MABELIO 500 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MABELIO 500 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ceftobiprole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

(sous forme de ceftobiprole médocarilsodi­que..........­.............­.............­.............­.............­...666,6 mg)

Pour un flacon.

Après reconstitution, chaque ml de concentré contient 50 mg deceftobiprole (sous forme de 66,7 mg de ceftobiprole médocaril sodique).

Excipient(s) à effet notoire : chaque flacon contient environ 1,3 mmol(29 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche, jaunâtre à légèrement brune.

Le pH de la solution reconstituée est compris entre 4,5 et 5,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MABELIO est indiqué dans le traitement des infections suivantes chezl’adulte (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Pneumonies nosocomiales (PN), à l’exclusion des pneumonies acquisessous ventilation mécanique (PAVM) ;

· Pneumonies communautaires (PC).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de MABELIO est de 500 mg, administrée par perfusionintra­veineuse de 2 heures, toutes les 8 heures.

Pour la PC, le relai par un antibiotique adapté administré par voie oralepeut être envisagé après au moins 3 jours de traitement par ceftobiprolemé­docaril sodique administré par voie intraveineuse, selon la réponseclinique du patient.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de MABELIO chez les enfants de la naissancejusqu’à < 18 ans n’ont pas été encore établies. MABELIO estdéconseillé chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de18 ans.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés,sauf en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (voir ci-dessous etrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (c.-à-d.,clairance de la créatinine [ClCr] de 50 à 80 ml/min), aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de30 à < 50 ml/min), la dose recommandée de MABELIO est de 500 mg,administrée toutes les 12 heures sous forme de perfusion intraveineuse de2 heures.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min), la dose recommandée de MABELIO est de 250 mg, administrée toutesles 12 heures sous forme de perfusion intraveineuse de 2 heures. Compte tenudes données cliniques limitées et d’une exposition accrue attendue àMABELIO et son métabolite, MABELIO doit être utilisé avec prudence chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse

Le ceftobiprole médocaril sodique est hémodialysable. La dose recommandéepour les patients présentant une insuffisance rénale terminale, avec ou sanshémodialyse intermittente, est de 250 mg 1 fois toutes les 24 heures.

Patients ayant une clairance de la créatinine > 150 ml/min

Au début du traitement, le médecin prescripteur doit évaluer la fonctionrénale du patient en fonction de la clairance de la créatinine exprimée enml/minute.

Chez les patients présentant une clairance de la créatinine supra-normale(> 150 ml/min), d’après les paramètresphar­macocinétiques/phar­macodynamiques, l’allongement de la durée de laperfusion à 4 heures est recommandé (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Il n’existe aucune expérience auprès de patients insuffisantshé­patiques. Toutefois, comme le ceftobiprole fait l’objet d’un métabolismehé­patique mineur et est éliminé essentiellement par les reins, aucunajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients insuffisantshé­patiques.

MABELIO doit être reconstitué, puis dilué (voir rubrique 6.6) avantl’adminis­tration par perfusion intraveineuse sur une période de2 heures.

Une précipitation peut apparaître lorsque MABELIO est mélangé avec dessolutions contenant du calcium dans la même voie d’administrati­onintraveineu­se. Par conséquent, MABELIO et les solutions contenant du calcium,à l’exception de la solution de Ringer lactate pour préparationsin­jectables, ne doivent pas être mélangés ni administrés simultanément dansla même voie d’abord (voir rubriques 4.4 et 6.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des céphalosporines.

· Hypersensibilité immédiate et sévère (p.ex. réaction anaphylactique)à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemplepénicillines ou carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) sévères et parfoisfatales ont été rapportées avec l’utilisation de tous les antibactériensde la famille des bêta-lactamines. En cas de réactions d’hypersensibi­litésévère, le traitement par MABELIO doit être arrêté immédiatement et desmesures d’urgence appropriées doivent être instaurées.

