l’hypotonie musculaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le maintien d’un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout aulong de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessairepour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à doseefficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

A ce jour, les résultats des données semblent exclure un risquemalformatif particulier des antidépresseurs imipraminiques, mais pour lamaprotiline, les données sont limitées. Chez les nouveau-nés de mèrestraitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signesd’imprég­nation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois étédécrits :

· troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie,hy­perexcitabili­té, trémulations, voire exceptionnellement convulsions)

· troubles respiratoires (polypnée, accès de cyanose, voireexception­nellement détresse respiratoire)

· troubles digestifs (difficulté de mise en route de l’alimentation,re­tard à l’émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plussouvent de courte durée et peu sévères.

Compte-tenu des données disponibles, l’utilisation de la maprotiline estenvisageable quel que soit le terme de la grossesse. La surveillance dunouveau-né tiendra compte des effets précédemment décrits.

La maprotiline est excrétée dans le lait. La dose estimée reçue parl’enfant et les effets chez le nouveau-né allaité ne sont pas connus. Enconséquence, le traitement est à éviter pendant l’allaitement.

Pas de recommandations particulières.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients prenant Ludiomil doivent être avertis qu’une vision floue,des étourdissements, une somnolence et d’autres symptômes du systèmenerveux central (voir rubrique 4.8) peuvent survenir, auxquels cas les patientsne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser de machines ou entreprendred’au­tres activités potentiellement dangereuses. Les patients doiventégalement être avertis que la consommation d’alcool ou d’autresmédicaments est susceptible de renforcer ces effets.

4.8. Effets indésirables

La plupart des effets indésirables découle des propriétésphar­macologiques anticholinergiques, adrénolytiques et centrales de lamaprotiline (voir rubrique 5.1). Les patients âgés sont particulièremen­tsensibles à ces effets.

Il peut être difficile de distinguer certains effets indésirables decertains symptômes de la dépression tels que fatigue, troubles du sommeil,agitation, anxiété, constipation ou sécheresse de la bouche.

Certains effets sont liés à la nature même de la maladie dépressive :levée de l’inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ; inversion del’humeur avec apparition d’épisodes maniaques ; réactivation d’undélire chez les sujets psychotiques ; manifestations paroxystiques­d’angoisse.

Les effets indésirables sont classés par catégorie de fréquence, les plusfréquents d’abord, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,<1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), ycompris cas isolés.

*Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par maprotiline ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

Il a été signalé que les antidépresseurs tricycliques et tétracycliques­pouvaient produire des arythmies cardiaques. Une tachycardie ventriculaire, unefibrillation ventriculaire et des torsades de pointe ont été signalées à derares occasions chez des patients traités par Ludiomil ; certains de ces cas sesont avérés mortels.

Symptômes de sevrage

L’arrêt du traitement par la maprotiline, particulièrement quand il estbrutal, peut entraîner des symptômes de sevrage. Ont été notamment observés: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, troubles du sommeil,anxiété, nervosité, céphalées, malaises. Il est donc recommandé dediminuer progressivement les doses de maprotiline lorsque le traitement n’estplus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Fractures

Des études épidémiologiques, menées principalement chez des patientsâgés de 50 ans ou plus ont montré un risque accru de fractures osseuses chezles patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) et des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme qui enest à l’origine demeure inconnu.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La toxicité aiguë de la maprotiline est comparable à celle desantidépresseurs tricycliques. En raison de sa structure tétracyclique, cettemolécule n’est pas détectée par les méthodes usuelles de recherche destricycliques.

En cas de surdosage volontaire ou accidentel impliquant des doses de l'ordrede 10 mg/kg chez l'adulte, 5 mg/kg chez l'enfant, on peut observer desmanifestations cardiovasculaires sévères (essentiellement des troubles de laconduction conditionnant la gravité de l'intoxication), ainsi que l'apparitionou le renforcement de symptômes anticholinergiques, un état confusionnel, desconvulsions ou un coma (parfois retardé).

Il y a lieu, dans ce cas, de faire hospitaliser immédiatement le malade dansun service spécialisé et de limiter l'absorption par l'administration decharbon activé (administration pouvant être répétée en raison du cycleentéro-hépatique) voire par un lavage gastrique, si le patient estintubé.

La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et unesurveillance neurologique (coma souvent peu profond, mouvements anormaux,agitation, convulsions parfois précoces … ), hémodynamique etélectrocardi­ographique, pouvant être prolongée sur plusieurs jours enfonction de la persistance de signes de gravité (coma, convulsions,é­largissement du QRS à l'ECG, troubles du rythme ventriculaire, hypotensionar­térielle voire collapsus, complications respiratoires) et/ou de signed'imprégnation (pouvant se limiter à des troubles anticholinergiques dont l'undes plus constants est la tachycardie sinusae).

Il n'existe aucun antidote spécifique. Les convulsions seront traitées paradministration de benzodiazépines. L'élargissement du QRS > 0, 12 secondenécessite l'administration de bicarbonate de sodium molaire avec unesurveillance attentive de la kaliémie. L'administration de flumazénil(antidote des intoxications par benzodiazépines fréquemment associées) ou dephysostigmine est déconseillée en raison du risque de convulsions.L'hé­modialyse ou la dialyse péritonéale sont inefficaces.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEUR NON SELECTIF DE LA RECAPTURE DELA MONOAMINE, Code ATC : N06AA21.

Mécanisme d’action

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l’origine de l’effetthérape­utique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de lanoradrénaline dont la transmission synaptique est facilitée.

Effets pharmacodynamiques

L’effet sédatif est en rapport avec la composante histaminergique de lamolécule.

Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central etpériphérique, à l’origine d’effets indésirables.

Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotensionor­thostatique.

L’amélioration portant spécifiquement sur l’humeur est souventretardée par rapport aux améliorations symptomatiques telles que leralentissement idéomoteur, l’insomnie ou l’anxiété. Cette notion doitêtre prise en compte avant l’interruption d’un traitement pour raisond’ineffi­cacité, ainsi que dans l’ajustement des doses efficaces.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité de la maprotiline est très variable d’un sujet àl’autre (de 45 à 95 % environ). En raison d’un effet de premier passagehépatique éventuellement important, la biodisponibilité de la maprotilinepeut ainsi être réduite après administration par voie orale d’environ 50 %au maximum par rapport à l’administration parentérale.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 8 à 24 heuresaprès l’administration.

Le volume de distribution est élevé, en moyenne de 25 l/kg. La clairancetotale plasmatique de la maprotiline, calculée après administratio­nintraveineuse, est de 1,1 l/min.

La maprotiline traverse la barrière hémato-encéphalique ainsi que leplacenta et passe dans le lait maternel.

Liaison aux protéines plasmatiques :

La liaison aux protéines est importante et proche de 90 %.

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation desantidépresseurs imipraminiques après captation (effet de premier passage) puisbiotransfor­mation intense, ce qui explique :

· la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguinhépatique (1,5 l/min)

· le très faible pourcentage de composés actifs retrouvés dans lesurines.

Le métabolisme hépatique de la maprotiline concerne plus de 95 % de ladose administrée.

Le principal métabolite de la maprotiline est la desméthylmapro­tiline,composé actif, à la suite d’une réaction catalysée principalement par leCYP2D6 et accessoirement par le CYP1A2. Les concentrations plasmatiques desdesméthylma­protiline restent toujours inférieures à celle de lamaprotiline. La suite du schéma métabolique de la maprotiline et de ladesméthylma­protiline s’opère par conjugaison avec l’acide glucuronique,for­mant des métabolites hydrosolubles éliminés dans les urines oula bile.

Seulement 2 % de la dose administrée de maprotiline s’éliminent sousforme inchangée dans les urines. La demi-vie plasmatique de la maprotiline estd’environ 45 heures. Egalement, 1 % de la dose est éliminé sous forme dedesméthylma­protiline.

La majorité des produits éliminés sont des glycuroconjugués desmétabolites primaires (75 %), les deux tiers étant éliminés par voieurinaire et environ un tiers par les fécès.

Pour la maprotiline, la fourchette thérapeutique communément retenue sesitue entre 180 et 400 ng/ml. En pratique courante, le dosage plasmatique dela maprotiline n’est pas nécessaire pour assurer le suivi thérapeutique.

Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels le monitoring desconcentrations plasmatiques peut être souhaitable :

· les patients à risque : sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique,rénale, enfant (voir rubrique 4.4),

· les patients résistant au traitement ou chez lesquels les effetsindésirables sont marqués ou encore polymédiqués (voir rubrique 4.5).

· sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue et donc la clairancetotale avec augmentation des concentrations à l’équilibre, et de lademi-vie. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans unpremier temps.

· insuffisants hépatiques et rénaux : il convient de diminuer la posologiede la maprotiline.

Bien que les concentrations varient significativement d’une personne àl’autre, des taux stables de maprotiline sont directement proportionnels à ladose utilisée.

Étant donné que le médicament est principalement éliminé parmétabolisation, un impact significatif sur la clairance du médicament estnormalement attendu chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique(voir rubrique 5.2). La maprotiline est contre-indiquée chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Bien que l’impact de la sensibilité ethnique sur la pharmacocinétique dela maprotiline n’ait pas été étudié de façon approfondie, lamétabolisation de la maprotiline est régie par des facteurs génétiques, quientraînent suivant les cas une métabolisation faible ou importante dumédicament.

Chez les personnes ayant un phénotype de métaboliseur lent pour le CYP2D6(5 à 10 % de la population caucasienne), l’exposition à la maprotiline estnormalement 270 % plus élevée environ que chez les personnes ayant unphénotype de métaboliseur rapide, ce qui renforce et prolonge l’effetpharma­cologique chez ces patients.

En dépit de l’absence de rapports concernant la pharmacocinétique de lamaprotiline et de la desméthylmapro­tiline chez les personnes ayant unphénotype de métaboliseur ultrarapide, on considère que la métabolisation dela maprotiline et de la desméthylmapro­tiline est accélérée chez ce type depatients. L’effet de Ludiomil est probablement réduit chez ces personnes etun ajustement de la posologie peut s’avérer nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques conventionnelles de toxicité aiguë et chronique,géno­toxicité, cancérogenèse, tératogenèse et toxicité sur la reproductioncon­duites avec la maprotiline n'ont révélé aucun risque potentiel pourl'homme. La maprotiline est un puissant irritant cutané.

Les effets observés au cours des études précliniques l'ont été à desdoses suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme pour êtrenon pertinents au plan clinique.

A l'exception des effets irritants cutanés de la maprotiline, les effetsindésirables survenus au cours des études précliniques n'ont été observésqu'aux fortes doses. Ils ont été attribués à l'activité pharmacologique dela maprotiline.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, talc,stéarate de magnésium phosphate neutre de calcium, acide stéarique.

Pelliculage : hypromellose, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171), oxydede fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMDIPHARM LTD

TEMPLE CHAMBERS

3 burlington road

dublin 4

irlande

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 314 023 3 6 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de50 comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

16 août 1994 / 14 mars 2007.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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