Avant d’instaurer le traitement, il devra être établi si le patientprésente des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères àMABELIO, à d’autres céphalosporines ou à tout autre type d’antibactériende la famille des bêta-lactamines. Des précautions doivent être prises siMABELIO est administré à des patients présentant des antécédents deréactions d’hypersensibilité non graves à d’autres antibactériens de lafamille des bêta-lactamines.

Administration supérieure à la dose recommandée

Il n’existe pas d’expérience clinique avec des doses de MABELIOsupérieures à la dose recommandée de 500 mg administrée toutes les huitheures.

Patients présentant un trouble épileptique préexistant

Des convulsions ont été associées avec l’utilisation de MABELIO. Lesconvulsions sont le plus souvent survenues pendant un traitement par MABELIOchez des patients présentant des troubles préexistants du SNC/épileptiqu­es.Par conséquent, il convient d’être prudent lors du traitement de cespatients.

Diarrhée associée à Clostridioïdes difficile

Des cas de colites associées aux antibactériens et de colitespseudo­membraneuses ont été rapportés avec l’utilisation de MABELIO et leursévérité peut varier d’une forme légère à jusqu’à la mise en jeu dupronostic vital. Ce diagnostic doit être envisagé chez les patientsprésentant une diarrhée pendant ou après l’administration de MABELIO (voirrubrique 4.8). L’arrêt du traitement par MABELIO et l’administration d’untraitement spécifique vis-à-vis de Clostridioïdes difficile doivent êtreenvisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas êtreadministrés.

Surinfection avec des organismes non sensibles

L’utilisation de MABELIO peut entraîner une croissance d’organismes nonsensibles, dont les champignons. Des mesures appropriées doivent être prisessi une surinfection survient pendant le traitement.

Toxicité rénale chez les animaux

Chez les animaux, une toxicité rénale réversible a été observée avecdes doses élevées de MABELIO, celle-ci étant associée à une précipitationdu médicament métabolisé dans les tubules distaux (voir rubrique 5.3). Bienque la pertinence clinique de cette observation ne soit pas connue, il estrecommandé pour les patients sous MABELIO de corriger les hypovolémies pourmaintenir un débit urinaire normal.

Précipitation avec les solutions contenant du calcium

Une précipitation peut apparaître lorsque MABELIO est mélangé avec dessolutions contenant du calcium dans la même voie d’administrati­onintraveineu­se. Par conséquent, MABELIO et les solutions contenant du calcium,à l’exception de la solution de Ringer lactate pour préparationsin­jectables, ne doivent pas être mélangés ni administrés simultanément dansla même voie d’abord (voir rubrique 6.2).

Limites des données cliniques

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de ceftobiprole dans letraitement des PN (à l’exclusion des PAVM) et dans le traitement des PC chezles patients séropositifs pour le VIH, les patients présentant uneneutropénie, les patients immunodéprimés, et chez les patients présentantune myélosuppression. Une attention particulière devra être portée lors del’utilisation chez ces patients.

Patients atteints de pneumonies acquises sous ventilationmé­canique (PAVM)

L’efficacité de MABELIO dans le traitement des patients atteints de PAVMn’a pas été démontrée. MABELIO ne doit pas être initié chez les patientsatteints de PAVM (voir rubrique 5.1).

En outre, sur la base d’une analyse menée a posteriori montrant unetendance en faveur du ceftobiprole, il est recommandé pour les patientsatteints de pneumonies nosocomiales (PN) qui vont nécessiter ultérieurementd’une ventilation, que MABELIO soit utilisé avec précaution.

Efficacité clinique vis-à-vis de pathogènes spécifiques

Sensibilité aux Enterobacteriaceae

Le ceftobiprole, comme d’autres céphalosporines, est sensible àl’hydrolyse qui peut être produite par des Enterobacteriaceae sécrétricesde bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), des carbapénémases à sérine,des métallo-bêta-lactamases de classe B (entre autres). Par conséquent,l’in­formation sur la prévalence des Enterobacteriaceae produisant desbêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) doit être prise en compte au momentde choisir MABELIO comme traitement (voir rubrique 5.1).

Interférence avec des tests sérologiques

Séroconversion au test direct à l’antiglobuline (test de Coombs) etrisque potentiel d’anémie hémolytique

Un test direct à l’antiglobuline peut devenir positif pendant untraitement par céphalosporines. Dans les études cliniques, aucun casd’anémie hémolytique n’a été prouvé. Cependant, la possibilitéqu’une anémie hémolytique survienne lors d’un traitement par MABELIO nepeut être exclue. Les patients qui développent une anémie pendant ou aprèsun traitement par MABELIO doivent faire l’objet d’investigations ence sens.

Interférence éventuelle avec le dosage de la créatinine sérique

On ne sait pas si le ceftobiprole, comme d’autres céphalosporines,in­terfère avec le dosage de la créatinine sérique au picrate alcalin(réaction de Jaffé), ce qui peut entraîner des mesures de créatininefau­ssement élevées. Pendant un traitement par MABELIO, il est recommandéd’u­tiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique.

Interférence éventuelle avec le test de glucose urinaire

Pendant un traitement par MABELIO, il est recommandé d’utiliser uneméthode enzymatique pour détecter la glycosurie en raison d’une éventuelleinter­férence avec les tests utilisant la méthode par réduction du cuivre.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient environ 1,3 mmol (29 mg) de sodium par dose.A prendre en considération chez les patients suivant un régime pauvre ensodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro ont été menées pour analyser les interactionspo­tentielles au niveau des enzymes du CYP. Cependant, comme les concentrationsde ceftobiprole utilisées dans ces études étaient limitées par lasolubilité, la potentialité d’interactions médicamenteuses avec le CYP nepeut être exclue.

Les études in vitro ont montré que le ceftobiprole inhibait l’OATP1B1 etl’OATP1B3, avec des IC50 de 67,6 µM et 44,1 µM, respectivement. MABELIOpeut augmenter les concentrations de médicaments éliminés via l’OATP1B1 etl’OATP1B3, tels que les statines (pitavastine, pravastatine, rosuvastatine),le glyburide et le bosentan.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. La prudence est requiseen cas d’administration concomitante de MABELIO avec des médicaments à indexthérapeutique étroit.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée sur MABELIOchez la femme enceinte. Des études menées chez l’animal ne montrent pasd’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développementde l’embryon/du fœtus, la parturition ou le développement post-natal (voirrubrique 5.3).

Comme il n’existe aucune donnée sur les grossesses chez la femme, MABELIOne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela est strictementné­cessaire.

Les études menées chez les animaux ont montré que le ceftobiprole/les­métabolites passaient dans le lait à de faibles concentrations. On ne sait passi le ceftobiprole est excrété dans le lait maternel humain, et le risque dediarrhée et d’infection fongique des muqueuses chez le nourrisson allaité nepeut être exclu. La possibilité d’une sensibilisation doit être prise enconsidération. Il convient de décider de l’interruption de l’allaitementou de l’arrêt/de la non-utilisation de MABELIO pendant l’allaitement, entenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéficethéra­peutique pour la mère.

Les effets du ceftobiprole médocaril sur la fertilité humaine n’ont pasété étudiés. Les études menées chez l’animal avec le ceftobiprolemé­docaril n’ont pas montré d’effets nocifs sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude visant à évaluer les effets sur la capacité à conduire età utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, comme lesétourdissements constituent un effet indésirable fréquent, il estdéconseillé de conduire des véhicules et d’utiliser des machines pendant letraitement par MABELIO.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Dans les études cliniques thérapeutiques, 1 668 sujets ont reçu MABELIO.Dans ces essais, 1 239 sujets (696 sujets ayant une pneumonie communautaireet une pneumonie nosocomiale, et 543 sujets ayant des infections compliquéesde la peau et des tissus mous, ICPTM) ont reçu 500 mg trois fois par jour,389 sujets (ICPTM) ont reçu 500 mg deux fois par jour et 40 sujets (ICPTM)ont reçu 750 mg deux fois par jour.

Les effets indésirables les plus fréquents survenant chez ≥ 3 % despatients traités par MABELIO ont été les nausées, vomissements, diarrhée,réactions au site de perfusion, hypersensibilité (y compris urticaire, rashprurigineux et hypersensibilité médicamenteuse) et dysgueusie.

Les effets indésirables moins fréquemment rapportés mais plus gravesincluent la thrombocytopénie, l’agranulocytose, l’anaphylaxie, les colitesà Clostridioïdes difficile, les convulsions, l’agitation (y comprisanxiété, crises de panique et cauchemars) et l’insuffisance rénale.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours du traitementet du suivi, à des fréquences correspondant à : très fréquent (1/10),fréquent (1/100 à < 1/10), peu fréquent (1/1 000 à < 1/100), rare(1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et depuis lacommercialisation

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information n’est disponible concernant le surdosage avec MABELIOchez l’Homme. La dose totale la plus élevée administrée dans les essais dephase I était de 3 g (1 g toutes les 8 heures). Tout surdosage doit fairel’objet d’un traitement symptomatique. Les concentrations plasmatiques deceftobiprole peuvent être réduites par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres céphalosporines, code ATC :J01DI01.

Le ceftobiprole exerce son activité bactéricide en se liant àd’importantes protéines liant la pénicilline (PLP) chez les espècessensibles. Chez les bactéries à Gram positif, dont Staphylococcus aureusrésistant à la méticilline (SARM), le ceftobiprole se lie à PBP2a. Leceftobiprole a présenté une activité in vitro contre des souches ayantl’homologue mecA divergent (mecC ou mecALGA251). Le ceftobiprole se lieégalement à PBP2b chez Streptococcus pneumoniae (intermédiaire à lapénicilline), à PBP2× chez S. pneumoniae (résistant à la pénicilline) età PBP5 chez Enterococcus faecalis.

Mécanismes de résistance

Le ceftobiprole n’est pas actif sur les souches d’Enterobacte­riaceaeexprimant les β lactamases de classe A d’Ambler, en particulier lesbêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de type TEM, SHV et CTX-M et lescarbapénémases de type KPC, les β-lactamases de classe B et les β-lactamasesde classe D d’Ambler, en particulier les variants BLSE et les carbapénémases(OXA-48). Le ceftobiprole est également inactif sur les souches ayant desniveaux d’expression de β lactamases de classe C d’Ambler élevés.

Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches de P. aeruginosa exprimantles enzymes appartenant à la classe A d’Ambler (p.ex., PSE-1), à la classeB d’Ambler (p.ex., IMP-1, VIM-1, VIM-2) et à la classe D d’Ambler (p.ex.,OXA-10). Il est également inactif sur les isolats ayant acquis des mutationsdans les gènes de régulation menant à des niveaux d’expressiondé­réprimés des β-lactamases de classe C d’Ambler chromosomiques, ou à unesurexpression de la pompe d’efflux Mex XY.

Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches d’Acinetobacter spp.exprimant les enzymes appartenant à la classe A d’Ambler (p.ex., VEB-1), àla classe B d’Ambler (p.ex., IMP-1, IMP-4), à la classe D d’Ambler (p.ex.,OXA-25, OXA-26), ou ayant des niveaux d’expression déréprimés desβ-lactamases de classe C d’Ambler chromosomiques.

Concentrations critiques

Les seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établis parl’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont lessuivants :

Relation PK/PD

Comme pour d’autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, lepourcentage de temps pendant lequel la concentration de l’antibiotique sesitue au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérieentre deux administrations (%T > CMI), est le paramètre le plus prédictifde l’efficacité du ceftobiprole.

L’efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis desbactéries pathogènes suivantes chez des patients présentant des PN (sansinclure la PAVM) et des PC, celles-ci étant sensibles in vitro auceftobiprole :

· Staphylococcus aureus (y compris SARM)

· Streptococcus pneumoniae (y compris Streptococcus pneumoniaemulti-résistant)

· Escherichia coli

· Klebsiella pneumoniae

Activité antibactérienne sur d’autres bactéries pathogènescon­sidérées pertinentes

L’efficacité clinique n’a pas été établie vis-à-vis des bactériespathogènes suivantes, bien que des études in vitro suggèrent qu’ellesdevraient être sensibles au ceftobiprole en l’absence de mécanisme derésistance acquis :

· Acinetobacter spp.

· Citrobacter spp.

· Enterobacter spp.

· Haemophilus influenzae

· Klebsiella oxytoca

· Moraxella catarrhalis

· Morganella morganii

· Proteus mirabilis

· Providencia spp.

· Pseudomonas spp.

· Serratia spp.

Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont passensibles au ceftobiprole :

· Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae

· Burkholderia cepacia complex

· Mycoplasma pneumoniae

· Mycobactéries

· Nocardia spp.

· Stenotrophomonas maltophilia

Informations issues d’études cliniques

Pneumonies nosocomiales

MABELIO a démontré une efficacité dans une étude de phase IIIrandomisée, contrôlée, menée chez des patients ayant une PN. La noninfériorité entre MABELIO et le groupe comparateur n’a pas pu êtredémontrée chez les patients ayant une PAVM (c.-à-d. patients développant unepneumonie > 48 heures après l’initiation d’une ventilation mécanique).Les taux de guérison clinique chez les patients ayant une PAVM étaient de37,7 % dans le groupe MABELIO (20 patients sur 53), et de 55,9 % dans legroupe ceftazidime plus linézolide (33 patients sur 59). Voir égalementrubriques 4.1 et 4.4.

L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats des études réalisées avec MABELIO dans un ouplusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de lapneumonie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Concentrations plasmatiques

La valeur moyenne des paramètres pharmacocinétiques de MABELIO chezl’adulte pour une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de deuxheures, et pour plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heuressous forme de perfusions de 2 heures, est présentée dans le tableau 1. Lescaracté­ristiques pharmacocinétiques étaient similaires pourl’adminis­tration d’une seule dose et de plusieurs doses.

Valeur moyenne (écart-type) des paramètres pharmacocinétiques de MABELIOchez l’adulte

Le ceftobiprole se lie faiblement aux protéines plasmatiques (16 %) et laliaison est indépendante de la concentration. Le volume de distribution àl’état d’équilibre du ceftobiprole (18 litres) se rapproche du volume deliquide extracellulaire chez l’Homme.

Métabolisme

La substance active de MABELIO est le ceftobiprole médocaril sodique qui estla prodrogue de la partie active du ceftobiprole. La transformation de laprodrogue ceftobiprole médocaril sodique en groupement actif ceftobiprole estrapide et est induite par des estérases plasmatiques non spécifiques. Lesconcentrations de la prodrogue sont négligeables et sont uniquement mesurablesdans le plasma et les urines pendant la perfusion. Le métabolite résultant duclivage de la prodrogue est le diacétyl qui est un composé endogènehumain.

Il a été observé une faible métabolisation du ceftobiprole en unmétabolite à anneau ouvert, celui-ci étant microbiologiquement inactif.L’expo­sition systémique du métabolite à anneau ouvert étaitconsidéra­blement plus faible que celle pour le ceftobiprole, représentantenviron 4 % de l’exposition parente chez les sujets à fonction rénalenormale.

Les études in vitro ont montré que le ceftobiprole était un inhibiteur destransporteurs hépatocytaires OATP1B1 et OATP1B3, mais qu’il n’était pas uninhibiteur du PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Le ceftobiproleest potentiellement un faible substrat des transporteurs de cellules tubulairesrénales OAT1 et OCT2.

La liaison du ceftobiprole aux protéines est faible (16 %) et leceftobiprole n’est pas un inhibiteur ou un substrat de la P-gp. Le potentield’in­teractions du ceftobiprole avec d’autres médicaments est faible puisqueseule une petite fraction du ceftobiprole est métabolisée. Par conséquent,aucune interaction médicamenteuse significative n’est attendue (voirrubrique 4.5).

Comme le ceftobiprole ne fait pas l’objet d’une sécrétion tubulaire etque seule une petite fraction est réabsorbée, aucune interactionmé­dicamenteuse rénale n’est attendue.

Le ceftobiprole est éliminé principalement sous forme inchangée par lesreins, avec une demi-vie d’environ 3 heures. Le mécanisme prédominantres­ponsable de l’élimination est la filtration glomérulaire, avec une partiede réabsorption active. Après l’administration d’une seule dose chezl’Homme, environ 89 % de la dose administrée est retrouvée dans les urinessous la forme de ceftobiprole actif (83 %), de métabolite à anneau ouvert(5 %) et de ceftobiprole médocaril (< 1 %).

Le ceftobiprole présente une pharmacocinétique linéaire et indépendantedu temps. La Cmax et l’ASC de MABELIO augmentent proportionnellement à ladose, entre 125 mg et 1 g. Les concentrations de substance active à l’étatd’équilibre sont obtenues dès le premier jour d’administration ; aucuneaccumulation significative n’intervient avec une administration toutes les8 heures chez des sujets à fonction rénale normale.

Relations pharmacocinéti­que/pharmacody­namique

Comme pour d’autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, lepourcentage de temps pendant lequel la concentration de l’antibiotique sesitue au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérieentre deux administrations (% T > CMI), est le paramètre le plus prédictifde l’efficacité du ceftobiprole dans les étudespharmaco­cinétiques/phar­macodynamiques précliniques et les étudescliniques.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L’estimation de la clairance de la créatinine doit se baser sur la formulede Cockcroft-Gault à l’aide du poids corporel réel. Pendant le traitementpar ceftobiprole, il est recommandé d’utiliser une méthode enzymatique pourmesurer la créatinine sérique (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique du ceftobiprole est similaire chez les volontairessains et les sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de50 à 80 ml/min). L’ASC du ceftobiprole était 2,5 et 3,3 fois supérieurechez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCl de 30 à< 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min), respectivement, par rapportaux sujets sains ayant une fonction rénale normale. Un ajustement posologiqueest recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée àsévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse

Les ASC du ceftobiprole et du métabolite à anneau ouvertmicrobi­ologiquement inactif sont significativement plus élevées chez lespatients en insuffisance rénale terminale qui nécessitent une hémodialyse,que chez les sujets sains. Dans une étude où six sujets en insuffisancerénale terminale sous hémodialyse ont reçu une seule dose de 250 mg deMABELIO par perfusion intraveineuse, le ceftobiprole s’est montréhémodia­lysable avec un rapport d’extraction de 0,7 (voir rubrique 4.2).

Patients ayant une clairance de la créatinine > 150 ml/min

La clairance systémique du ceftobiprole (CLSS) était supérieure de 40 %chez les sujets ayant une ClCr > 150 ml/min, comparativement aux sujetsayant une fonction rénale normale (ClCr = 80–150 ml/min). Le volume dedistribution était supérieur de 30 %. Dans cette population, d’après lesconsidérations pharmacocinéti­ques/pharmaco­dynamiques, l’allongement dela durée de la perfusion est recommandé (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique n’a pas été établie. Comme le ceftobiprole faitl’objet d’un métabolisme hépatique mineur et est éliminé essentiellementsous forme inchangée dans les urines, la clairance de MABELIO ne devrait pasêtre affectée par l’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

Les données pharmacocinétiques populationnelles ont montré que l’âge entant que paramètre indépendant n’a pas d’influence sur lapharmacocinétique du ceftobiprole. L’ajustement posologique n’est pas jugénécessaire chez les sujets âgés à fonction rénale normale (voirrubrique 4.2).

Sexe

L’exposition systémique au ceftobiprole était plus élevée chez lesfemmes que chez les hommes (21 % pour la Cmax et 15 % pour l’ASC) ;toutefois, le % T > CMI était similaire chez les hommes et les femmes. Parconséquent, les ajustements posologiques basés sur le sexe ne sont pas jugésnécessaires.

Race

Les analyses pharmacocinétiques populationnelles (incluant des patients detype caucasien, de race noire et d’autres groupes) et une étudepharmaco­cinétique dédiée menée chez des sujets japonais en bonne santén’ont montré aucun effet de la race sur la pharmacocinétique duceftobiprole. Par conséquent, les ajustements posologiques basés sur la racene sont pas jugés nécessaires.

Poids corporel

Une étude a été menée chez des sujets présentant une obésité morbide.Aucun ajustement posologique basé sur le poids corporel n’est requis.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une toxicité rénale réversible dans les tubules distaux due à uneprécipitation du médicament métabolisé, a été observée avec des dosesélevées uniquement chez de petits animaux, tels des rats et des marmousets, etaprès administration en bolus. Aucune toxicité rénale n’a été observéechez les animaux à des concentrations urinaires jusqu’à 12 fois plusélevées que celles observées à dose thérapeutique chez l’Homme. Desconvulsions ont été observées après l’administration d’une seule dose etde plusieurs doses à raison d’expositions au moins 6 fois supérieures àl’exposition humaine, d’après la Cmax.

Une irritation du site de perfusion entraînant la formation d’un thrombusa été observée chez des petits animaux (rats et marmousets) mais pas chez leschiens. Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal réaliséechez des rats, la taille de la progéniture et la survie jusqu’à 4 jours enpost-partum étaient réduites avec des doses materno-toxiques. La pertinence detous ces résultats chez l’Homme n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, àl’exception des solutés mentionnés dans la rubrique 6.6.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ni administré simultanément avecdes solutions contenant du calcium (à l’exception de la solution de Ringerlactate pour préparations injectables). Voir rubriques 4.2, 4.4 et 6.6.

Ce médicament ne doit pas être perfusé simultanément selon uneadministration en Y avec les agents suivants : Aciclovir sodique, sulfated’amikacine, chlorhydrate d’amiodarone, amphotéricine B (colloïdale),glu­conate de calcium, acétate de caspofungine, ciprofloxacine, bésylate decisatracurium, diazépam, chlorhydrate de diltiazem, chlorhydrate dediphenhydramine, chlorhydrate de dobutamine, chlorhydrate de dopamine,ésomé­prazole sodique, famotidine, filgrastim, sulfate de gentamicine,ha­lopéridol lactate, chlorhydrate d’hydromorphone, chlorhydrated’hy­droxyzine, insuline humaine traditionnelle, insuline lispro, chlorhydratede labétalol, lévofloxacine, chlorhydrate de lidocaïne, sulfate demagnésium, chlorhydrate de mépéridine, chlorhydrate de métoclopramide,chlor­hydrate de midazolam, milrinone lactate, sulfate de morphine, chlorhydratede moxifloxacine, chlorhydrate d’ondansétron, pantoprazole sodique,phosphates de potassium, chlorhydrate de prométhazine, chlorhydrate derémifentanil, phosphates de sodium, sulfate de tobramycine.

6.3. Durée de conservation

Flacon de poudre : 4 ans.

Après reconstitution : La stabilité physico-chimique de la solutionrecon­stituée (50 mg/ml) a été démontrée pendant 1 heure à 25 °C etjusqu’à 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Après dilution : Les données de stabilité physico-chimique justifient lesdurées totales de reconstitution et de perfusion (2,67 mg/ml) mentionnéesdans le tableau ci-dessous :

Durée totale de la reconstitution et de la perfusion (incluant une périodede perfusion de 2 heures, voir rubrique 4.2)

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode dereconstituti­on/dilution n’exclue le risque de contamination microbiologique,le produit devrait être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation nonimmédiate, les durées et conditions de conservation aprèsreconsti­tution/diluti­on et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur.

Les solutions reconstituées et pour perfusion ne doivent pas êtrecongelées ou exposées à la lumière directe du soleil.

Si la solution pour perfusion est conservée au réfrigérateur, elle doitêtre équilibrée à température ambiante avant d’être administrée. Iln’est pas nécessaire de maintenir la solution pour perfusion à l’abri dela lumière pendant l’administration.

La solution pour perfusion doit être préparée et utilisée comme indiquédans la rubrique 6.6.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacondans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitutionet/ou dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre transparent de type I de 20 ml munis d’un bouchon enélastomère bromobutyle gris et d’une capsule en aluminium pourvue d’unebague amovible en plastique bleu.

Boîte de 10 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Chaque flacon est à usage unique.

MABELIO doit être reconstitué puis dilué avant la perfusion.

Étape 1. Reconstitution

Ajouter 10 ml d’eau stérile pour préparations injectables ou unesolution de dextrose 50 mg/ml (5 %) pour préparations injectables dans leflacon et agiter vigoureusement le flacon jusqu’à dissolution complète, cequi peut parfois prendre jusqu’à 10 minutes. Le volume du concentrérésultant est d’environ 10,6 ml. Laisser la mousse se dissiper et inspectervisu­ellement la solution reconstituée pour vous assurer que le produit est ensolution et de l’absence de particules. Le concentré reconstitué contient50 mg/ml de ceftobiprole et doit être dilué avant l’administration. Il estrecommandé de diluer la solution reconstituée immédiatement. Cependant, sicela n’est pas possible, la solution reconstituée peut être conservée àtempérature ambiante pendant un maximum d’une heure ou au réfrigérateur­pendant un maximum de 24 heures.

Étape 2. Dilution

Préparation d’une dose de MABELIO 500 mg de solution pour perfusion

Prélever 10 ml de la solution reconstituée dans le flacon et l’injecterdans un récipient adapté (par ex., poches à perfusion en PVC ou PE, flaconsen verre) contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %)pour préparations injectables ou de solution de dextrose 50 mg/ml (5 %) pourpréparations injectables ou de solution de Ringer lactate pour préparationsin­jectables. Retourner délicatement la solution pour perfusion 5 à 10 foispour former une solution homogène. Éviter d’agiter vigoureusement pouréviter la formation de mousse. L’intégralité de la poche à perfusion doitêtre perfusée pour administrer une dose de 500 mg de MABELIO.

Préparation d’une dose de MABELIO 250 mg de solution pour perfusion pourles patients présentant une insuffisance rénale sévère

Prélever 5 ml de la solution reconstituée dans le flacon et l’injecterdans un récipient adapté (par ex., poches à perfusion en PVC ou PE, flaconsen verre) contenant 125 ml de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %)pour préparations injectables, ou de solution de dextrose 50 mg/ml (5 %) pourpréparations injectables ou de solution de Ringer lactate pour préparationsin­jectables. Retourner délicatement la solution pour perfusion 5 à 10 foispour former une solution homogène. Éviter d’agiter vigoureusement pouréviter la formation de mousse. L’intégralité de la poche à perfusion doitêtre perfusée pour administrer une dose de 250 mg de MABELIO.

La solution doit être limpide ou légèrement opalescente et jaunâtre. Lasolution pour perfusion doit faire l’objet d’une inspection visuelle en vuede déceler d’éventuelles particules avant l’administration, etd’éliminer la solution s’il y a présence de particules.

Des informations détaillées sur les délais de reconstitution, de dilutionet de perfusion sont fournies dans la rubrique 6.3.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CORREVIO

15 RUE DU BICENTENAIRE

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 277 316 6 2 : 10 flacon(s) en verre de 20 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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